Les traits de personnalité peuvent-ils distinguer différents types de décrocheurs scolaires potentiels à l'adolescence?

Le décrochage scolaire des adolescents est un phénomène alarmant qui occasionne de multiples conséquences négatives, tant pour le jeune que pour la société. Des recherches empiriques ont soulevé l’importance de considérer les décrocheurs comme un groupe aux profils hétérogènes. En conséquence, quelques chercheurs ont proposé des typologies des décrocheurs scolaires à l’adolescence, dont Janosz (1994; Janosz, Le Blanc, Boulerice, & Tremblay 2000). À partir de trois indicateurs de l’adaptation scolaire des adolescents (engagement scolaire, indiscipline scolaire et performance scolaire), Janosz et ses collègues ont identifié quatre types de décrocheurs scolaires potentiels, soient les Discrets, les Désengagés, les Sous-performants et les Inadaptés. Les études prédictives conduites jusqu’à maintenant ont permis de déterminer que les différents types proposés par cette typologie se distinguent sur différents facteurs de risque du décrochage d’ordre individuel et environnemental. Toutefois, il n’est pas connu si ces types de décrocheurs potentiels se distinguent des adolescents non à risque de décrocher sur un facteur important, soit les traits de personnalité. Cette étude visait donc à évaluer si les traits de personnalité des adolescents (Ouverture, Extraversion, Contrôle, Amabilité et Stabilité émotionnelle) permettaient de prédire l’appartenance aux quatre types de décrocheurs potentiels proposés par Janosz et ses collègues (2000), en contrôlant l’effet de plusieurs autres facteurs de risque classique du décrochage. Les données provenaient de l’étude Stratégie d’Intervention Agir Autrement (SIAA), qui compte plus de 40 000 adolescents provenant de 69 écoles secondaires au Québec. L’échantillon qui a été utilisé dans cette étude (N = 4980) était composé d’élèves de 14 à 16 ans évalués en 2006-2007. Les adolescents ont rempli des questionnaires en groupe durant une période de classe. Différents modèles de régression logistique multinomiale contrôlant pour la nature hiérarchique des données ont confirmé que les traits de personnalité ont prédit l’appartenance à différents types de décrocheurs, et ce, au-delà de l’effet de plusieurs facteurs de risque classiques du décrochage scolaire. Ces résultats suggèrent que les théories du décrochage scolaire pourraient intégrer les traits de personnalité et que ces derniers pourraient être utilisés pour le dépistage des adolescents à risque de décrochage.

Effet de la N-acétylcystéine sur la dysfonction endothéliale des artères coronaires épicardiques associée à une hypertrophie ventriculaire gauche dans un modèle porcin

