Réparation par excision de nucléotides des dommages induits par rayons ultraviolets dans les mélanomes humains

Les mélanomes malins (MM) constituent le deuxième type de cancer le plus fréquent chez les jeunes adultes canadiens (entre 20 et 44 ans) ainsi qu’un des rares cancers dont l’incidence augmente annuellement. À moins que les MM ne soient excisés à temps par chirurgie, les chances de survie des patients sont pratiquement nulles puisque ce type de tumeur est très réfractaire aux traitements conventionnels. Il est bien connu que l’exposition aux rayons ultraviolets (UV), induisant des photoproduits génotoxiques, est une déterminante majeure dans l’acquisition de MM. À cet effet, la réparation par excision de nucléotides (NER) est la ligne de défense principale contre le développement des mélanomes puisqu’elle est la voie de réparation prépondérante en ce qui a trait aux dits photoproduits. Malgré cela, la contribution potentielle de défauts de la NER au développement des MM dans la population normale n’est toujours pas bien établie. Notre laboratoire a précédemment développé une méthode basée sur la cytométrie de flux qui permet de mesurer la NER en fonction du cycle cellulaire. Cette méthode a déjà mise en évidence qu’une déficience de l’activité de la protéine ATR peut mener à une déficience de la NER exclusive à la phase S dans des fibroblastes humains. Pareillement, nous avons démontré que plusieurs lignées cellulaires cancéreuses modèles comportent une déficience en NER en phase S, suggérant qu’une telle déficience puisse caractériser certains types de cancers. Nous avons voulu savoir si une déficience en NER en phase S pouvait être associée à une proportion significative de mélanomes et si le tout pouvait être attribuable à une diminution de l’activité d’ATR. Nos objectifs ont donc été de : (i) mesurer l’efficacité de la NER en fonction du cycle cellulaire dans les MM en comparaison avec les mélanocytes primaires, (ii) vérifier si le niveau d’activité d’ATR corrèle avec l’efficacité de la NER en phase S dans les lignées de MM et (iii) voir si un gène fréquemment muté dans les mélanomes (tels PTEN et BRAF) pouvait coopérer avec ATR pour réguler la NER en phase S dans les mélanomes. Nous avons démontré que 13 lignées de MM sur 16 ont une capacité grandement diminuée à réparer les photoproduits induits par UV spécifiquement en phase S. De plus, cette déficience corrèle fortement avec une réduction de l’activation d’ATR et, dans plusieurs lignées de MM, avec une phosphorylation d’Akt plus importante. L’utilisation d’ARN interférent ou d’un inhibiteur du suppresseur de tumeurs PTEN, a permis, en plus d’augmenter la phosphorylation d’Akt, de réduire la réparation des photoproduits et l’activation d’ATR dans les cellules en phase S. En addition, (i) l’expression ectopique de la protéine PTEN sauvage dans des lignées déficientes en PTEN (mais pas d’une protéine PTEN sans activité phosphatase) ou (ii) l’inhibition pharmacologique d’Akt a permis d’augmenter la réparation en phase S ainsi que l’activation d’ATR. En somme, cette étude démontre qu’une signalisation d’ATR dépendante de PTEN/Akt amenant à une réparation déficiente des photoproduits génomiques causés par les UV en phase S peut être déterminante dans le développement des mélanomes induits par UV.

L’évolution de la motivation pour les mathématiques au second cycle du secondaire selon la séquence scolaire et le sexe

De nombreuses études sur l’évolution de la motivation pour les mathématiques sont disponibles et il existe également plusieurs recherches qui se sont penchées sur la question de la différence motivationnelle entre les filles et les garçons. Cependant, aucune étude n’a tenu compte de la séquence scolaire des élèves en mathématiques pour comprendre le changement motivationnel vécu pendant le second cycle du secondaire, alors que le classement en différentes séquences est subi par tous au secondaire au Québec. Le but principal de cette étude est de documenter l’évolution de la motivation pour les mathématiques des élèves du second cycle du secondaire en considérant leur séquence de formation scolaire et leur sexe. Les élèves ont été classés dans deux séquences, soit celle des mathématiques de niveau de base (416-514) et une autre de niveau de mathématiques avancé (436-536). Trois mille quatre cent quarante élèves (1864 filles et 1576 garçons) provenant de 30 écoles secondaires publiques francophones de la grande région de Montréal ont répondu à cinq reprises à un questionnaire à items auto-révélés portant sur les variables motivationnelles suivantes : le sentiment de compétence, l’anxiété de performance, la perception de l’utilité des mathématiques, l’intérêt pour les mathématiques et les buts d’accomplissement. Ces élèves étaient inscrits en 3e année du secondaire à la première année de l’étude. Ils ont ensuite été suivis en 4e et 5e année du secondaire. Les résultats des analyses à niveaux multiples indiquent que la motivation scolaire des élèves est généralement en baisse au second cycle du secondaire. Cependant, cette diminution est particulièrement criante pour les élèves inscrits dans les séquences de mathématiques avancées. En somme, les résultats indiquent que les élèves inscrits dans les séquences avancées montrent des diminutions importantes de leur sentiment de compétence au second cycle du secondaire. Leur anxiété de performance est en hausse à la fin du secondaire et l’intérêt et la perception de l’utilité des mathématiques chutent pour l’ensemble des élèves. Les buts de maîtrise-approche sont également en baisse pour tous et les élèves des séquences de base maintiennent généralement des niveaux plus faibles. Une diminution des buts de performance-approche est aussi retrouvée, mais cette dernière n’atteint que les élèves dans les séquences de formation avancées. Des hausses importantes des buts d’évitement du travail sont retrouvées pour les élèves des séquences de mathématiques avancées à la fin du secondaire. Ainsi, les élèves des séquences de mathématiques avancées enregistrent la plus forte baisse motivationnelle pendant le second cycle du secondaire bien qu’ils obtiennent généralement des scores supérieurs aux élèves des séquences de base. Ces derniers maintiennent généralement leur niveau motivationnel. La différence motivationnelle entre les filles et les garçons ne sont pas souvent significatives, malgré le fait que les filles maintiennent généralement un niveau motivationnel inférieur à celui des garçons, et ce, par rapport à leur séquence de formation respective. En somme, les résultats de la présente étude indiquent que la diminution de la motivation au second cycle du secondaire pour les mathématiques touche principalement les élèves des séquences avancées. Il paraît ainsi pertinent de considérer la séquence scolaire dans les études sur l’évolution de la motivation, du moins en mathématiques. Il semble particulièrement important d’ajuster les interventions pédagogiques proposées aux élèves des séquences avancées afin de faciliter leur transition en mathématiques de quatrième secondaire.

