La résilience conjugale du couple parental confronté à la greffe de son enfant dans un contexte d’oncologie pédiatrique

Essai présenté en vue de l’obtention du grade de Doctorat en psychologie, option psychologie clinique (D. Psy)

La recherche pédiatrique et l’utilisation des tests génétiques de prédisposition : où en sommes-nous ?

Utiliser des tests génétiques de prédisposition en recherche pédiatrique pourrait aider à parvenir à une meilleure compréhension des maladies ou désordres affectant les adultes. Cela pourrait aussi possiblement aider à la détection précoce et au développement de soins préventifs ou cliniques pour les personnes héréditairement plus à risque. De plus en plus, les tests génétiques de prédisposition deviennent un élément de la recherche génétique pédiatrique. Or, la rareté des textes normatifs encadrant l’utilisation des tests génétiques de prédisposition en recherche pédiatrique soulève plusieurs enjeux éthiques et légaux complexes. Après avoir exposé l’encadrement normatif entourant l’utilisation des tests génétiques de prédisposition en recherche ainsi que celui de la recherche pédiatrique, nous présenterons les éléments de consensus ou de divergence ainsi que nos recommandations ayant trait à l’utilisation des tests génétiques de prédisposition en recherche pédiatrique.

Mécanismes de défense immunitaire innée impliqués dans l’hépatite aiguë induite par le virus de l’hépatite murine de type 3

Le virus de l’hépatite murine de type 3 (MHV3) est un excellent modèle animal pour l’étude des différents désordres immunologiques lors d’infections virales. L’hépatite aiguë fulminante induite par ce virus chez la souris susceptible C57BL/6 se caractérise par la présence de plusieurs foyers nécrotiques et inflammatoires dans le foie associée à une immunodéficience en lymphocytes B et T, tuant les souris entre 3 et 5 jours post-infection. L’évolution rapide de cette maladie virale suggère un débalancement dans les mécanismes de l’immunité naturelle sous le contrôle des cellules NK et NK-T et un bris de l’équilibre entre la tolérance hépatique et la réponse inflammatoire. Afin d’élucider les rôles respectifs des différents mécanismes de la défense innée impliqués dans le développement de l’hépatite aiguë, des infections in vivo ont été réalisées chez des souris C57BL/6 avec la souche pathogène L2-MHV3 ou avec des variants du virus MHV3. Ces derniers possèdent des tropismes différents pour les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques et les cellules de Kupffer, tels que les virus faiblement atténué 51.6-MHV3, fortement atténué CL12-MHV3 et non pathogène YAC-MHV3. Ces études in vivo ont montré une diminution des cellules NK spléniques et myéloïdes suite à une infection avec le virus MHV3. Cette chute en cellules NK spléniques reflète un recrutement de ces cellules au niveau du foie. Par contre, les cellules NK se sont avérées permissives à la réplication virale entraînant un processus d’apoptose suite à la formation de syncétia induits par le virus. Les niveaux de recrutement et d’apoptose des cellules NK et NK-T dans le foie reflètent la pathogénicité des variants MHV3 durant les trois premiers jours de l’infection virale bien que les cellules NK recrutées au niveau du foie maintiennent leur activité cytotoxique. L’ajout des IL-12 et IL-18, qui sont normalement diminués lors de l’hépatite aiguë, provoque une production synergique d’IFN-g par les cellules NK, résultant d’une interaction entre l’activation de la voie p38 MAPK et la réplication virale. Par ailleurs, le récepteur viral CEACAM1a (carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1a) serait essentiel à cette synergie, mais exercerait aussi une action inhibitrice dans la production de l’IFN-g. D’autre part, les niveaux de production des cytokines immunosuppressives IL-10, TGF-b et PGE2, impliquées dans la tolérance hépatique et particulièrement produites par les cellules de Kupffer et les cellules endothéliales sinusoïdales, sont en relation inverse avec le degré de pathogénicité des variants du virus MHV3. Finalement, le virus pathogène L2-MHV3 déclenche la production de cytokines inflammatoires par les macrophages, tels que l’IL-6 et le TNF-a. L’induction de ces cytokines par les macrophages serait indépendante de la présence de la molécule CEACAM1a. Cette stimulation est plutôt reliée à la fixation des particules virales sur des récepteurs TLR2, en association avec les régions riches en héparanes sulfates. Tous ces résultats mettent en évidence de nouveaux mécanismes par lesquels le virus MHV3 peut diminuer l’efficacité des mécanismes de l’immunité naturelle sous le contrôle des cellules NK et NK-T intrahépatiques, suite à une stimulation de l’inflammation résultant du bris de la tolérance hépatique.