Effet positif de la N-acétylcystéine sur la dysfonction endothéliale des artères coronaires épicardiques associée à une hypertrophie ventriculaire gauche dans un modèle porcin A. A. HORN, M-C AUBIN, YF SHI, J-C TARDIF, M. CARRIER , L. P. PERRAULT INSTITUT DE CARDIOLOGIE DE MONTRÉAL, MONTRÉAL, CANADA, Objectif : Il a été démontré dans le laboratoire que dans notre modèle d’hypertrophie ventriculaire gauche, la dysfonction endothéliale est secondaire à une diminution de la biodisponibilité du NO, celle-ci étant causée par une augmentation du stress oxydant tel que démontré par Malo et al. (2003) et Aubin et al. (2006). Le but de la présente étude est d’étudier l’effet d’un traitement chronique de la N-acétylcystéine (NAC) (un antioxydant) sur la dysfonction endothéliale associée à une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Méthodologie: L’HVG a été induite par cerclage aortique (CA) chez vingt-et-un porcelets âgés de deux mois qui furent divisés aléatoirement en quatre groupes expérimentaux. Le groupe témoin (groupe 1) a été soumis à une thoracotomie antérolatérale gauche sans cerclage aortique (n=3). Le groupe 2 a été soumis à un cerclage aortique pour une période de 60 jours (n=6). Le groupe 3 a subi un cerclage aortique et a reçu un traitement oral de N-acétylcystéine de 1000 mg/jour per os pendant 60 jours commençant le jour de la chirurgie (n=6). Le groupe 4 a été soumis à un cerclage aortique et a reçu un traitement oral de N-acétylcystéine : 1000 mg/par jour pendant 30 jours commençant le jour 30 (post-chirurgie) (n=6). L’hypertrophie fut évaluée par échocardiographie. La réactivité vasculaire fut étudiée à l’aide de chambres d’organes par la construction des courbes concentration-réponse à la sérotonine (5-HT: relaxations induites par les récepteurs 5-HT1D, couplés aux protéines Gi) et à la bradykinine (BK: relaxations induites par les récepteurs B2, couplés aux protéines Gq). Les quantités de nitrites/nitrates et la production basale de GMPc ont été mesurées pour évaluer la fonction endothéliale. Le stress oxydant a été étudié en quantifiant les concentrations plasmatiques d’hydroperoxydes lipidiques et de glutathion réduit, ainsi que l’activité plasmatique des enzymes antioxydantes peroxydase du glutathion et dismutase du superoxyde. Résultats: Le rapport masse ventricule gauche/masse corporelle était significativement plus élevé pour le groupe 2 comparativement au groupe 1 (p<0,05) confirmant la présence d’une HVG. Le développement de l’HVG dans le groupe 3 a pu être prévenu par la NAC et sa progression fut atténuée dans le groupe 4 (p<0,05 versus groupe 2). La présence de la dysfonction endothéliale a été confirmée chez le groupe 2, tel qu’illustré par une diminution significative des relaxations maximales à la 5-HT et à la BK comparativement au groupe témoin. Le traitement à la NAC a significativement potentialisé les relaxations maximales (p<0,05) induites par la sérotonine et par la bradykinine, chez les deux groupes traités. Cette amélioration des relaxations dépendantes de l’endothélium peut être la conséquence d’une augmentation significative (p<0,05) de la biodisponibilité du monoxyde d’azote pour les cellules musculaires lisses, tel que suggéré par l’augmentation du ratio nitrites/nitrates et de la production basale de GMPc chez les groupes 3 et 4 comparativement au groupe 2. Cette augmentation du facteur relaxant peut résulter d’une augmentation de sa production par les cellules endothéliales ou d’une diminution de sa neutralisation par les espèces réactives oxygénées. De fait, les concentrations d’hydroperoxydes lipidiques étaient significativement inférieures (p<0,05) et associées à une augmentation des concentrations de l’antioxydant glutathion réduit et de l’activité de la peroxydase du glutathion chez les deux groupes traités par rapport au groupe 2. Conclusion: Le traitement à la NAC prévient le développement de la dysfonction endothéliale coronaire ainsi que l’HVG qui lui est associée.

Work, personality and psychological distress : direct and moderating effects of the Big Five personality traits

L’objectif de ce mémoire est d’examiner les nombreuses associations qui existent entre les conditions de l’organisation du travail, les traits de personnalité et la détresse psychologique au travail. La question de recherche principale était : est-ce que les cinq grands traits de personnalité (Big Five personality traits) ont un effet modérateur sur la relation entre les conditions de l’organisation du travail et la détresse psychologique. De nombreuses autres questions ont aussi été considérées. Pour répondre aux vingt-et-une hypothèses proposées dans cette recherche, nous avons utilisé des données secondaires d’une étude transversale de 395 employés d’un service de police municipal. À la suite d’analyses multivariées, nous avons pu observer quatre associations significatives. Concernant les conditions de l’organisation du travail, nous avons trouvé que les demandes psychologiques en milieu de travail augment la détresse psychologique, tandis que le support d’un superviseur la diminue. En ce qui concerne, les traits de personnalité, nous avons trouvé qu’être névrotique (neuroticism) augmente la détresse psychologique. Finalement, nous avons trouvé un effet modérateur du trait de personnalité, être consciencieux (conscientiousness), sur la relation entre les demandes psychologiques et la détresse psychologique. Bref, nos résultats nous indiquent que les cinq grands traits de personnalité (Big Five personality traits) ont une influence mitigée sur la santé mentale en milieu de travail.

Genome wide search for genetic determinants of habitual alcohol, tobacco and coffee use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits

Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée. Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme. Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale. La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent.

