Études des premières étapes d’oligomérisation de la région Non-Aβ Component de l’a-synucléine et de Aβ1-40

Les protéines amyloïdes sont retrouvées sous forme de fibres dans de nombreuses maladies neurodégénératives. En tentant d’élucider le mécanisme de fibrillation, les chercheurs ont découvert que cette réaction se fait par un phénomène de nucléation passant par des oligomères. Il semblerait que ces espèces soient la principale cause de la toxicité observée dans les cellules des patients atteints d’amyloïdose. C’est pourquoi un intérêt particulier est donc porté aux premières étapes d’oligomérisation. Dans ce mémoire, nous nous intéressons à une séquence d’acide aminé fortement hydrophobe de l’α-synucléine appelée composante non β -amyloïde (Non-Amyloid β Component ou NAC). Cette dernière est retrouvée sous forme de fibres dans les corps et les neurites de Lewy des patients atteints de la maladie de Parkinson. De plus, elle constitue une composante minoritaire des fibres impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons observé les changements structuraux qui ont lieu pour le monomère, le dimère et le trimère de la séquence NAC de l’α-synucléine. Nous nous sommes aussi intéressés aux conséquences structurelles observées dans des oligomères hétérogènes qui impliqueraient, Aβ1−40. Pour cela nous utilisons des dynamiques moléculaires, d’échange de répliques couplées au potentiel gros-grain, OPEP. Nous constatons une disparition des hélices α au profit des feuillets β , ainsi que le polymorphisme caractéristique des fibres amyloïdes. Certaines régions se sont démarquées par leurs capacités à former des feuillets β . La disparition de ces régions lorsque NAC est combinée à Aβ laisse entrevoir l’importance de l’emplacement des résidus hydrophobes dans des structures susceptibles de former des fibres amyloïdes.

L'accélération de la rigidité vasculaire associée au diabète de type 1 : implication de la protéine Gla de la matrice

L'hypertension systolique isolée (HSI), amenée par une augmentation de la rigidité vasculaire, est la forme d'hypertension la plus fréquente chez les personnes âgées de plus de 60 ans. L'augmentation de la rigidité vasculaire, causée en partie par la calcification aortique médiale, est accélérée de 15 ans chez les diabétiques. Il est suggéré que la calcification aortique serait responsable de la résistance aux agents antihypertenseurs chez les patients souffrant d'HSI, d'où la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la calcification artérielle. La protéine Gla de la matrice (MGP) est une protéine anti-calcifiante dépendante de la vitamine K, qui doit être γ-carboxylée pour être active. Deux enzymes sont responsables de la γ-carboxylation, soit la γ-glutamyl-carboxylase et la vitamine K époxyde réductase (VKOR). Plusieurs études récentes ont indiqué que la calcification vasculaire semblait être associée à une réduction de la γ-carboxylation de la MGP, et à un déficit en vitamine K. La modulation de l'expression et/ou de l'activité de la γ-carboxylase et de la VKOR et l'impact de cette modulation sur la γ-carboxylation de la MGP en présence de diabète n'est pas connue. L'objectif principal de cette thèse était de déterminer les mécanismes impliqués dans l'accélération de la rigidité artérielle causée par la calcification des gros troncs artériels dans le diabète. Nous avons ainsi confirmé, dans un modèle animal de rigidité artérielle en présence de diabète de type 1, que la γ-carboxylation de la MGP était bel et bien altérée au niveau aortique. En fait, nous avons démontré que la quantité de MGP active (i.e. MGP γ-carboxylée, cMGP) au sein de la paroi vasculaire est diminuée significativement. Parallèlement, l'expression de la γ-carboxylase était diminuée de façon importante, alors que ni l'expression ni l'activité de la VKOR n'étaient modifiées. La diminution de l'expression de la γ-carboxylase a pu être reproduite dans un modèle ex vivo d'hyperglycémie. À l'aide de ce modèle, nous avons démontré que la supplémentation en vitamine K dans le milieu de culture prévenait la diminution de l'expression de la γ-carboxylase, alors que les animaux diabétiques de notre modèle in vivo avaient des concentrations plasmatiques de vitamine K pratiquement triplées. D'autre part, l'étude des voies de signalisation impliquées a révélé que la voie PKCβ pourrait être responsable de l'altération de la γ-carboxylase. Ces résultats génèrent de nouvelles pistes de réflexion et de nouvelles idées de recherche. Par exemple, il serait important de vérifier l'effet de la supplémentation en vitamine K dans le modèle animal de rigidité artérielle en présence de diabète pour évaluer l'effet sur la γ-carboxylation de la MGP et par le fait même, sur la calcification vasculaire. De plus, l'évaluation de l'effet de l'administration de molécules ciblant la voie PKC chez ce même modèle animal permettrait de déterminer leur impact sur le développement de la calcification vasculaire et d'évaluer leur potentiel thérapeutique. Selon les résultats de ces études, de nouvelles options pourraient alors être à notre disposition pour prévenir ou traiter la calcification artérielle médiale associée au diabète, ce qui aurait pour effet de ralentir le développement de la rigidité artérielle et d'ainsi diminuer le risque cardiovasculaire associé à l'HSI.