Rôles physiopathologiques du complément dans le syndrome coronarien aigu et implications thérapeutiques

Les efforts investis pour diminuer les risques de développer un infarctus du myocarde sont nombreux. Aujourd’hui les médecins prennent connaissance des divers facteurs de risque connus prédisposant aux syndromes coronariens aigus (SCA) dans le but de prendre en charge les patients «à risque» [1]. Bien que le suivi rigoureux et le contrôle de certains facteurs de risque modifiables aient permis une meilleure gestion des cas de SCA, les cas d’infarctus persistent de manière encore trop fréquente dans le monde. Puisque d’importantes études ont démontré que les SCA pouvaient survenir sans même la présence des facteurs de risque conventionnels [2, 3], les chercheurs se sont penchés sur un autre mécanisme potentiellement responsable de l’avènement des SCA : l’inflammation. L’inflammation joue un rôle prépondérant dans l’initiation, la progression et les complications de l’athérosclérose [4, 5] mais aussi dans les situations post-infarctus [6, 7]. Au cours des dernières années, le contrôle du processus inflammatoire est devenu une cible de choix dans la prévention et le traitement des SCA. Cependant, malgré les efforts investis, aucun de ces traitements ne s’est avéré pleinement efficace dans l’atteinte du but ultime visé par une diminution de l’inflammation : la diminution de la mortalité. Le complément est un système complexe reconnu principalement pour son rôle primordial dans l’immunité [2]. Cependant, lorsqu’il est activé de manière inappropriée ou excessive, il peut être à l’origine de nombreux dommages cellulaires caractéristiques de plusieurs pathologies inflammatoires dont font partie les complications de l’athérosclérose et des événements post-infarctus. Le travail effectué dans le cadre de mon doctorat vise à établir les rôles physiopathologiques du complément dans les interactions de l’axe thrombose-inflammation caractéristiques des SCA dans le but ultime d’identifier des cibles thérapeutiques permettant le développement de nouvelles approches pour la prévention et le traitement de ces pathologies. Les principaux résultats obtenus durant mon cursus suggèrent d’abord que la voie alterne du complément peut représenter une cible thérapeutique de choix dans les maladies coronariennes aiguës puisque l’activation terminale du complément semble y être principalement causée par l’activation du cette voie. De faibles niveaux sériques de MBL (mannan-binding lectin) et une activation terminale négligeable du complément caractérisent plutôt la maladie coronarienne stable. En comparant l’activité relative de chacune des voies du complément chez des cohortes de patients traités ou non par un anticorps spécifique à la protéine C5 du complément (pexelizumab), un second volet démontre quant à lui qu’une inhibition de l’activation du C5 n’a pas d’effet bénéfique majeur sur l’inhibition de la formation du complexe sC5b-9 ou sur les événements cliniques subséquents. Par conséquent, nous avons exploré, à l’aide d’un modèle in vitro, les raisons de l’inefficacité du traitement. Les résultats révèlent que le blocage du C5 avec le pexelizumab inhibe la production de l’anaphylatoxine pro-inflammatoire C5a et du complexe terminal du complément sans toutefois avoir d’effet sur l’apoptose des cellules endothéliales produites induite par le sérum des patients atteints de STEMI. Finalement, une autre section stipule que l’atorvastatine diminue l’activation du complément induite par les plaquettes sanguines chez des patients hypercholestérolémiques, mettant en évidence l’importance du rôle de cette statine dans la réduction des effets délétères de l’activation du système du complément médié par les plaquettes. Ensemble, l’étude du rôle spécifique des différentes voies d’activation du complément dans des contextes pathologiques variés, l’analyse des effets d’une inhibition spécifique de la protéine C5 du complément dans la progression des SCA et la mise en évidence des interactions entre l’activation du complément et les plaquettes activées ont contribué au développement d’une meilleure connaissance des rôles physiopathologiques du complément dans la progression de la maladie coronarienne.