Comportements sexuels chez les adolescents en Afrique sub-Saharienne : l’exemple du Burkina Faso, du Ghana, du Malawi et de l’Ouganda

On s’accorde à dire que les adolescents constituent l’avenir quel que soit le temps et l’espace considéré. Il est également reconnu que le développement de leur capital humain et social, nécessaire pour une vie adulte de qualité, dépend des conditions dans lesquelles ils vivent et de l’environnement dans lequel s’opérera la transition vers cette vie adulte. Plus que dans toute autre partie du monde, ce constat est encore plus d’actualité en Afrique sub-Saharienne où, à la situation socio-économique déjà précaire, s’ajoutent d’importants problèmes de santé sexuelle et reproductive auxquels font face les adolescents en particulier le VIH. Conscients de l’enjeu majeur que représente la santé des adolescents, les gouvernements en Afrique sub-Saharienne, aidés en cela par les organismes non-gouvernementaux et toute la communauté internationale, ont inscrit la promotion de stratégies efficientes en santé sexuelle et reproductive des adolescents comme haute priorité dans leurs agendas. Mais force est de constater que l’élaboration et la mise en œuvre de telles stratégies supposent la production de connaissances sans cesse actualisées ainsi que la formulation de politiques innovatrices basées sur des données probantes et éprouvées en matière de santé sexuelle et reproductive, ce qui n’est pas toujours le cas. De plus, le fait que ce segment particulier de la population ne constitue pas un groupe homogène pose un défi supplémentaire quant à l’élaboration de stratégies généralisables. Fort de ce qui précède, le présent travail, qui porte sur le Burkina Faso, le Ghana, le Malawi et l’Ouganda, fait d’abord le point sur les problèmes majeurs de santé sexuelle et reproductive auxquels fait face cette frange spécifique de la population, tout en jetant un regard critique sur les efforts déployés par les sciences sociales pour les analyser. Il apporte ensuite des réponses à des questions spécifiques de recherche que nous nous sommes posées à travers les trois articles qui constituent l’ossature de cette thèse et dont l’essentiel de l’analyse empirique peut être résumé comme suit : Dans le premier article, nous sommes partis du constat suivant : dans les quatre pays étudiés, une importante proportion des adolescents qui se déclarent non encore sexuellement actifs pensent paradoxalement que leurs chances de contracter le VIH sont très grandes. Face à un tel constat, la question que l’on est en droit de se poser est celle de savoir pourquoi sont-ils si préoccupés? Quels sont les facteurs qui déterminent cette perception du risque? Les résultats confirment ce que certaines études ont déjà démontré à savoir que les individus élaborent leur propre définition du risque qui peut ne pas se résumer nécessairement à une opposition binaire «risque/aucun risque», mais est plutôt fonction des caractéristiques individuelles mais aussi du contexte social et épidémiologique dans lesquels ils vivent. Le deuxième article de la thèse analyse le contexte dans lequel s’opère la transition vers le premier rapport sexuel chez les adolescentes des quatre pays étudiés. Il part du constat selon lequel les recherches ont très souvent abordé les comportements sexuels des adolescents sous un angle marqué par la dichotomie entre les «sexuellement actifs» et les «non encore sexuellement actifs». Or le calendrier de l’entrée en sexualité et le contexte dans lequel elle a lieu (dans l’union ou hors union) sont non seulement des marqueurs des comportements sexuels à risque vis-à-vis du VIH, mais ils conditionnent aussi et surtout la qualité de la transition vers l’entrée dans la vie adulte. Les résultats montrent ici également que le contrôle parental est significativement associé à une faible probabilité pour les adolescents d’initier la sexualité hors de l’union. Quant au troisième article, il se penche sur un cas précis de comportement à risques chez les adolescents: le multipartenariat sexuel aggravé par la non utilisation systématique du condom, pourtant le seul moyen pour l’instant (en dehors de l’abstinence) de se protéger contre les infections sexuellement transmissibles et le VIH/SIDA. Les résultats montrent entre autres que le contrôle parental est significativement associé à une faible probabilité de comportement sexuel à risque, défini ici comme étant la co-occurrence de plusieurs partenaires sexuels au cours de 12 derniers mois et la non-utilisation systématique du condom avec chacun des partenaires. Sur un plan programmatique, ce résultat est plutôt encourageant car il prouve que l’autorité parentale jadis considérée comme érodée, demeure une pierre angulaire dans les stratégies de prévention du VIH chez les adolescents.

