« Médecine à deux vitesses à la manière de SUCCESs » ou « Deux poids deux mesures ou Quod licet Iovi, non licet bovi c'est-à-dire : "ce qui est permis à Jupiter ne l'est pas auxvaches" »

Travail créatif / Creative Work

Bcl-xL (S49) and (S62) sequential phosphorylation/dephosphorylation during mitosis prevents chromosome instability and aneuploidy

Une caractéristique intéressante de la protéine Bcl-xL est la présence d'un domaine en boucle non-structurée entre les hélices α1 and α2 de la protéine. Ce domaine protéique n'est pas essentiel pour sa fonction anti-apoptotique et absent chez CED-9, la protéine orthologue chez Caenorhabditis elegans. A l'intérieur de ce domaine, Bcl-xL subit une phosphorylation et déphosphorylation dynamique sur les résidus Ser49 et Ser62 en phase G2 du cycle cellulaire et lors de la mitose. Lorsque ces résidus sont mutés et les protéines exprimées dans des cellules cancéreuses, les cellules démontrent plusieurs défauts mitotiques liés à l'instabilité chromosomique. Pour analyser les effets de Bcl-xL Ser49 et Ser62 dans les cellules normales, les présentes études ont été réalisées dans des cellules diploïdes humaines normales, et in vivo chez Caenorhabditis elegans. Dans une première étude, nous avons utilisé la lignée cellulaire de cellules fibroblastiques diploïdes humaines normales BJ, exprimant Bcl-xL (type sauvage), (S49A), (S49D), (S62A), (S62D) et les double (S49/62A) et (S49/62D) mutants. Les cellules exprimant les mutants de phosphorylation ont montré des cinétiques de doublement de la population cellulaire réduites. Ces effets sur la cinétique de doublement de la population cellulaire corrèle avec l'apparition de la sénescence cellulaire, sans impact sur les taux de mort cellulaire. Ces cellules sénescentes affichent des phénotypes typiques de sénescence associés notamment à haut niveau de l'activité β-galactosidase associée à la sénescence, la sécrétion d' interleukine-6, l'activation de p53 et de p21WAF1/ Cip1, un inhibiteur des complexes kinase cycline-dépendant, ainsi que la formation de foyers de chromatine nucléaire associés à γH2A.X. Les analyses de fluorescence par hybridation in situ et des caryotypes par coloration au Giemsa ont révélé que l'expression des mutants de phosphorylation de Bcl-xL provoquent de l'instabilité chromosomique et l'aneuploïdie. Ces résultats suggèrent que les cycles de phosphorylation et déphosphorylation dynamiques de Bcl-xL Ser49 et Ser62 sont importants dans le maintien de l'intégrité des chromosomes lors de la mitose dans les cellules normales. Dans une deuxième étude, nous avons entrepris des expériences chez Caenorhabditis elegans pour comprendre l'importance des résidus Ser49 et Ser62 de Bcl-xL in vivo. Les vers transgéniques portant les mutations de Bcl-xL (S49A, S62A, S49D, S62D et S49/62A) ont été générés et leurs effets ont été analysés sur les cellules germinales des jeunes vers adultes. Les vers portant les mutations de Bcl-xL ont montré une diminution de ponte et d'éclosion des oeufs, des variations de la longueur de leurs régions mitotiques et des zones de transition, des anomalies chromosomiques à leur stade de diplotène, et une augmentation de l'apoptose des cellules germinales. Certaines de ces souches transgéniques, en particulier les variants Ser/Ala, ont également montré des variations de durée de vie par rapport aux vers témoins. Ces observations in vivo ont confirmé l'importance de Ser49 et Ser62 à l'intérieur du domaine à boucle de Bcl-xL pour le maintien de la stabilité chromosomique. Ces études auront une incidence sur les futures stratégies visant à développer et à identifier des composés qui pourraient cibler non seulement le domaine anti-apoptotique de la protéine Bcl-xL, mais aussi son domaine mitotique pour la thérapie du cancer.

Vitamine D et prévention du cancer colorectal associé à la colite ulcéreuse : modèles murins