Score PELOD : indice précoce de mortalité pédiatrique des transplantations hépatiques pour hépatite fulminante

La transplantation hépatique est le seul traitement définitif des enfants ayant une hépatite fulminante sans résolution spontanée. L’évolution de cette maladie dans la population pédiatrique diffère de celle adulte, particulièrement en regard de l’encéphalopathie. Pour définir les indications de transplantation hépatique, plusieurs indicateurs précoces de pronostic furent étudiés chez les adultes. Ces indicateurs n’ont pu être transposés à la population pédiatrique. Objectif primaire : Déterminer les marqueurs de risque de mortalité des enfants recevant une transplantation hépatique pour une hépatite fulminante, se définissant par une insuffisance hépatique sévère sans antécédent au cours des huit semaines précédentes. Méthode : Il s’agit d’une étude rétrospective incluant tous les enfants ayant reçu une transplantation hépatique pour une hépatite fulminante à l’hôpital Sainte-Justine entre 1985 et 2005. Le score PELOD (Pediatric Logistic Organ Dysfunction) est une mesure de sévérité clinique d’un enfant aux soins intensifs. Il fut calculé à l’admission et avant la transplantation hépatique. Résultats : Quatorze enfants (cinq mois à seize ans) reçurent une transplantation hépatique pour une hépatite fulminante. Neuf enfants (64%) survécurent et cinq (36%) décédèrent. L’utilisation de la ventilation mécanique fut associée à un mauvais pronostic (p = 0,027). Entre l’admission et la transplantation hépatique, 88% des enfants ayant eu une variation du score PELOD inférieure à cinq survécurent. Tous ceux ayant eu une variation supérieure à cinq décédèrent. (p = 0,027) Conclusion : La variation du score PELOD pourrait aider à définir un indicateur précoce de l’évolution d’un enfant après une transplantation hépatique pour une hépatite fulminante.

Comparaison entre deux stratégies transfusionnellles en postopératoire de chirurgie cardiaque pédiatrique

L’anémie est fréquente chez les patients pédiatriques en postopératoire de chirurgie cardiaque. Malgré le nombre important de patients transfusés, le taux d’hémoglobine (Hb) pour lequel les bénéfices surpassent les risques est inconnu chez ces patients. Récemment, Lacroix et al. ont démontré qu’une stratégie transfusionnelle restrictive n’était pas inférieure à une stratégie libérale en ce qui concerne le développement ou la progression du syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV) et la mortalité chez les patients de soins intensifs pédiatriques (SIP).Devant le manque d’évidence, une analyse de sous-groupes des patients en postopératoire de chirurgie cardiaque de l’étude Transfusion Requirements in Pediatric Intensive Care (TRIPICU) a été réalisée. L’objectif de cette étude était de déterminer l’impact d’une stratégie transfusionnelle restrictive comparée à une stratégie libérale sur l’acquisition ou l’aggravation du syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV) chez les enfants en postopératoire de chirurgie cardiaque. Cette étude n’a pas démontré de différences statistiquement, ni cliniquement significatives du nombre de patients ayant acquis ou aggravés un SDMV, ni des issues secondaires entre les stratégies transfusionnelles restrictive et libérale. L’analyse de sous-groupes permet de générer une hypothèse de recherche et les résultats devraient être confirmés par un essai randomisé contrôlé.