Modulation du système glutamatergique pendant l’apprentissage moteur : une étude de spectroscopie par résonance magnétique fonctionnelle

La présente étude avait pour but d’explorer les modulations fonctionnelles putaminales du signal de spectroscopie par résonance magnétique (SRM) combiné du glutamate et de la glutamine (Glx), ainsi que de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) en lien avec l’apprentissage d’une séquence motrice. Nous avons émis l’hypothèse que les concentrations de Glx seraient spécifiquement augmentées pendant et après la pratique d’une telle tâche, et ce comparativement à une condition d’exécution motrice simple conçue pour minimiser l’apprentissage. La tâche d’appuis séquentiels des doigts (« finger taping task ») utilisée est connue pour induire un apprentissage moteur évoluant en phases, avec une progression initialement rapide lors de la première session d’entraînement (phase rapide), puis lente lors de sessions subséquentes (phase lente). Cet apprentissage est également conçu comme dépendant de processus « on-line » (pendant la pratique) d’acquisition et « off-line » (entre les périodes de pratique) de consolidation de la trace mnésique de l’habilité motrice. Une grande quantité de données impliquent le système de neurotransmission glutamatergique, principalement par l’action de ses récepteurs N-Méthyl-D-aspartate (NMDAR) et métabotropiques (mGluR), dans une multitude de domaine de la mémoire. Quelques-unes de ces études suggèrent que cette relation s’applique aussi à des mémoires de type motrice ou dépendante du striatum. De plus, certains travaux chez l’animal montrent qu’une hausse des concentrations de glutamate et de glutamine peut être associée à l’acquisition et/ou consolidation d’une trace mnésique. Nos mesures de SRM à 3.0 Tesla, dont la qualité ne s’est avérée satisfaisante que pour le Glx, démontrent qu’une telle modulation des concentrations de Glx est effectivement détectable dans le putamen après la performance d’une tâche motrice. Elles ne nous permettent toutefois pas de dissocier cet effet putativement attribuable à la plasticité du putamen associée à l’apprentissage moteur de séquence, de celui de la simple activation neuronale causée par l’exécution motrice. L’interprétation de l’interaction non significative, montrant une plus grande modulation par la tâche motrice simple, mène cependant à l’hypothèse alternative que la plasticité glutamatergique détectée est potentiellement plus spécifique à la phase lente de l’apprentissage, suggérant qu’une seconde expérience ainsi orientée et utilisant une méthode de SRM plus sensible au Glx aurait donc de meilleures chances d’offrir des résultats concluants.

Environnement dissuasif, risques et stratégies délinquantes

L‟utilité de la théorie de la dissuasion est régulièrement remise en question pour expliquer la relation entre les peines et la criminalité puisque les propriétés objectives de la peine ne semblent pas affecter les taux de criminalité, les perceptions que s‟en font les individus et la récidive des délinquants. Trois limites conceptuelles des auteurs qui remettent en question la dissuasion sont soulevées. Premièrement, les unités spatiales utilisées sont des territoires sur lesquels plusieurs corps policiers sont en fonction. Il y a donc peu de chances que tous les citoyens présents soient exposés au même message pénal. Deuxièmement, les chercheurs ont mesuré le risque objectif d‟être arrêté à l‟aide d‟un ratio entre le nombre d‟arrestations et le nombre de crimes rapportés. Cette conceptualisation est problématique puisque les résultats d‟autres études suggèrent que les citoyens ont peu de connaissances des propriétés objectives et qu‟il serait, ainsi, intéressant de se référer aux stimuli dissuasifs pour conceptualiser la notion de risques. Troisièmement, pour plusieurs chercheurs, la délinquance est considérée comme une activité pour laquelle les délits impunis découlent du hasard. Pourtant, les délinquants utilisent fréquemment des stratégies pour éviter les autorités policières. Ils sont donc proactifs dans leur impunité. De ces limites découlent quatre propositions : 1) afin de détecter les réels effets des propriétés de la peine sur la criminalité, les territoires utilisés dans les études doivent représenter des juridictions sur lesquelles un seul corps policier opère; 2) afin de détecter les réels effets des propriétés de la peine sur la criminalité, les études doivent être effectuées avec des données provenant d‟une juridiction dans laquelle les activités de répression sont augmentées significativement par rapport à leur seuil antérieur et maintenue sur une période de temps suffisamment longue; 3) les stimuli dissuasifs observés doivent être considérés comme des expériences vicariantes ; 4) l‟impunité doit être définie comme étant une expérience recherchée par les délinquants. Deux études ont été réalisées dans le cadre de cette thèse. D‟abord, une étude a été réalisée à l‟aide de données issues des rapports policiers de collisions et des constats d‟infraction rendus. Les résultats montrent que l‟augmentation de la répression policière ii sur le territoire du Service de Police de la Ville de Montréal a fait diminuer le nombre de collisions. Au même moment, les collisions sont demeurées stables sur le territoire desservis par le Service de police de la Ville de Québec. Dans un deuxième temps, une étude perceptuelle a été réalisée avec un échantillon d‟étudiants universitaires. Les résultats démontrent des effets mitigés des stimuli dissuasifs sur les perceptions que se font les individus de leurs risques d‟être arrêté et sur leurs comportements délinquants. Chez les moins délinquants, les stimuli dissuasifs font augmenter la perception que les délinquants se font de leurs risques. Par contre, les plus motivés à commettre des délits de la route développent des stratégies en réaction aux opérations policières plutôt que d‟en craindre les représailles. Ces tactiques d‟évitement n‟assurent pas une impunité totale, ni une perception moins élevée des risques de recevoir une contravention, mais elles retardent le moment où le délinquant sera confronté à la punition.