Advances in scaling deep learning algorithms

Les algorithmes d'apprentissage profond forment un nouvel ensemble de méthodes puissantes pour l'apprentissage automatique. L'idée est de combiner des couches de facteurs latents en hierarchies. Cela requiert souvent un coût computationel plus elevé et augmente aussi le nombre de paramètres du modèle. Ainsi, l'utilisation de ces méthodes sur des problèmes à plus grande échelle demande de réduire leur coût et aussi d'améliorer leur régularisation et leur optimization. Cette thèse adresse cette question sur ces trois perspectives. Nous étudions tout d'abord le problème de réduire le coût de certains algorithmes profonds. Nous proposons deux méthodes pour entrainer des machines de Boltzmann restreintes et des auto-encodeurs débruitants sur des distributions sparses à haute dimension. Ceci est important pour l'application de ces algorithmes pour le traitement de langues naturelles. Ces deux méthodes (Dauphin et al., 2011; Dauphin and Bengio, 2013) utilisent l'échantillonage par importance pour échantilloner l'objectif de ces modèles. Nous observons que cela réduit significativement le temps d'entrainement. L'accéleration atteint 2 ordres de magnitude sur plusieurs bancs d'essai. Deuxièmement, nous introduisont un puissant régularisateur pour les méthodes profondes. Les résultats expérimentaux démontrent qu'un bon régularisateur est crucial pour obtenir de bonnes performances avec des gros réseaux (Hinton et al., 2012). Dans Rifai et al. (2011), nous proposons un nouveau régularisateur qui combine l'apprentissage non-supervisé et la propagation de tangente (Simard et al., 1992). Cette méthode exploite des principes géometriques et permit au moment de la publication d'atteindre des résultats à l'état de l'art. Finalement, nous considérons le problème d'optimiser des surfaces non-convexes à haute dimensionalité comme celle des réseaux de neurones. Tradionellement, l'abondance de minimum locaux était considéré comme la principale difficulté dans ces problèmes. Dans Dauphin et al. (2014a) nous argumentons à partir de résultats en statistique physique, de la théorie des matrices aléatoires, de la théorie des réseaux de neurones et à partir de résultats expérimentaux qu'une difficulté plus profonde provient de la prolifération de points-selle. Dans ce papier nous proposons aussi une nouvelle méthode pour l'optimisation non-convexe.

Développements et applications de méthodes computationnelles pour l'étude de l'agrégation des protéines amyloïdes