Pharmacogénétique du DHFR chez les enfants leucémiques

Le dihydrofolate réductase (DHFR) est la principale cible du méthotrexate, un important composant du traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Une association des polymorphismes du promoteur de DHFR avec l’issue de la LLA a été mise en évidence au laboratoire. Une survie sans événement (EFS) réduite corrélait avec les allèles A -317 et C -1610, et l’haplotype *1, défini par ces allèles. L’haplotype *1 était aussi associé à une expression élevée du DHFR. Dans cette étude, nous étendons l’analyse à la région régulatrice adjacente, d’environ 400 pb, correspondant au transcrit mineur non-codant du DHFR, qui joue un rôle essentiel dans la régulation de la transcription au niveau du promoteur majeur. Six polymorphismes ont été identifiés, parmi lesquels 5 étaient des SNPs et un polymorphisme de longueur composé d’un nombre variable d’éléments de 9 pb et d’une insertion/délétion de 9 pb. L’analyse d’haplotype, incluant tous les polymorphismes promoteurs, a révélé une diversification de l’haploytpe *1 en 5 sous-types (*1a à *1e). Les variations du promoteur majeur et les sous-types de l’haplotype *1 ont été par la suite analysés pour l’association avec l’issue de LLA. Un EFS réduit corrélait avec l’allèle A du polymorphisme G308A (p=0,02) et avec l’haplotype *1 (p=0,01). Des niveaux élevées d’ARNm étaient trouvés chez les porteurs de l’haplotype *1b (p=0,005) et pas pour les autres sous-types de l’haplotype *1. Alors, la mauvaise issue de LLA associée avec l'haplotype *1 est en effet déterminée par le sous-type *1b. Cette étude donne un nouvel aperçu des polymorphismes régulateurs du DHFR définissant plus précisément les variations du DHFR prédisposant un événement.

Systèmes vésiculaires colloïdaux pour la vectorisation de la 1-β-D-arabinofuranosylcytosine

La 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (ara-C) demeure l’agent anticancéreux principalement utilisé dans le traitement de la leucémie myéloblastique aiguë (LMA), malgré sa dégradation et son élimination rapide après une administration parentérale. Son encapsulation dans des vecteurs pharmaceutiques, majoritairement des liposomes, a permis de surmonter ces inconvénients. L’objectif général de ce projet de doctorat était de développer deux systèmes à libération prolongée, à base de phospholipides, de cholestérol et de poly(éthylène glycol) (PEG) afin d’encapsuler l’ara-C et ultimement, d’améliorer son efficacité dans le traitement de la LMA. Des Sphérulites® (vésicules multilamellaires d’un type particulier) ont d’abord été étudiées pour leur forte capacité d’encapsulation, due à leur mode de préparation. Par la suite, une formulation liposomale capable, d’une part de cibler spécifiquement les cellules leucémiques et, d’autre part, de promouvoir la libération intracellulaire de l’ara-C grâce à sa sensibilité au pH, a été mise au point. Les deux formulations se devaient d’avoir un faible diamètre, une stabilité en présence de fluides biologiques et des temps de circulation prolongés chez l’animal. Une préparation de Sphérulites®, composée de Phospholipon 90G, de Solutol HS15 et de cholestérol, a permis d’obtenir des vésicules de 300 nm de diamètre. Un dérivé lipidique de PEG a pu être fixé à leur surface, sans modifier la disposition concentrique des lamelles, ni changer leur stabilité. Les Sphérulites® PEGylées ont été chargées d’ara-C et injectées chez le rat par la voie intraveineuse. Elles ont démontré des temps de circulation significativement prolongés comparativement aux Sphérulites® sans PEG. Cependant, l’ara-C s’est retrouvée éliminée de la circulation sanguine très rapidement, révélant une libération précoce du principe actif à partir de ces vésicules. Les liposomes sensibles au pH (~150 nm) ont été obtenus suite à l’insertion d’un copolymère à base de dioctadécyle, de N-isopropylacrylamide (NIPAM) et d’acide méthacrylique. L’anticorps anti-CD33, soit complet soit son fragment Fab’, a été fixé à la surface des liposomes afin de cibler les cellules leucémiques. Les essais in vitro ont démontré la spécificité de la formulation pour différentes cellules leucémiques (CD33+), sa stabilité en présence de protéines plasmatiques et la libération intracellulaire d’un marqueur fluorescent et de l’ara-C. Enfin, des études menées chez la souris saine et immunodéprimée inoculée de cellules HL60 ont montré que la formulation exposant le fragment Fab’ possédait un profil pharmacocinétique et une biodistribution semblables à ceux des liposomes contrôles non-ciblés. L’encapsulation de l’ara-C a permis d’améliorer grandement ses temps de circulation après une administration intraveineuse. Cependant, bien que les immunoliposomes ont permis de prolonger la survie des souris leucémiques comparativement à l’ara-C libre, l’addition du polymère sensible au pH n’a pas permis d’apporter de réel avantage à la formulation lorsque administrée in vivo. Les résultats obtenus dans ce travail de thèse ont, dans un premier temps, mis en évidence que les Sphérulites® pourraient s’avérer utiles dans la vectorisation d’agents anticancéreux si leur capacité à retenir le principe actif in vivo était améliorée. Dans un second temps, les données présentées avec les immunoliposomes suggèrent qu’ils pourraient apporter un bénéfice notable dans le traitement de la LMA.