La politique des nationalités : vecteur d’expansion internationale du Second Empire français (1859-1868)

Mémoire de maîtrise utilisant les archives trouvées aux Archives Nationales de France ( AN section Paris), aux archives du Ministère des Affaires étrangères de France (AMAE) et celles du fond d'archives Colonna Walewski (ACW).

Comparing tolerability profile of second generation antipsychotics in schizophrenia and affective disorders : a meta-analysis

Les antipsychotiques de deuxième génération (ADG) sont de plus en plus employés dans le traitement de troubles psychiatriques. Selon de nombreuses observations cliniques, les effets secondaires reliés à la prise d’ADG diffèrent chez les patients atteints de schizophrénie (SCZ) et de maladies affectives (MA) éprouvent divers. Ainsi, il s’avère nécessaire d’étudier la fréquence et l'intensité des effets secondaires induits par les ADG qui pourraient différer selon le diagnostic. Pour ce faire, nous avons effectué une revue systématique de la littérature afin d’identifier l’ensemble des études rapportant les effets secondaires de cinq ADG (aripiprazole, olanzapine, quétiapine, rispéridone et ziprasidone) dans le traitement de la schizophrénie ou des maladies affectives. Les effets secondaires métaboliques et extrapyramidaux ont été recueillis séparément pour les deux groupes de patients, puis ont été combinés dans une méta-analyse. Des méta-régressions ainsi que des sous-analyses ont également été effectuées dans le but de regarder l’effet de différents modérateurs (i.e. âge, genre, et dose). Dans la présente méta-analyse, 107 études ont été inclues. Les résultats montrent que le traitement avec l’olanzapine a occasionné une plus importante prise de poids chez les patients SCZ comparativement aux patients MA. De plus, le traitement à la quétiapine a amené une hausse significative du taux de LDL et de cholestérol total dans le groupe SCZ par rapport au groupe MA. Selon nos résultats, les symptômes extrapyramidaux étaient plus fréquents dans le groupe MA, excepté pour le traitement à l'olanzapine qui a induit davantage de ces symptômes chez les patients SCZ. Également, nos résultats suggèrent que les patients SCZ seraient plus vulnérables à certains effets métaboliques induits par les ADG dû à une possible susceptibilité génétique ou à la présence de facteurs de risque associés au style de vie. D'autre part, les patients MA en comparaison aux SCZ étaient plus enclins à souffrir de troubles du mouvement induits par les ADG. Bref, les ADG semblent exacerber certains types d’effets secondaires tout dépendant de la maladie dans laquelle on les utilise.

La qualité de l’emploi des nouveaux diplômés postsecondaires au Canada : déterminants et évolution dans le temps

Cette recherche porte sur la qualité d’emploi chez les nouveaux diplômés des études postsecondaires au Canada. Elle est motivée par les nombreux bouleversements vécus par le marché du travail, la pénurie de main-d’oeuvre qualifiée et le fait que deux Canadiens sur trois sont directement concernés par la qualité d’emploi. En s’appuyant sur la typologie de Cloutier (2008), nous nous sommes fixé deux objectifs. Le premier vise à examiner l’évolution de la qualité d’emploi des nouveaux diplômés postsecondaires au Canada entre 1992 et 2007. Le deuxième objectif consiste à évaluer l’influence du niveau d’études, du domaine d’études et du sexe des nouveaux diplômés sur la qualité de leur emploi. L’analyse est de type empirique qui s’appuie sur les données de l’Enquête nationale auprès des diplômés réalisée auprès des promotions de 1990 et de 2005 par Statistiques Canada. Concernant le premier objectif, nos résultats indiquent que les dimensions rémunération, stabilité d’emploi et qualification se sont affaiblies en 2007 comparativement à 1992. Quant au deuxième objectif, nous avons trouvé que le niveau d’études et le domaine d’études sont des déterminants importants des quatre dimensions de la qualité d’emploi considérées. Un niveau d’études élevé augmente la rémunération annuelle et la probabilité d’occuper un emploi à temps plein. À l’opposé, la probabilité d’occuper un emploi qualifié et celle d’avoir un emploi permanent sont négativement associées au niveau d’études. Par ailleurs, il ressort de nos résultats que le marché du travail valorise particulièrement les domaines qui permettent aux étudiants d’acquérir des compétences professionnelles. La rémunération, les chances d’occuper un travail à temps plein et la probabilité d’accéder à un emploi qualifié sont relativement plus élevées pour les finissants dans ces domaines. Concernant l'impact du sexe, les résultats obtenus indiquent qu’il n’est pas statistiquement significatif dans le cas des dimensions de la stabilité d’emploi et de l’accès à un emploi qualifié. Néanmoins, les hommes gagnent en moyenne plus que les femmes et sont plus susceptibles d’occuper un emploi à temps plein.

