Genome wide search for genetic determinants of habitual alcohol, tobacco and coffee use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits

Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée. Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme. Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale. La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent.

Relations prédictives entre traits de personnalité, attitudes parentales et comportements perturbateurs : un modèle transactionnel de l'enfance à l'adolescence

Plusieurs études ont confirmé que certains traits de personnalité des enfants et certaines attitudes et pratiques éducatives de leurs parents constituaient des prédicteurs des comportements perturbateurs à l’adolescence. Toutefois, la majorité des recherches ont adopté un modèle postulant des relations directes et indépendantes entre ces facteurs de risque et des comportements perturbateurs. Le modèle transactionnel est plus réaliste parce qu’il postule des relations bidirectionnelles à travers le temps entre ces deux facteurs de risque. Cette étude visait à vérifier l’existence de relations bidirectionnelles entre les traits de personnalité des enfants et les attitudes parentales de leur mère mesurés à deux reprises durant l’enfance (à 6 et 7 ans), pour ensuite vérifier si les comportements perturbateurs des enfants mesurés à l’adolescence (15 ans) pouvaient être prédits par les traits de personnalité et les attitudes parentales. Les données utilisées proviennent d’une étude longitudinale prospective de 1000 garçons et 1000 filles évalués à plusieurs reprises de la maternelle à l’adolescence. Six traits de personnalité des enfants et deux attitudes parentales ont été évalués par les mères à 6 et 7 ans, alors que les diagnostics de troubles perturbateurs (trouble des conduites, trouble oppositionnel avec provocation, trouble de déficit de l’attention/hyperactivité) ont été évalués par les adolescents et les mères à 15 ans. Afin de tester les hypothèses de recherche, des analyses de cheminement (« path analysis ») multi-groupes basées sur la modélisation par équations structurales ont été utilisées. Les résultats ont confirmé la présence de relations bidirectionnelles entre les traits de personnalité de l’enfant et les attitudes parentales durant l’enfance. Toutefois, peu de relations étaient significatives et celles qui l’étaient étaient de faible magnitude. Les modèles multi-groupes ont par ailleurs confirmé la présence de relations bidirectionnelles différentes selon le sexe. En ce qui concerne la prédiction des comportements perturbateurs, de façon générale, surtout les traits de personnalité et les attitudes parentales à 6 ans (plutôt qu’à 7 ans) ont permis de les prédire. Néanmoins, peu de relations prédictives se sont avérées significatives. En somme, cette étude est une des rares à avoir démontré la présence de relations bidirectionnelles entre la personnalité de l’enfant et les attitudes parentales avec des données longitudinales. Ces résultats pourraient avoir des implications théoriques pour les modèles explicatifs des comportements perturbateurs, de même que des implications pratiques pour le dépistage des enfants à risque.

Traits psychopathiques et délinquance autorapportée chez des adolescents suivis en Centre jeunesse