Effets secondaires métaboliques de l’olanzapine dans la schizophrénie : variables cliniques, structurales et fonctionnelles

Les antipsychotiques atypiques sont des options de traitement de première ligne pour la schizophrénie. Cependant, la prise d’antipsychotiques atypiques, comme l’olanzapine, est associée à des effets secondaires métaboliques : l’augmentation du poids, la dyslipidémie et l’intolérance au glucose. Les mécanismes en lien avec ces effets secondaires sont à ce jour peu connus. Ce mémoire étudie l’évolution de différents paramètres, tant au niveau biométrique (poids, IMC, circonférence abdominale), qu’au niveau sérique (bilan lipidique, glycémie à jeun, insuline, leptine, ghreline) et clinique (mesures des symptômes positifs, négatifs et généraux de la schizophrénie, de même que des comportements alimentaires) chez des sujets schizophrènes, traités pendant 16 semaines avec l’olanzapine. Des examens de résonance magnétique, structurale et fonctionnelle, ont été effectués au début et à la fin du traitement d’olanzapine chez les sujets schizophrènes et chez un groupe de sujets contrôles afin d’identifier les régions cérébrales dont les volumes ou les activations pourraient être associés aux mécanismes d’effets secondaires métaboliques. Nos résultats confirment l’émergence de multiples effets secondaires métaboliques, associés à des modifications des comportements alimentaires, en lien avec la prise d’olanzapine auprès de notre échantillon. Des associations ont été retrouvées entre les changements métaboliques et les volumes de plusieurs régions cérébrales, notamment les hippocampes, les précunei et le gyrus orbitofrontal droit. De plus, des différences en terme d’activations cérébrales entre les sujets contrôles et les patients schizophrènes, qui ont été accentuées par le traitement d’olanzapine, ont aussi été décrites notamment au niveau amygdalien, cérébelleux et des insulas, suggérant l’implication de mécanismes neuronaux dans l’apparition des troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques.

Relations prédictives entre traits de personnalité, attitudes parentales et comportements perturbateurs : un modèle transactionnel de l'enfance à l'adolescence

Plusieurs études ont confirmé que certains traits de personnalité des enfants et certaines attitudes et pratiques éducatives de leurs parents constituaient des prédicteurs des comportements perturbateurs à l’adolescence. Toutefois, la majorité des recherches ont adopté un modèle postulant des relations directes et indépendantes entre ces facteurs de risque et des comportements perturbateurs. Le modèle transactionnel est plus réaliste parce qu’il postule des relations bidirectionnelles à travers le temps entre ces deux facteurs de risque. Cette étude visait à vérifier l’existence de relations bidirectionnelles entre les traits de personnalité des enfants et les attitudes parentales de leur mère mesurés à deux reprises durant l’enfance (à 6 et 7 ans), pour ensuite vérifier si les comportements perturbateurs des enfants mesurés à l’adolescence (15 ans) pouvaient être prédits par les traits de personnalité et les attitudes parentales. Les données utilisées proviennent d’une étude longitudinale prospective de 1000 garçons et 1000 filles évalués à plusieurs reprises de la maternelle à l’adolescence. Six traits de personnalité des enfants et deux attitudes parentales ont été évalués par les mères à 6 et 7 ans, alors que les diagnostics de troubles perturbateurs (trouble des conduites, trouble oppositionnel avec provocation, trouble de déficit de l’attention/hyperactivité) ont été évalués par les adolescents et les mères à 15 ans. Afin de tester les hypothèses de recherche, des analyses de cheminement (« path analysis ») multi-groupes basées sur la modélisation par équations structurales ont été utilisées. Les résultats ont confirmé la présence de relations bidirectionnelles entre les traits de personnalité de l’enfant et les attitudes parentales durant l’enfance. Toutefois, peu de relations étaient significatives et celles qui l’étaient étaient de faible magnitude. Les modèles multi-groupes ont par ailleurs confirmé la présence de relations bidirectionnelles différentes selon le sexe. En ce qui concerne la prédiction des comportements perturbateurs, de façon générale, surtout les traits de personnalité et les attitudes parentales à 6 ans (plutôt qu’à 7 ans) ont permis de les prédire. Néanmoins, peu de relations prédictives se sont avérées significatives. En somme, cette étude est une des rares à avoir démontré la présence de relations bidirectionnelles entre la personnalité de l’enfant et les attitudes parentales avec des données longitudinales. Ces résultats pourraient avoir des implications théoriques pour les modèles explicatifs des comportements perturbateurs, de même que des implications pratiques pour le dépistage des enfants à risque.