Professions réglementées et détresse psychologique : regards croisés avec la population en emploi au Canada.

Cette thèse doctorale poursuit l’objectif de mieux comprendre le rôle joué par la profession réglementée en tant que déterminant de la détresse psychologique de la population en emploi au Québec et au Canada. Ceci, dans un contexte où plusieurs ordres professionnels représentant des professions réglementées, s’inquiètent de la santé mentale de leurs membres et de la pression considérable exercée sur eux dans une économie caractérisée par des pénuries de main-d’oeuvre importantes. Cette thèse fut également inspirée par les nombreuses limites constatées à la suite d’une revue de la littérature sur la santé mentale au travail, alors que les risques différenciés auxquels seraient soumis ces professionnels, comparativement à l’ensemble de la population en emploi, demeurent largement à documenter. La profession réglementée s’associe-t-elle directement à l’expérience de détresse psychologique? Quelles sont les conditions de travail susceptibles de conduire au développement ou à l’aggravation de la détresse psychologique pour ces professions? Dans le but de mieux comprendre le rôle joué par la profession réglementée en matière de détresse psychologique, nous avons eu recours à un modèle théorique multidimensionnel qui postule que les contraintes et les ressources découlent d’un ensemble de structures sociales incluant la profession, le travail, la famille, le réseau social hors-travail et les caractéristiques personnelles. Ce modèle découle des théories micro et macro en sociologie (Alexander et al., 1987; Ritzer, 1996), de l’approche agent-structure(Archer, 1995; Giddens, 1987) ainsi que de la théorie du stress social (Pearlin,1999). Trois hypothèses sont soumises à l’étude à travers ce modèle. La première hypothèse, est à l’effet que la profession réglementée, les conditions de travail, la famille ainsi que le réseau social hors-travail et les caractéristiques individuelles, contribuent directement et conjointement à l’explication du niveau de détresse psychologique. La seconde hypothèse induite par le modèle proposé, pose que le milieu de travail médiatise la relation entre la profession réglementée et le niveau de détresse psychologique. La troisième et dernière hypothèse de recherche, postule enfin que la relation entre le milieu de travail et le niveau de détresse psychologique est modérée par les caractéristiques individuelles ainsi que par la famille et le réseau social hors-travail. Ces hypothèses de recherche furent testées à partir des données longitudinales de l’Enquête nationale sur la santé de la population (ENSP) (cycles 1 à 7). Les résultats obtenus sont présentés sous forme de 3 articles, soumis pour publication, lesquels constituent les chapitres 5 à 7 de cette thèse. Dans l’ensemble, le modèle théorique proposé obtient un soutien empirique important et tend à démontrer que la profession réglementée influence directement les chances de vivre de la détresse psychologique au fil du temps, ainsi que le niveau de détresse psychologique lui-même. Les résultats indiquent que les professions réglementées sont soumises à des risques différenciés en termes de conditions de travail susceptibles de susciter de la détresse psychologique. Notons également que la contribution du milieu de travail et de la profession réglementée s’exerce indépendamment des autres dimensions du modèle (famille, réseau social hors-travail, caractéristiques personnelles). Les résultats corroborent l’importance de considérer plusieurs dimensions de la vie d’un individu dans l’étude de la détresse psychologique et mettent à l’ordre du jour l’importance de développer de nouveaux modèles théoriques, mieux adaptés aux contextes de travail au sein desquels oeuvrent les travailleurs du savoir. Cette thèse conclue sur les implications de ces résultats pour la recherche, et sur les retombées qui en découlent pour le marché du travail ainsi que pour le développement futur du système professionnel québécois et canadien.

La reconnaissance des aidants informels : care, justice et vulnérabilité dans la famille

Doctorat réalisé en cotutelle avec l’Université Paris I- Panthéon Sorbonne.

The Role of Second Generation Antiretroviral Drugs in HIV-1 Subtype B and non-B Variants Harboring Natural Polymorphisms and Drug Resistance Mutations.