Cette thèse porte sur les traits de personnalité associés aux comportements délinquants. De façon plus spécifique, elle s’intéresse à la contribution des traits de personnalité psychopathiques évalués à l’adolescence pour prédire les conduites délinquantes au début de l’âge adulte, lorsque sont également considérés des indices comportementaux. Elle s’inscrit dans le cadre d’une étude longitudinale plus large destinée à décrire les adolescents des Centres jeunesse du Québec. Aux fins de la thèse, un sous-groupe de jeunes, de sexe masculin, a été sélectionné : ces jeunes présentent un trouble des conduites ou ont manifesté des comportements délinquants au cours de l’adolescence. Cette sélection vise à cerner les adolescents les plus susceptibles de présenter des traits psychopathiques, eu égard à la faible prévalence du trouble dans la population générale. Quarante-huit adolescents ont accepté de participer à l'entrevue utilisant la PCL-SV (Psychopathy Checklist Screening Version). Un premier volet de la thèse valide, au Québec, une version française d’une mesure de la psychopathie adaptée à l'adolescence, la PCL-SV. Les indices de fidélité et de validité sont satisfaisants et comparables à ce qui est rapporté avec d’autres versions de la PCL auprès d’adolescents et d’adultes. Les résultats appuient la pertinence de son utilisation auprès des adolescents. Un second volet du projet porte sur la contribution d’une mesure des traits psychopathiques à l’adolescence à la prédiction des conduites délinquantes au début de l’âge adulte. Les traits psychopathiques, tels qu’évalués à l’aide de la PCL-SV, sont un apport significatif aux indices de comportements délinquants dans la prédiction des conduites délinquantes autorapportées deux ans plus tard. Finalement, un dernier volet explore une approche dimensionnelle dans la conceptualisation de la psychopathie, sous l’angle d’un modèle général de la personnalité : le Modèle à cinq facteurs (MCF). Ce volet porte sur la capacité de ce modèle, alternative au modèle catégoriel, à distinguer des jeunes au plan de la gravité de leur délinquance. Les jeunes présentant une délinquance distinctive ont une plus forte propension à rechercher les sensations fortes que ceux dont la délinquance est générale. Les résultats mettent en lumière l’importance d’une composante d’impulsivité comme élément caractéristique d’un sous-groupe de jeunes présentant une délinquance distinctive. L’étude appuie l’utilisation d’un modèle général de la personnalité pour cerner des traits associés à la psychopathie, permettant ainsi d’identifier un noyau dur de délinquants. L’ensemble du projet permet d’établir la valeur ajoutée d’une mesure des traits psychopathiques à l’adolescence pour la prédiction des conduites délinquantes. Il met en lumière l’importance d’une composante d’impulsivité chez les jeunes impliqués dans une délinquance distinctive. C’est l’une des rares études longitudinales s’intéressant à la délinquance autorapportée et à la psychopathie sous l’angle des facettes du MCF chez des adolescents. Il y a une telle hétérogénéité parmi les jeunes délinquants qu’une mesure valide de la psychopathie à l’adolescence permettra une identification plus fiable des jeunes susceptibles de poursuivre leur trajectoire criminelle à l’âge adulte. Les implications cliniques des résultats et les recommandations pour des recherches futures sont reprises dans la conclusion de l’ouvrage.

Supercomplexes multifonctionnels chez les mitochondries, et chez E. coli

Les processus mitochondriaux tels que la réplication et la traduction sont effectués par des complexes multiprotéiques. Par contre, le métabolisme et la voie de maturation des ARN mitochondriaux (p. ex précurseurs des ARNt et des ARNr) sont habituellement traités comme une suite de réactions catalysées par des protéines séparées. L’exécution fidèle et optimale de ces processus mitochondriaux, exige un couplage étroit nécessaire pour la canalisation des intermédiaires métaboliques. Or, les évidences en faveur de l'interconnexion postulée de ces processus cellulaires sont peu nombreuses et proviennent en grande partie des interactions protéine-protéine. Contrairement à la perception classique, nos résultats révèlent l’organisation des fonctions cellulaires telles que la transcription, la traduction, le métabolisme et la régulation en supercomplexes multifonctionnels stables, dans les mitochondries des champignons (ex Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus nidulans et Neurospora crassa), des animaux (ex Bos taurus), des plantes (B. oleracea et Arabidopsis thaliana) et chez les bactéries (ex E. coli) à partir desquelles les mitochondries descendent. La composition de ces supercomplexes chez les champignons et les animaux est comparable à celle de levure, toutefois, chez les plantes et E. coli ils comportent des différences notables (ex, présence des enzymes spécifiques à la voie de biosynthèse des sucres et les léctines chez B. oleracea). Chez la levure, en accord avec les changements dûs à la répression catabolique du glucose, nos résultats révèlent que les supercomplexes sont dynamiques et que leur composition en protéines dépend des stimulis et de la régulation cellulaire. De plus, nous montrons que l’inactivation de la voie de biosynthèse des lipides de type II (FASII) perturbe l’assemblage et/ou la biogenèse du supercomplexe de la RNase P (responsable de la maturation en 5’ des précurseurs des ARNt), ce qui suggère que de multiples effets pléiotropiques peuvent être de nature structurale entre les protéines. Chez la levure et chez E. coli, nos études de la maturation in vitro des précurseurs des ARNt et de la protéomique révèlent l’association de la RNase P avec les enzymes de la maturation d’ARNt en 3’. En effet, la voie de maturation des pré-ARNt et des ARNr, et la dégradation des ARN mitochondriaux semblent êtres associées avec la machinerie de la traduction au sein d’un même supercomplexe multifonctionnel dans la mitochondrie de la levure. Chez E. coli, nous avons caractérisé un supercomplexe similaire qui inclut en plus de la RNase P: la PNPase, le complexe du RNA degradosome, l’ARN polymérase, quatre facteurs de transcription, neuf aminoacyl-tRNA synthétases, onze protéines ribosomiques, des chaperons et certaines protéines métaboliques. Ces résultats supposent l’association physique de la transcription, la voie de maturation et d’aminoacylation des ARNt, la dégradation des ARN. Le nombre de cas où les activités cellulaires sont fonctionnellement et structurellement associées est certainement à la hausse (ex, l’éditosome et le complexe de la glycolyse). En effet, l’organisation en supercomplexe multifonctionnel représente probablement l’unité fonctionnelle dans les cellules et les analyses de ces super-structures peuvent devenir la prochaine cible de la biologie structurale.