Les protéines sont au coeur de la vie. Ce sont d'incroyables nanomachines moléculaires spécialisées et améliorées par des millions d'années d'évolution pour des fonctions bien définies dans la cellule. La structure des protéines, c'est-à-dire l'arrangement tridimensionnel de leurs atomes, est intimement liée à leurs fonctions. L'absence apparente de structure pour certaines protéines est aussi de plus en plus reconnue comme étant tout aussi cruciale. Les protéines amyloïdes en sont un exemple marquant : elles adoptent un ensemble de structures variées difficilement observables expérimentalement qui sont associées à des maladies neurodégénératives. Cette thèse, dans un premier temps, porte sur l'étude structurelle des protéines amyloïdes bêta-amyloïde (Alzheimer) et huntingtine (Huntington) lors de leur processus de repliement et d'auto-assemblage. Les résultats obtenus permettent de décrire avec une résolution atomique les interactions des ensembles structurels de ces deux protéines. Concernant la protéine bêta-amyloïde (AB), nos résultats identifient des différences structurelles significatives entre trois de ses formes physiologiques durant ses premières étapes d'auto-assemblage en environnement aqueux. Nous avons ensuite comparé ces résultats avec ceux obtenus au cours des dernières années par d'autres groupes de recherche avec des protocoles expérimentaux et de simulations variés. Des tendances claires émergent de notre comparaison quant à l'influence de la forme physiologique de AB sur son ensemble structurel durant ses premières étapes d'auto-assemblage. L'identification des propriétés structurelles différentes rationalise l'origine de leurs propriétés d'agrégation distinctes. Par ailleurs, l'identification des propriétés structurelles communes offrent des cibles potentielles pour des agents thérapeutiques empêchant la formation des oligomères responsables de la neurotoxicité. Concernant la protéine huntingtine, nous avons élucidé l'ensemble structurel de sa région fonctionnelle située à son N-terminal en environnement aqueux et membranaire. En accord avec les données expérimentales disponibles, nos résultats sur son repliement en environnement aqueux révèlent les interactions dominantes ainsi que l'influence sur celles-ci des régions adjacentes à la région fonctionnelle. Nous avons aussi caractérisé la stabilité et la croissance de structures nanotubulaires qui sont des candidats potentiels aux chemins d'auto-assemblage de la région amyloïde de huntingtine. Par ailleurs, nous avons également élaboré, avec un groupe d'expérimentateurs, un modèle détaillé illustrant les principales interactions responsables du rôle d'ancre membranaire de la région N-terminal, qui sert à contrôler la localisation de huntingtine dans la cellule. Dans un deuxième temps, cette thèse porte sur le raffinement d'un modèle gros-grain (sOPEP) et sur le développement d'un nouveau modèle tout-atome (aaOPEP) qui sont tous deux basés sur le champ de force gros-grain OPEP, couramment utilisé pour l'étude du repliement des protéines et de l'agrégation des protéines amyloïdes. L'optimisation de ces modèles a été effectuée dans le but d'améliorer les prédictions de novo de la structure de peptides par la méthode PEP-FOLD. Par ailleurs, les modèles OPEP, sOPEP et aaOPEP ont été inclus dans un nouveau code de dynamique moléculaire très flexible afin de grandement simplifier leurs développements futurs.

Modélisation de répartition d’espèces aviaires et de feux en forêt boréale du Québec dans un contexte de changement climatique

Les changements climatiques prennent une importance grandissante dans l’étude des phénomènes spatiaux à grande échelle. Plusieurs experts affirment que les changements climatiques seront un des principaux moteurs de changement écologique dans les prochaines décennies et que leurs conséquences seront inévitables. Ces changements se manifesteront sur le milieu physique par la fonte des calottes glaciaires, le dégel du pergélisol, l’instabilité des versants montagneux en zone de pergélisol, l’augmentation de l’intensité, de la sévérité et de la fréquence des événements climatiques extrêmes tels les feux de forêt. Les changements climatiques se manifesteront aussi sur le milieu biologique, tel la modification de la durée de la saison végétative, l’augmentation des espèces exotiques invasives et les changements dans la distribution en espèces vivantes. Deux aspects sont couverts par cette étude : 1) les changements dans la répartition spatiale de 39 espèces d’oiseaux et 2) les modifications dans les patrons spatiaux des feux, en forêt boréale québécoise, tous deux dans l’horizon climatique de 2100. Une approche de modélisation statistique démontre que la répartition spatiale des oiseaux de la forêt boréale est fortement liée à des variables bioclimatiques (R2adj = 0.53). Ces résultats permettent d’effectuer des modélisations bioclimatiques pour le gros-bec errant et la mésange à tête noire quivoient une augmentation de la limite nordique de distribution de l’espèce suivant l’intensité du réchauffement climatique. Finalement, une modélisation spatialement explicite par automate cellulaire permet de démontrer comment les changements climatiques induiront une augmentation dans la fréquence de feux de forêt et dans la superficie brûlée en forêt boréale du Québec.