Étude de la réponse aiguë à l'exercice intermittent à haute intensité chez le patient coronarien

L'entraînement par intervalles à haute intensité est plus efficace que l'entraînement continu d’intensité modérée pour améliorer la consommation maximale d’oxygène (VO2max) et le profil métabolique des patients coronariens. Cependant, il n’y a pas de publications pour appuyer la prescription d’un type d’exercice intermittent (HIIE) spécifique dans cette population. Nous avons donc comparé les réponses aiguës cardio-pulmonaires de quatre sessions différentes d’exercice intermittent dans le but d’identifier l’exercice optimal chez les patients coronariens. De manière randomisée, les sujets participaient aux sessions d’HIIE, toutes avec des phases d’exercice à 100% de la puissance maximale aérobie (PMA), mais qui variaient selon la durée des phases d’exercice et de récupération (15s ou 1 min) et la nature de la récupération (0% de la PMA ou 50% de la PMA). Chaque session était réalisée sous forme de temps limite et l’exercice était interrompu après 35 minutes. En considérant l’effort perçu, le confort du patient et le temps passé au-dessus de 80% de VO2max, nous avons trouvé que l’exercice optimal consistait à alterner des courtes phases d’exercice de 15s à 100% de la PMA avec des phases de 15s de récupération passive. Ensuite, nous avons comparé les réponses physiologiques de l’HIIE optimisé avec un exercice continu d’intensité modérée (MICE) iso-calorique chez des patients coronariens. En considérant les réponses physiologiques, l’aspect sécuritaire (aucune élévation de Troponin T) et l’effort perçu, le protocole HIIE est apparu mieux toléré et plus efficace chez ces coronariens. Finalement, une simple session d’HIIE n’induit pas d’effets délétères sur la paroi vasculaire, comme démontré avec l’analyse des microparticules endothéliales. En conclusion, l’exercice intermittent à haute intensité est un mode d'entraînement prometteur pour les patients coronariens stables qui devrait faire l’objet d’autres études expérimentales en particulier pour les patients coronariens ischémiques.