Étude des anomalies du développement humain# un modèle d’analyse phénotypique

Depuis le début des années 90, le projet génome humain a permis l’émergence de nombreuses techniques globalisantes porteuses du suffixe –omique : génomique, transcriptomique, protéomique, épigénomique, etc.… L’étude globale de l’ensemble des phénotypes humains (« phénome ») est à l’origine de nouvelles technologies constituant la « phénomique ». L’approche phénomique permet de déterminer des liens entre des combinaisons de traits phénomiques. Nous voulons appliquer cette approche à l’étude des malformations humaines en particulier leurs combinaisons, ne formant des syndromes, des associations ou des séquences bien caractérisés que dans un petit nombre de cas. Afin d’évaluer la faisabilité de cette approche, pour une étude pilote nous avons décidé d’établir une base de données pour la description phénotypique des anomalies foetales. Nous avons effectué ces étapes : o Réalisation d’une étude rétrospective d’une série d’autopsies de foetus au CHU Sainte- Justine (Montréal, QC, Canada) entre 2001-2006 o Élaboration de trois thésaurus et d’une ontologie des anomalies développementales humaines o Construction une base de données en langage MySQL Cette base de données multicentrique accessible sur (http://www.malformations.org), nous permet de rechercher très facilement les données phénotypiques des 543 cas observés porteurs d’une anomalie donnée, de leur donner une description statistique et de générer les différents types d’hypothèses. Elle nous a également permis de sélectionner 153 cas de foetus malformés qui font l’objet d’une étude de micropuce d’hybridation génomique comparative (aCGH) à la recherche d’une anomalie génomique.

L'atténuation statistique des surdétections d'un correcteur grammatical symbolique

Les logiciels de correction grammaticale commettent parfois des détections illégitimes (fausses alertes), que nous appelons ici surdétections. La présente étude décrit les expériences de mise au point d’un système créé pour identifier et mettre en sourdine les surdétections produites par le correcteur du français conçu par la société Druide informatique. Plusieurs classificateurs ont été entraînés de manière supervisée sur 14 types de détections faites par le correcteur, en employant des traits couvrant di-verses informations linguistiques (dépendances et catégories syntaxiques, exploration du contexte des mots, etc.) extraites de phrases avec et sans surdétections. Huit des 14 classificateurs développés sont maintenant intégrés à la nouvelle version d’un correcteur commercial très populaire. Nos expériences ont aussi montré que les modèles de langue probabilistes, les SVM et la désambiguïsation sémantique améliorent la qualité de ces classificateurs. Ce travail est un exemple réussi de déploiement d’une approche d’apprentissage machine au service d’une application langagière grand public robuste.

Devoir et pouvoir : existe-t-il des dilemmes moraux insolubles ?