Cette thèse traite de la résistance du VIH-1 aux antirétroviraux, en particulier de l'activité antivirale de plusieurs inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ainsi que des inhibiteurs de protéase (IP). Nous avons exploré l’émergence et la spécificité des voies de mutations qui confèrent la résistance contre plusieurs nouveaux INNTI (étravirine (ETR) et rilpivirine (RPV)) (chapitres 2 et 3). En outre, le profil de résistance et le potentiel antirétroviral d'un nouvel IP, PL-100, est présenté dans les chapitres 4 et 5. Pour le premier projet, nous avons utilisé des sous-types B et non-B du VIH-1 pour sélectionner des virus résistants à ETR, et ainsi montré que ETR favorise l’émergence des mutations V90I, K101Q, E138K, V179D/E/F, Y181C, V189I, G190E, H221H/Y et M230L, et ce, en 18 semaines. Fait intéressant, E138K a été la première mutation à émerger dans la plupart des cas. Les clones viraux contenant E138K ont montré un faible niveau de résistance phénotypique à ETR (3,8 fois) et une diminution modeste de la capacité de réplication (2 fois) par rapport au virus de type sauvage. Nous avons également examiné les profils de résistance à ETR et RPV dans les virus contenant des mutations de résistance aux INNTI au début de la sélection. Dans le cas du virus de type sauvage et du virus contenant la mutation unique K103N, les premières mutations à apparaître en présence d’ETR ou de RPV ont été E138K ou E138G suivies d’autres mutations de résistance aux INNTI. À l’inverse, dans les mêmes conditions, le virus avec la mutation Y181C a évolué pour produire les mutations V179I/F ou A62V/A, mais pas E138K/G. L'ajout de mutations à la position 138 en présence de Y181C n'augmente pas les niveaux de résistance à ETR ou RPV. Nous avons également observé que la combinaison de Y181C et E138K peut conduire à un virus moins adapté par rapport au virus contenant uniquement Y181C. Sur la base de ces résultats, nous suggérons que les mutations Y181C et E138K peuvent être antagonistes. L’analyse de la résistance au PL-100 des virus de sous-type C et CRF01_AE dans les cellules en culture est décrite dans le chapitre 4. Le PL-100 sélectionne pour des mutations de résistance utilisant deux voies distinctes, l'une avec les mutations V82A et L90M et l'autre avec T80I, suivi de l’addition des mutations M46I/L, I54M, K55R, L76F, P81S et I85V. Une accumulation d'au moins trois mutations dans le rabat protéique et dans le site actif est requise dans chaque cas pour qu’un haut niveau de résistance soit atteint, ce qui démontre que le PL-100 dispose d'une barrière génétique élevée contre le développement de la résistance. Dans le chapitre 5, nous avons évalué le potentiel du PL-100 en tant qu’inhibiteur de protéase de deuxième génération. Les virus résistants au PL-100 émergent en 8-48 semaines alors qu’aucune mutation n’apparaît avec le darunavir (DRV) sur une période de 40 semaines. La modélisation moléculaire montre que la haute barrière génétique du DRV est due à de multiples interactions avec la protéase dont des liaison hydrogènes entre les groupes di-tétrahydrofuranne (THF) et les atomes d'oxygène des acides aminés A28, D29 et D30, tandis que la liaison de PL-100 est principalement basée sur des interactions polaires et hydrophobes délocalisées à travers ses groupes diphényle. Nos données suggèrent que les contacts de liaison hydrogène et le groupe di-THF dans le DRV, ainsi que le caractère hydrophobe du PL-100, contribuent à la liaison à la protéase ainsi qu’à la haute barrière génétique contre la résistance et que la refonte de la structure de PL-100 pour inclure un groupe di-THF pourrait améliorer l’activité antivirale et le profil de résistance.

Quantification de la relation séquence-activité de l’ARN par prédiction de structure tridimensionnelle