Le transfert des connaissances pour prévenir les chutes chez des personnes âgées en centre hospitalier cardiovasculaire aigu

Rapport de stage présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l'obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.) option expertise-conseil en soins infirmiers

Innate immunity genes as determinants of resistance/susceptibility to human disease : studies in leukemia patients

La leucémie lymphoblastique aiguë des cellules Pré-B (B-ALL) reste le type de cancer le plus souvent diagnostiqué chez les enfants. Des études ont montré que des déterminants génétiques jouent un rôle important dans la susceptibilité/résistance au développement de ce cancer. À cet égard, les gènes Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor (KIR) sont d'une importance particulière. Ces gènes sont fortement polymorphiques et codent pour des récepteurs qui contrôlent l’activité fonctionnelle des cellules Natural Killer (NK). Notre hypothèse est que les gènes activateurs des KIR s’associent avec la résistance innée pour développer la B-ALL. Afin d'évaluer cette hypothèse, nous avons entrepris une étude de cas-contrôles chez des enfants canadiens-français dans laquelle nous avons utilisé l'ADN génomique de 100 patients atteints de B-ALL ainsi que l’ADN de 245 individus sains. La présence ou l'absence de chaque gène KIR a été détectée par PCR en utilisant des amorces de séquences spécifiques. Nous avons trouvé que la présence des gènes KIR activateurs est significativement diminuée chez les enfants leucémiques par rapport aux témoins. En outre, le nombre de ces gènes a aussi montré une association significative linéaire avec la résistance au développement d’une B-ALL. Cela suggère des effets additifs de ces gènes permettant de conférer une protection contre ce cancer. Ces résultats pourraient être utiles afin de déceler de façon précoce les enfants ayant un risque de développer cette leucémie. Enfin, des stratégies thérapeutiques basées sur les récepteurs KIR pourraient être envisagées et s'avérer utiles concernant le traitement de ce cancer chez les enfants.

Alternative strategies for deciphering the genetic architecture of childhood Pre-B acute lymphoblastic leukemia

La leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) est une maladie génétique complexe. Malgré que cette maladie hématologique soit le cancer pédiatrique le plus fréquent, ses causes demeurent inconnues. Des études antérieures ont démontrées que le risque à la LLA chez l’enfant pourrait être influencé par des gènes agissant dans le métabolisme des xénobiotiques, dans le maintient de l’intégrité génomique et dans la réponse au stress oxydatif, ainsi que par des facteurs environnementaux. Au cours de mes études doctorales, j’ai tenté de disséquer davantage les bases génétiques de la LLA de l’enfant en postulant que la susceptibilité à cette maladie serait modulée, au moins en partie, par des variants génétiques agissant dans deux voies biologiques fondamentales : le point de contrôle G1/S du cycle cellulaire et la réparation des cassures double-brin de l’ADN. En utilisant une approche unique reposant sur l’analyse d’une cohorte cas-contrôles jumelée à une cohorte de trios enfants-parents, j’ai effectué une étude d’association de type gènes/voies biologiques candidats. Ainsi, j’ai évaluer le rôle de variants provenant de la séquence promotrice de 12 gènes du cycle cellulaire et de 7 gènes de la voie de réparation de l’ADN, dans la susceptibilité à la LLA. De tels polymorphismes dans la région promotrice (pSNPs) pourraient perturber la liaison de facteurs de transcription et mener à des différences dans les niveaux d’expression des gènes pouvant influencer le risque à la maladie. En combinant différentes méthodes analytiques, j’ai évalué le rôle de différents mécanismes génétiques dans le développement de la LLA chez l’enfant. J’ai tout d’abord étudié les associations avec gènes/variants indépendants, et des essaies fonctionnels ont été effectués afin d’évaluer l’impact des pSNPs sur la liaison de facteurs de transcription et l’activité promotrice allèle-spécifique. Ces analyses ont mené à quatre publications. Il est peu probable que ces gènes de susceptibilité agissent seuls; j’ai donc utilisé une approche intégrative afin d’explorer la possibilité que plusieurs variants d’une même voie biologique ou de voies connexes puissent moduler le risque de la maladie; ces travaux ont été soumis pour publication. En outre, le développement précoce de la LLA, voir même in utero, suggère que les parents, et plus particulièrement la mère, pourraient jouer un rôle important dans le développement de cette maladie chez l’enfant. Dans une étude par simulations, j’ai évalué la performance des méthodes d’analyse existantes de détecter des effets fœto-maternels sous un design hybride trios/cas-contrôles. J’ai également investigué l’impact des effets génétiques agissant via la mère sur la susceptibilité à la LLA. Cette étude, récemment publiée, fût la première à démontrer que le risque de la leucémie chez l’enfant peut être modulé par le génotype de sa mère. En conclusions, mes études doctorales ont permis d’identifier des nouveaux gènes de susceptibilité pour la LLA pédiatrique et de mettre en évidence le rôle du cycle cellulaire et de la voie de la réparation de l’ADN dans la leucémogenèse. À terme, ces travaux permettront de mieux comprendre les bases génétiques de la LLA, et conduiront au développement d’outils cliniques qui amélioreront la détection, le diagnostique et le traitement de la leucémie chez l’enfant.