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Profils de prise en charge médicale chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs : effet des mises en garde réglementaires et publications de guides de pratique clinique

Suite aux notifications de cas de comportements suicidaires associés aux antidépresseurs (ADs) chez les jeunes, une mise en garde réglementaire a été émise en mai 2004 au Canada, et deux guides de pratique clinique ont été publiés dans la littérature en novembre 2007. L'objectif de ce mémoire fut d'évaluer l’association entre ces interventions de communication et le suivi médical de la population pédiatrique traitée par ADs au Québec. Une étude de cohorte rétrospective (1998-2008) a été menée chez 4 576 enfants (10-14 ans) et 12 419 adolescents (15-19 ans) membres du régime public d’assurance médicaments du Québec, ayant débuté un traitement par AD. Le suivi médical dans les trois premiers mois de traitement a été mesuré par l’occurrence et la fréquence de visites médicales retrouvées dans les banques de données de la RAMQ. Les facteurs associés à un suivi conforme aux recommandations ont été évalués à partir de modèles de régression logistique multivariés. Seuls 20% des enfants ou adolescents ont eu au moins une visite de suivi à chaque mois, en conformité avec les recommandations. La probabilité de recevoir un suivi médical conforme était plus élevée lorsque le prescripteur initial était un psychiatre. L’occurrence et la fréquence des visites n’ont pas changé après la publication de la mise en garde ou des recommandations. De ce mémoire on conclut que d'autres interventions visant à optimiser le suivi médical devraient être envisagées.

Localisation et caractère monogénique de cinq loci de traits quantitatifs de l'hypertension artérielle sur le chromosome 10 du rat Dahl salt-sensitive

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Analyse électrocardiographique et masse corporelle chez les enfants et adolescents traités avec des antipsychotiques atypiques

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Une étude sur le rôle modérateur des traits de personnalité sur la relation entre les conditions de l'organisation du travail et la détresse psychologique

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Postures et mutations du plan-séquence fixe, du cinéma des premiers temps à YouTube

Pour respecter les droits d'auteur, la version électronique de ce mémoire a été dépouillée de ses documents visuels. La version intégrale du mémoire a été déposée au Service de la gestion des documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les droits fondamentaux des animaux : une approche anti-spéciste

Dans cette thèse, nous partons des grands principes de justice pour démontrer la nécessité d’octroyer aux êtres sensibles nonhumains les droits moraux et légaux les plus fondamentaux. Dans un premier temps, nous nous penchons sur les principes sous-jacents aux droits fondamentaux de la personne : le principe d’égalité voulant que les cas similaires soient traités de manière similaire; la notion de droit fondamental, qui repose sur celle d’intérêt; le principe de l’égale considération des intérêts auquel mène le principe d’égalité; et, enfin, le concept d’intérêt, qui s’applique à tous les êtres sensibles. Cette première partie établit l’exigence d’accorder les droits les plus fondamentaux à tous les êtres possédant les intérêts que ces droits visent à protéger. Cela permet d’étudier trois droits particuliers et les intérêts qui les sous-tendent en examinant d’abord le droit à l'intégrité physique. Nous montrons que de nombreux animaux nonhumains sont des êtres sensibles, que tous les êtres sensibles ont, par définition, intérêt à ne pas souffrir et que, pour cette raison, ils devraient jouir du droit à l’intégrité physique. Le troisième chapitre est consacré au droit à la vie. Nous soutenons qu’il est raisonnable de supposer que tous les êtres sensibles, parce qu’ils peuvent jouir des bonnes choses de la vie, ont un certain intérêt à persévérer dans leur existence, intérêt qui, peu importe son intensité ou sa nature, doit être protégé par l’égal droit de vivre. Notre dernier chapitre se concentre sur le droit à la liberté. Nous montrons que cet intérêt est généralement interprété négativement et ne consiste qu’à pouvoir agir sans subir d’interférence. Nous soutenons que cette acception du concept de liberté nous force à reconnaître l’intérêt à être libre de tous les êtres sensibles et notre devoir de leur accorder un droit à la liberté. Nous ajoutons finalement que l’interprétation républicaine de la liberté nous incite à reconnaître à tous ces animaux un statut égal à celui des humains. Nous terminons cette réflexion en concluant que l'octroi des droits fondamentaux aux animaux sensibles implique que l’exploitation animale institutionalisée soit abandonnée et que les animaux conscients jouissent du statut de personne.