Dans un premier temps, nous avons modélisé la structure d’une famille d’ARN avec une grammaire de graphes afin d’identifier les séquences qui en font partie. Plusieurs autres méthodes de modélisation ont été développées, telles que des grammaires stochastiques hors-contexte, des modèles de covariance, des profils de structures secondaires et des réseaux de contraintes. Ces méthodes de modélisation se basent sur la structure secondaire classique comparativement à nos grammaires de graphes qui se basent sur les motifs cycliques de nucléotides. Pour exemplifier notre modèle, nous avons utilisé la boucle E du ribosome qui contient le motif Sarcin-Ricin qui a été largement étudié depuis sa découverte par cristallographie aux rayons X au début des années 90. Nous avons construit une grammaire de graphes pour la structure du motif Sarcin-Ricin et avons dérivé toutes les séquences qui peuvent s’y replier. La pertinence biologique de ces séquences a été confirmée par une comparaison des séquences d’un alignement de plus de 800 séquences ribosomiques bactériennes. Cette comparaison a soulevée des alignements alternatifs pour quelques unes des séquences que nous avons supportés par des prédictions de structures secondaires et tertiaires. Les motifs cycliques de nucléotides ont été observés par les membres de notre laboratoire dans l'ARN dont la structure tertiaire a été résolue expérimentalement. Une étude des séquences et des structures tertiaires de chaque cycle composant la structure du Sarcin-Ricin a révélé que l'espace des séquences dépend grandement des interactions entre tous les nucléotides à proximité dans l’espace tridimensionnel, c’est-à-dire pas uniquement entre deux paires de bases adjacentes. Le nombre de séquences générées par la grammaire de graphes est plus petit que ceux des méthodes basées sur la structure secondaire classique. Cela suggère l’importance du contexte pour la relation entre la séquence et la structure, d’où l’utilisation d’une grammaire de graphes contextuelle plus expressive que les grammaires hors-contexte. Les grammaires de graphes que nous avons développées ne tiennent compte que de la structure tertiaire et négligent les interactions de groupes chimiques spécifiques avec des éléments extra-moléculaires, comme d’autres macromolécules ou ligands. Dans un deuxième temps et pour tenir compte de ces interactions, nous avons développé un modèle qui tient compte de la position des groupes chimiques à la surface des structures tertiaires. L’hypothèse étant que les groupes chimiques à des positions conservées dans des séquences prédéterminées actives, qui sont déplacés dans des séquences inactives pour une fonction précise, ont de plus grandes chances d’être impliqués dans des interactions avec des facteurs. En poursuivant avec l’exemple de la boucle E, nous avons cherché les groupes de cette boucle qui pourraient être impliqués dans des interactions avec des facteurs d'élongation. Une fois les groupes identifiés, on peut prédire par modélisation tridimensionnelle les séquences qui positionnent correctement ces groupes dans leurs structures tertiaires. Il existe quelques modèles pour adresser ce problème, telles que des descripteurs de molécules, des matrices d’adjacences de nucléotides et ceux basé sur la thermodynamique. Cependant, tous ces modèles utilisent une représentation trop simplifiée de la structure d’ARN, ce qui limite leur applicabilité. Nous avons appliqué notre modèle sur les structures tertiaires d’un ensemble de variants d’une séquence d’une instance du Sarcin-Ricin d’un ribosome bactérien. L’équipe de Wool à l’université de Chicago a déjà étudié cette instance expérimentalement en testant la viabilité de 12 variants. Ils ont déterminé 4 variants viables et 8 létaux. Nous avons utilisé cet ensemble de 12 séquences pour l’entraînement de notre modèle et nous avons déterminé un ensemble de propriétés essentielles à leur fonction biologique. Pour chaque variant de l’ensemble d’entraînement nous avons construit des modèles de structures tertiaires. Nous avons ensuite mesuré les charges partielles des atomes exposés sur la surface et encodé cette information dans des vecteurs. Nous avons utilisé l’analyse des composantes principales pour transformer les vecteurs en un ensemble de variables non corrélées, qu’on appelle les composantes principales. En utilisant la distance Euclidienne pondérée et l’algorithme du plus proche voisin, nous avons appliqué la technique du « Leave-One-Out Cross-Validation » pour choisir les meilleurs paramètres pour prédire l’activité d’une nouvelle séquence en la faisant correspondre à ces composantes principales. Finalement, nous avons confirmé le pouvoir prédictif du modèle à l’aide d’un nouvel ensemble de 8 variants dont la viabilité à été vérifiée expérimentalement dans notre laboratoire. En conclusion, les grammaires de graphes permettent de modéliser la relation entre la séquence et la structure d’un élément structural d’ARN, comme la boucle E contenant le motif Sarcin-Ricin du ribosome. Les applications vont de la correction à l’aide à l'alignement de séquences jusqu’au design de séquences ayant une structure prédéterminée. Nous avons également développé un modèle pour tenir compte des interactions spécifiques liées à une fonction biologique donnée, soit avec des facteurs environnants. Notre modèle est basé sur la conservation de l'exposition des groupes chimiques qui sont impliqués dans ces interactions. Ce modèle nous a permis de prédire l’activité biologique d’un ensemble de variants de la boucle E du ribosome qui se lie à des facteurs d'élongation.

Réflexion juridique autours de la notion de désinformation eu égard à la transmission de métavirus

Nous sommes quotidiennement envahis pour d’innombrables messages électroniques non sollicités, qu’il s’agisse d’annonces publicitaires, de virus ou encore de ce qu’on appelle désormais les métavirus. Ces derniers sont des canulars transmis aux internautes leur suggérant de poser tel ou tel geste, lequel causera des dommages plus ou moins importants au système de l’utilisateur. L’auteur se penche sur la problématique que suscitent ces métavirus au niveau de la responsabilité civile de leurs émetteurs. Il en vient à la conclusion que ce régime, bien qu’applicable en théorie, demeure mal adapté au problème notamment au niveau de la preuve des éléments de la responsabilité civile. Il faut d’abord établir la capacité de discernement (ou l’incapacité) de l’émetteur, la connaissance ou non de cet état par le destinataire et la preuve d’un comportement fautif de la part de l’émetteur voire même des deux parties. Reste à savoir quelle aurait été l’attitude raisonnable dans la situation. À noter que la victime pourrait être trouvée partiellement responsable pour ses propres dommages. Reste alors à prouver le lien de causalité entre l’acte et le dommage ce qui, compte tenu de la situation factuelle, peut s’avérer une tâche ardue. L’auteur conclut que l’opportunité d’un tel recours est très discutable puisque les coûts sont disproportionnés aux dommages et car les chances pour qu’un juge retienne la responsabilité de celui qui a envoyé le métavirus sont assez faibles. La meilleure solution, ajoute-t-il, reste la prudence.

Extrême pauvreté et justice globale : une réflexion philosophique sur le concept de responsabilité dans une perspective cosmopolitique