Étude du sommeil et de l’immunocompétence suite à un infarctus aigu du myocarde chez le rat

Plusieurs études ont montré que la perturbation des fonctions du système cardiovasculaire constitue un risque majeur de développement du trouble dépressif chez l'homme. De plus, suite à un infarctus du myocarde, 15-30% de la population développe la dépression majeure dans les 6 à 8 mois suivant cet événement suggérant un lien entre les maladies cardiovasculaires et la dépression. Cette dépression est caractérisée par une série de troubles du sommeil. Approximativement 80% des patients hospitalisés et 70% des malades en consultation externe avec une dépression majeure rapportent des difficultés d’initiation et de maintient du sommeil. Les travaux effectués dans les laboratoires de Roger Godbout et Guy Rousseau ont montré que suite à un infarctus aigu du myocarde chez le rat, on observait de l'anhédonie, de la détresse comportementale et de la mort cellulaire par apoptose dans le système limbique. Cette apoptose suivait un décours spatial et temporel et avait été prévenue par l’administration d’antidépresseurs. De plus, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) serait un composant majeur dans l’activation de la voie extrinsèque conduisant à la mort cellulaire observée dans le système limbique. Les résultats de cette thèse montrent que les rats ayant subi un infarctus du myocarde (IM) présentaient à la fois des troubles du sommeil, de l'anhédonie et de la détresse comportementale comparables à ceux des autres modèles animaux de dépression. Les symptômes de dépression ont été prévenus par l'administration à la fois d'un antidépresseur (escitalopram) et d'un inhibiteur de la synthèse des cytokines proinflammatoires (pentoxifylline). Les troubles du sommeil et l'apoptose avaient aussi été prévenus par l'admistration respective de l'escitalopram et de la pentoxifylline. De plus, les animaux ayant subi un IM présentaient une diminution du nombre de cellules cholinergiques dans le générateur du sommeil paradoxal expliquant en partie la réduction de la durée du sommeil paradoxal observée dans cette thèse. Les animaux ayant subi un IM montraient une augmentation systémique du TNF-α, l'interleukine-1 (IL-1β), et la prostaglandine E2 (PGE2). Le traitement par l'escitalopram bloquait l'augmentation des niveaux plasmatiques du TNF-α, de l'IL-1β, et de la PGE2 sans affecter celui de la corticostérone et de l'IL-6. Finalement, pour la première fois, nous avons mis évidence qu'un traitement autre qu'un antidépresseur (pentoxifylline) pouvait réduire le comportement dépressif dans la dépression post-infarctus du myocarde lorsqu'il est administré quelques minutes avant la période ischémique. Il apparait donc important d’intervenir rapidement chez les patients à la suite d'un IM et ce dès les premiers jours et avant même l’apparition des premiers signes d’insomnie et de dépression. Une combinaison de traitements pharmacologique et comportemental serait une voie intéressante à considérer dans la prise en charge de ces patients.

Le déconditionnement en oncologie pédiatrique : l’approche physiothérapique basée sur les évidences scientifiques

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.