Traits psychopathiques et délinquance autorapportée chez des adolescents suivis en Centre jeunesse

Cette thèse porte sur les traits de personnalité associés aux comportements délinquants. De façon plus spécifique, elle s’intéresse à la contribution des traits de personnalité psychopathiques évalués à l’adolescence pour prédire les conduites délinquantes au début de l’âge adulte, lorsque sont également considérés des indices comportementaux. Elle s’inscrit dans le cadre d’une étude longitudinale plus large destinée à décrire les adolescents des Centres jeunesse du Québec. Aux fins de la thèse, un sous-groupe de jeunes, de sexe masculin, a été sélectionné : ces jeunes présentent un trouble des conduites ou ont manifesté des comportements délinquants au cours de l’adolescence. Cette sélection vise à cerner les adolescents les plus susceptibles de présenter des traits psychopathiques, eu égard à la faible prévalence du trouble dans la population générale. Quarante-huit adolescents ont accepté de participer à l'entrevue utilisant la PCL-SV (Psychopathy Checklist Screening Version). Un premier volet de la thèse valide, au Québec, une version française d’une mesure de la psychopathie adaptée à l'adolescence, la PCL-SV. Les indices de fidélité et de validité sont satisfaisants et comparables à ce qui est rapporté avec d’autres versions de la PCL auprès d’adolescents et d’adultes. Les résultats appuient la pertinence de son utilisation auprès des adolescents. Un second volet du projet porte sur la contribution d’une mesure des traits psychopathiques à l’adolescence à la prédiction des conduites délinquantes au début de l’âge adulte. Les traits psychopathiques, tels qu’évalués à l’aide de la PCL-SV, sont un apport significatif aux indices de comportements délinquants dans la prédiction des conduites délinquantes autorapportées deux ans plus tard. Finalement, un dernier volet explore une approche dimensionnelle dans la conceptualisation de la psychopathie, sous l’angle d’un modèle général de la personnalité : le Modèle à cinq facteurs (MCF). Ce volet porte sur la capacité de ce modèle, alternative au modèle catégoriel, à distinguer des jeunes au plan de la gravité de leur délinquance. Les jeunes présentant une délinquance distinctive ont une plus forte propension à rechercher les sensations fortes que ceux dont la délinquance est générale. Les résultats mettent en lumière l’importance d’une composante d’impulsivité comme élément caractéristique d’un sous-groupe de jeunes présentant une délinquance distinctive. L’étude appuie l’utilisation d’un modèle général de la personnalité pour cerner des traits associés à la psychopathie, permettant ainsi d’identifier un noyau dur de délinquants. L’ensemble du projet permet d’établir la valeur ajoutée d’une mesure des traits psychopathiques à l’adolescence pour la prédiction des conduites délinquantes. Il met en lumière l’importance d’une composante d’impulsivité chez les jeunes impliqués dans une délinquance distinctive. C’est l’une des rares études longitudinales s’intéressant à la délinquance autorapportée et à la psychopathie sous l’angle des facettes du MCF chez des adolescents. Il y a une telle hétérogénéité parmi les jeunes délinquants qu’une mesure valide de la psychopathie à l’adolescence permettra une identification plus fiable des jeunes susceptibles de poursuivre leur trajectoire criminelle à l’âge adulte. Les implications cliniques des résultats et les recommandations pour des recherches futures sont reprises dans la conclusion de l’ouvrage.

Profils de prise en charge médicale chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs : effet des mises en garde réglementaires et publications de guides de pratique clinique

Suite aux notifications de cas de comportements suicidaires associés aux antidépresseurs (ADs) chez les jeunes, une mise en garde réglementaire a été émise en mai 2004 au Canada, et deux guides de pratique clinique ont été publiés dans la littérature en novembre 2007. L'objectif de ce mémoire fut d'évaluer l’association entre ces interventions de communication et le suivi médical de la population pédiatrique traitée par ADs au Québec. Une étude de cohorte rétrospective (1998-2008) a été menée chez 4 576 enfants (10-14 ans) et 12 419 adolescents (15-19 ans) membres du régime public d’assurance médicaments du Québec, ayant débuté un traitement par AD. Le suivi médical dans les trois premiers mois de traitement a été mesuré par l’occurrence et la fréquence de visites médicales retrouvées dans les banques de données de la RAMQ. Les facteurs associés à un suivi conforme aux recommandations ont été évalués à partir de modèles de régression logistique multivariés. Seuls 20% des enfants ou adolescents ont eu au moins une visite de suivi à chaque mois, en conformité avec les recommandations. La probabilité de recevoir un suivi médical conforme était plus élevée lorsque le prescripteur initial était un psychiatre. L’occurrence et la fréquence des visites n’ont pas changé après la publication de la mise en garde ou des recommandations. De ce mémoire on conclut que d'autres interventions visant à optimiser le suivi médical devraient être envisagées.