Le problème de l’extrême pauvreté dans le Tiers-monde n’est pas d’abord une question économique. Il est avant tout politique parce qu’il est la conséquence directe des choix de société et de l’organisation du pouvoir au niveau des États et des diverses instances de la communauté internationale. Le politique a pour objet la conquête du pouvoir et la répartition des richesses à grande échelle. Il s’agit aussi d’un problème moral parce que les options prises collectivement par les peuples et le concert des nations ne s’orientent pas toujours vers la vertu de justice et l’égalité de chances pour tous. Extrême pauvreté et justice globale forment un binôme qui nous ramène donc au cœur de la philosophie politique et morale. Après la Seconde guerre mondiale, la philosophie politique a élargi ses horizons. Elle réfléchit davantage à l’exercice du pouvoir sur la scène internationale et la distribution des richesses au niveau mondial. Le phénomène de la mondialisation économique crée une dépendance mutuelle et d’importantes influences multilatérales entre les États. Plus que par le passé, l’autarcie n’est guère envisageable. Le dogme de la souveraineté intangible des États, issu du Traité de Westphalie au XVIIe siècle, s’avère de plus en plus caduque au regard des enjeux communs auxquels l’humanité fait actuellement face. D’où la nécessité d’une redéfinition du sens des souverainetés nationales et d’une fondation des droits cosmopolitiques pour chaque individu de la planète. Voilà pourquoi le binôme extrême pauvreté/justice globale nécessite une réflexion philosophique sur le concept de la responsabilité qui s’étend non seulement sur la sphère nationale, mais aussi sur une large amplitude cosmopolitique. L’expression « pays du Tiers-monde » peut sembler archaïque, péjorative et humiliante. Cependant, mieux que celles de « pays sous-développés » ou « pays en voie de développement », elle rend compte, sans euphémisme, de la réalité crue, brute et peu élégante de la misère politique et économique qui y sévit. Bien qu’elle semble désuète, elle délimite assez clairement le domaine de définition conceptuel et géographique de notre champ d’investigation philosophique. Elle désigne l’ensemble des pays qui sont exclus de la richesse économique répartie entre les nations. Étant donné que le pouvoir économique va généralement avec le pouvoir politique, cet ensemble est aussi écarté des centres décisionnels majeurs. Caractérisée par une pauvreté extrême, la réalité tiers-mondiste nécessité une analyse minutieuse des causes de cette marginalisation économique et politique à outrance. Une typologie de la notion de responsabilité en offre une figure conceptuelle avec une géométrie de six angles : la causalité, la moralité, la capacité, la communauté, le résultat et la solidarité, comme fondements de la réparation. Ces aspects sous lesquels la responsabilité est étudiée, sont chapeautés par des doctrines philosophiques de types conséquentialiste, utilitariste, déontologique et téléologique. La typologie de la responsabilité donne lieu à plusieurs solutions : aider par philanthropie à sauver des vies humaines ; établir et assigner des responsabilités afin que les torts passés et présents soient réparés aussi bien au niveau national qu’international ; promouvoir l’obligation de protéger dans un contexte international sain qui prenne en considération le devoir négatif de ne pas nuire aux plus défavorisés de la planète ; institutionnaliser des règles transfrontalières de justice ainsi que des droits cosmopolitiques. Enfin, nous entendrons par omniresponsabilité la responsabilité de tous vis-à-vis de ceux qui subissent les affres de l’extrême pauvreté dans le Tiers-monde. Loin d’être un concept-valise fourre-tout, c’est un ensemble de responsabilités partagées par des acteurs identifiables de la scène mondiale, en vue de la coréparation due aux victimes de l’injustice globale. Elle vise un telos : l’épanouissement du bien-être du citoyen du monde.

Diplômés du collège et de l’université : une comparaison des immigrants et natifs au Québec en 2006.

Les données du recensement de 2006 de Statistique Canada ont été utilisées afin d’étudier les immigrants diplômés ou certifiés au collégial ou à l’universitaire, tout en essayant de les comparer aux natifs du Québec et du reste du Canada. En fait, nous avons expliqué le fait de détenir un titre postsecondaire du système éducatif québécois chez l’ensemble de la population et chez les différentes générations d’immigrants selon les régions de naissance ou d’origine des individus. De plus, nous avons examiné l’effet de l’âge à l’immigration, de la langue d’usage à la maison et de la période d’arrivée sur le fait de détenir un diplôme ou un certificat postsecondaire du système éducatif québécois. Pour réaliser cette étude, nous avons donc utilisé une analyse bivariée et multivariée axée sur des variables socio-économiques, démographiques, ethnoculturelles et contextuelles. Nous avons trouvé que les natifs du Québec ont des chances supérieures aux autres groupes étudiés (immigrants des diverses régions et natifs du reste du Canada) d’avoir un titre collégial. Cependant, les immigrants, surtout ceux de l’Afrique et de l’Asie de l’Est ou du Sud-est, et les natifs du reste du Canada ont des chances nettement supérieures de détenir un titre universitaire que les natifs du Québec. Les immigrants nés aux États-Unis et en Afrique sont plus souvent diplômés de l’université que ceux nés en Asie de l’Est et du Sud-est. Les Latino-américains de première génération sont plus susceptibles d’avoir un diplôme ou un certificat collégial que les Asiatiques de l’Est ou du Sud-est. Les immigrants de deuxième génération dont la mère est née dans les Caraïbes ou au Québec ont plus de chance de détenir un diplôme ou certificat du collège que les immigrants de deuxième génération dont la mère est née en Asie de l’Est ou du Sud-est. Les enfants qui migrent au Québec ou au Canada avant 10 ans ont des chances nettement plus élevées d’avoir un titre collégial que de ne pas en avoir, en comparaison à ceux arrivés après cet âge. Un immigrant dont la langue d’usage à la maison n’est ni le français ni l’anglais réussit bien au collégial, mais détient moins souvent un titre universitaire. Enfin, la cohorte d’immigrants arrivée durant la période 2000-2006 a significativement plus de chances de détenir un titre universitaire que les autres cohortes étudiées.