Le rôle de la sérotonine sur le développement de traits anxieux : une étude de trajectoire longitudinale

Certains gènes, modulant la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT), ont été associés aux tempéraments liés à l'anxiété. Une limitation dans la plupart de ces études est que les études sont de nature transversale et l'anxiété a été évaluée à un seul point dans le temps. De plus, seules quelques études ont été réalisées chez les enfants. Le but de la présente étude était d'étudier le rôle des gènes HTR2A et TPH2 dans le développement des trajectoires d’anxiété durant l’enfance. Les associations entre ces gènes, ces trajectoires, le diagnostic d’anxiété à l'âge adulte et les différences entre les sexes ont été examinées dans l'Étude Longitudinale des Enfants de Maternelle au Québec, composée de 3185 enfants recrutés en 1986-1987. Leur anxiété a été cotée par leur professeur annuellement entre 6 et 12 ans. Ces cotes ont été modélisées en trajectoires comportementales. Les données genotypées de 5-HT, disponibles pour 1068 personnes, ont été analysées en utilisant les statistiques du Chi-carré, des régressions logistiques et des analyses de variance. Sur les 37 polymorphismes étudiés, plusieurs ont été associés à la trajectoire de forte anxiété, tels le 5-HTR2A (rs1328684, rs95534511, rs1745837, rs7984966, 7330636) et TPH2 (rs11179050, rs11179052, rs1386498). Bien que les trajectoires d’anxiété en enfance n’aient pas prédit le diagnostic d'anxiété à 21 ans, les relations ont été trouvées entre ce diagnostic, HTR2A et les polymorphismes du nucléotide simple (PNS) de TPH2. On remarque que les PNS associés à l’anxiété durant l’enfance et l’âge adulte ne sont pas les mêmes. La force d'association entre les gènes étudiés et l'anxiété diffère entre les garçons et les filles. Cette étude est la première à identifier une association entre les variantes TPH2, 5-HTR2A et les trajectoires d’anxiété en enfance. Les études futures devraient reproduire les résultats dans d'autres échantillons, enquêter sur l'interaction avec les facteurs de stress, et étudier la pertinence fonctionnelle de la PNS.

Rôles de K-RAS et de ERCC1 dans le traitement des carcinomes épidermoïdes avancés de la tête et du cou traités par chimioradiothérapie concomitante

Introduction: Les mutations du gène RAS sont présentes dans plusieurs types de cancers et ont une influence sur la réponse à la chimiothérapie. Excision repair cross- complementation group 1 (ERCC1) est un gène impliqué dans la réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et son polymorphisme au codon 118 est également associé à la réponse au traitement. Le peu d’études pronostiques portant sur ces deux gènes dans les cancers oto-rhino-laryngologiques (ORL) ne permet de tirer des conclusions claires. Objectifs: Déterminer l’influence des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 codon 118 dans le traitement des cancers épidermoïdes avancés tête et cou traités par chimioradiothérapie concomitante à base de sels de platine. Méthode: Extraction de l’ADN provenant de spécimens de biopsie de patients traités par chimioradiothérapie concomitante pour des cancers avancés tête et cou, et ayant un suivi prospectif d’au moins deux ans. Identification des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 au codon 118 dans les spécimens et corrélation de ces marqueurs avec la réponse au traitement. Résultats: Les mutations de K-RAS codon 12 sont associées à un moins bon contrôle loco-régional par rapport aux tumeurs ne démontrant pas la mutation (32% vs 83% p=0.03), sans affecter pour autant la survie globale. Aucune mutation de K-RAS codon 13 n’a été identifiée. Les différents polymorphismes de ERCC1 n’ont pas eu d’impact sur la réponse au traitement. Conclusion: Les mutations de K-RAS codons 12 et 13 et le polymorphisme de ERCC1 au codon 118 ne semblent pas mettre en évidence les patients qui bénéficieraient d’une autre modalité thérapeutique.