Localisation et caractère monogénique de cinq loci de traits quantitatifs de l'hypertension artérielle sur le chromosome 10 du rat Dahl salt-sensitive

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Analyse électrocardiographique et masse corporelle chez les enfants et adolescents traités avec des antipsychotiques atypiques

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Une étude sur le rôle modérateur des traits de personnalité sur la relation entre les conditions de l'organisation du travail et la détresse psychologique

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le rôle de la sérotonine sur le développement de traits anxieux : une étude de trajectoire longitudinale

Certains gènes, modulant la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT), ont été associés aux tempéraments liés à l'anxiété. Une limitation dans la plupart de ces études est que les études sont de nature transversale et l'anxiété a été évaluée à un seul point dans le temps. De plus, seules quelques études ont été réalisées chez les enfants. Le but de la présente étude était d'étudier le rôle des gènes HTR2A et TPH2 dans le développement des trajectoires d’anxiété durant l’enfance. Les associations entre ces gènes, ces trajectoires, le diagnostic d’anxiété à l'âge adulte et les différences entre les sexes ont été examinées dans l'Étude Longitudinale des Enfants de Maternelle au Québec, composée de 3185 enfants recrutés en 1986-1987. Leur anxiété a été cotée par leur professeur annuellement entre 6 et 12 ans. Ces cotes ont été modélisées en trajectoires comportementales. Les données genotypées de 5-HT, disponibles pour 1068 personnes, ont été analysées en utilisant les statistiques du Chi-carré, des régressions logistiques et des analyses de variance. Sur les 37 polymorphismes étudiés, plusieurs ont été associés à la trajectoire de forte anxiété, tels le 5-HTR2A (rs1328684, rs95534511, rs1745837, rs7984966, 7330636) et TPH2 (rs11179050, rs11179052, rs1386498). Bien que les trajectoires d’anxiété en enfance n’aient pas prédit le diagnostic d'anxiété à 21 ans, les relations ont été trouvées entre ce diagnostic, HTR2A et les polymorphismes du nucléotide simple (PNS) de TPH2. On remarque que les PNS associés à l’anxiété durant l’enfance et l’âge adulte ne sont pas les mêmes. La force d'association entre les gènes étudiés et l'anxiété diffère entre les garçons et les filles. Cette étude est la première à identifier une association entre les variantes TPH2, 5-HTR2A et les trajectoires d’anxiété en enfance. Les études futures devraient reproduire les résultats dans d'autres échantillons, enquêter sur l'interaction avec les facteurs de stress, et étudier la pertinence fonctionnelle de la PNS.

Rôles de K-RAS et de ERCC1 dans le traitement des carcinomes épidermoïdes avancés de la tête et du cou traités par chimioradiothérapie concomitante

Introduction: Les mutations du gène RAS sont présentes dans plusieurs types de cancers et ont une influence sur la réponse à la chimiothérapie. Excision repair cross- complementation group 1 (ERCC1) est un gène impliqué dans la réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et son polymorphisme au codon 118 est également associé à la réponse au traitement. Le peu d’études pronostiques portant sur ces deux gènes dans les cancers oto-rhino-laryngologiques (ORL) ne permet de tirer des conclusions claires. Objectifs: Déterminer l’influence des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 codon 118 dans le traitement des cancers épidermoïdes avancés tête et cou traités par chimioradiothérapie concomitante à base de sels de platine. Méthode: Extraction de l’ADN provenant de spécimens de biopsie de patients traités par chimioradiothérapie concomitante pour des cancers avancés tête et cou, et ayant un suivi prospectif d’au moins deux ans. Identification des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 au codon 118 dans les spécimens et corrélation de ces marqueurs avec la réponse au traitement. Résultats: Les mutations de K-RAS codon 12 sont associées à un moins bon contrôle loco-régional par rapport aux tumeurs ne démontrant pas la mutation (32% vs 83% p=0.03), sans affecter pour autant la survie globale. Aucune mutation de K-RAS codon 13 n’a été identifiée. Les différents polymorphismes de ERCC1 n’ont pas eu d’impact sur la réponse au traitement. Conclusion: Les mutations de K-RAS codons 12 et 13 et le polymorphisme de ERCC1 au codon 118 ne semblent pas mettre en évidence les patients qui bénéficieraient d’une autre modalité thérapeutique.

Estimation des corrélations phylogénétiques entre paramètres d'évolution moléculaire et Traits d'histoire de vie

Depuis quelques années, l'évolution moléculaire cherche à caractériser les variations et l'intensité de la sélection grâce au rapport entre taux de substitution synonyme et taux de substitution non-synonyme (dN/dS). Cette mesure, dN/dS, a permis d'étudier l'histoire de la variation de l'intensité de la sélection au cours du temps ou de détecter des épisodes de la sélection positive. Les liens entre sélection et variation de taille efficace interfèrent cependant dans ces mesures. Les méthodes comparatives, quant a elle, permettent de mesurer les corrélations entre caractères quantitatifs le long d'une phylogénie. Elles sont également utilisées pour tester des hypothèses sur l'évolution corrélée des traits d'histoire de vie, mais pour être employées pour étudier les corrélations entre traits d'histoire de vie, masse, taux de substitution ou dN/dS. Nous proposons ici une approche combinant une méthode comparative basée sur le principe des contrastes indépendants et un modèle d'évolution moléculaire, dans un cadre probabiliste Bayésien. Intégrant, le long d'une phylogénie, sur les reconstructions ancestrales des traits et et de dN/dS nous estimons les covariances entre traits ainsi qu'entre traits et paramètres du modèle d'évolution moléculaire. Un modèle hiérarchique, a été implémenté dans le cadre du logiciel coevol, publié au cours de cette maitrise. Ce modèle permet l'analyse simultané de plusieurs gènes sans perdre la puissance donnée par l'ensemble de séquences. Un travail deparallélisation des calculs donne la liberté d'augmenter la taille du modèle jusqu'à l'échelle du génome. Nous étudions ici les placentaires, pour lesquels beaucoup de génomes complets et de mesures phénotypiques sont disponibles. À la lumière des théories sur les traits d'histoire de vie, notre méthode devrait permettre de caractériser l'implication de groupes de gènes dans les processus biologique liés aux phénotypes étudiés.

Études de réseaux d’expression génique : utilité pour l’élucidation des déterminants génétiques des traits complexes

Les traits quantitatifs complexes sont des caractéristiques mesurables d’organismes vivants qui résultent de l’interaction entre plusieurs gènes et facteurs environnementaux. Les locus génétiques liés à un caractère complexe sont appelés «locus de traits quantitatifs » (QTL). Récemment, en considérant les niveaux d’expression tissulaire de milliers de gènes comme des traits quantitatifs, il est devenu possible de détecter des «QTLs d’expression» (eQTL). Alors que ces derniers ont été considérés comme des phénotypes intermédiaires permettant de mieux comprendre l’architecture biologique des traits complexes, la majorité des études visent encore à identifier une mutation causale dans un seul gène. Cette approche ne peut remporter du succès que dans les situations où le gène incriminé a un effet majeur sur le trait complexe, et ne permet donc pas d’élucider les situations où les traits complexes résultent d’interactions entre divers gènes. Cette thèse propose une approche plus globale pour : 1) tenir compte des multiples interactions possibles entre gènes pour la détection de eQTLs et 2) considérer comment des polymorphismes affectant l’expression de plusieurs gènes au sein de groupes de co-expression pourraient contribuer à des caractères quantitatifs complexes. Nos contributions sont les suivantes : Nous avons développé un outil informatique utilisant des méthodes d’analyse multivariées pour détecter des eQTLs et avons montré que cet outil augmente la sensibilité de détection d’une classe particulière de eQTLs. Sur la base d’analyses de données d’expression de gènes dans des tissus de souris recombinantes consanguines, nous avons montré que certains polymorphismes peuvent affecter l’expression de plusieurs gènes au sein de domaines géniques de co-expression. En combinant des études de détection de eQTLs avec des techniques d’analyse de réseaux de co-expression de gènes dans des souches de souris recombinantes consanguines, nous avons montré qu’un locus génétique pouvait être lié à la fois à l’expression de plusieurs gènes au niveau d’un domaine génique de co-expression et à un trait complexe particulier (c.-à-d. la masse du ventricule cardiaque gauche). Au total, nos études nous ont permis de détecter plusieurs mécanismes par lesquels des polymorphismes génétiques peuvent être liés à l’expression de plusieurs gènes, ces derniers pouvant eux-mêmes être liés à des traits quantitatifs complexes.