Les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MII) ont un risque accru de développer un cancer colorectal dû aux lésions épithéliales secondaires à l’inflammation chronique. La vitamine D (vD) régule NOD2, gène impliqué dans la réponse inflammatoire et dans la susceptibilité aux MII, et induit son expression dans les monocytes et dans l’épithélium intestinal. Dans ce projet, nous avons d’abord induit le cancer colorectal associé à la colite ulcéreuse (CAC) en administrant un traitement combiné d’azoxyméthane (AOM) et de dextran de sulfate de sodium (DSS) aux souris C57BL/6J. Par la suite, nous avons étudié l'effet d’une carence en vD3 sur le développement du CAC et évalué la capacité préventive d’une supplémentation en vD3 sur la tumorigenèse, et vérifié si cet effet est médié par NOD2, en utilisant les souris Nod2-/-. Les C57BL/6J et les Nod2-/-, ayant reçu une diète déficiente en vD3, étaient moins résistantes au CAC par rapport aux souris supplémentées. Le pourcentage de perte de poids, l’indice d’activation de la maladie (DAI), le taux de mortalité et le poids relatif du côlon (mg/cm) chez les souris déficientes en vD3 étaient plus élevés en comparaison avec celles supplémentées en vD3. Une augmentation du score d'inflammation et de la multiplicité tumorale corrélait avec une expression accentuée de l’Il6 dans les colonocytes des souris déficientes en vD3. La vD3 régulait l’expression génétique de Cyp24, Vdr et de gènes pro-inflammatoires chez les C57BL/6, comme chez les Nod2-/-. En conclusion, la supplémentation en vD3 peut prévenir le développement du CAC indépendamment de NOD2.

Generation and screening of natural product-like compounds for antibiotic discovery

Avec l’apparition de plus en plus de souches de bactérie résistante aux antibiotiques, le développement de nouveaux antibiotiques est devenu une important problématique pour les agences de santé. C’est pour cela que la création de nouvelles plateformes pour accélérer la découverte de médicaments est devenu un besoin urgent. Dans les dernières décennies, la recherche était principalement orientée sur la modification de molécules préexistantes, la méta-analyse d’organismes produisant des molécules activent et l’analyse de librairies moléculaires pour trouver des molécules synthétiques activent, ce qui s’est avéré relativement inefficace. Notre but était donc de développer de nouvelles molécules avec des effets thérapeutiques de façon plus efficace à une fraction du prix et du temps comparé à ce qui se fait actuellement. Comme structure de base, nous avons utilisé des métabolites secondaires qui pouvaient altérer le fonctionnement des protéines ou l’interaction entre deux protéines. Pour générer ces molécules, j’ai concentré mes efforts sur les terpènes, une classe de métabolites secondaires qui possède un large éventail d’activités biologiques incluant des activités antibactériennes. Nous avons développé un système de chromosome artificiel de levure (YAC) qui permet à la fois l’assemblage directionnel et combinatoire de gènes qui permet la création de voies de biosynthèse artificielles. Comme preuve de concept, j’ai développé des YACs qui contiennent les gènes pour l’expression des enzymes impliquées dans la biosynthèse de la -carotène et de l’albaflavenone et produit ces molécules avec un haut rendement. Finalement, Des YACs produits à partir de librairies de gènes ont permis de créer une grande diversité de molécules.

L’objectif de modifier ou de contrôler son poids chez les adolescents : vecteur de promotion des saines habitudes de vie ou facteur de risque à la santé ?

L’objectif de modifier son poids est associé à certains comportements potentiellement dangereux, mais ses retombées sur les saines habitudes de vie des adolescents sont peu connues. L’objectif du mémoire est de quantifier les associations entre l’objectif relatif au contrôle du poids et la consommation de fruits et légumes, de boissons sucrées et d’aliments de restauration rapide, la prise du déjeuner et la pratique d’activité physique. Des régressions logistiques ont été effectuées sur les données de l’Enquête québécoise sur la santé des jeunes du secondaire 2010-2011. Respectivement, 25 %, 34 %, 12 % et 29 % des adolescents essayaient de perdre, maintenir, gagner du poids et ne rien faire à propos de leur poids. Chez les garçons et les filles, essayer de perdre du poids était associé à une probabilité plus faible de déjeuner quotidiennement (RC garçons = 0,72 ; 95%IC = 0,61 - 0,84, RC filles = 0,61 ; 95%IC = 0,56 -0,70) et chez les filles, cela était aussi associé à une probabilité plus élevée de consommer au moins cinq portions de fruits et légumes par jour (RC = 1,20 ; 95%IC = 1,04 - 1,37) et une probabilité plus faible de consommer des boissons sucrées quotidiennement (RC = 0,77 ; 95%IC = 0,66 - 0,90). Essayer de maintenir son poids et de gagner du poids étaient minimalement associés à une habitude plus délétère. L’objectif de contrôler son poids n’est donc pas strictement positif ou négatif. Il semble plus prudent de promouvoir directement les saines habitudes de vie plutôt que d’encourager l’adoption d’un objectif de contrôle du poids.

Uncovering Financial Markets Beliefs About Inflation Targets

This paper exploits the term structure of interest rates to develop testable economic restrictions on the joint process of long-term interest rates and inflation when the latter is subject to a targeting policy by the Central Bank. Two competing models that econometrically describe agents’ inferences about inflation targets are developed and shown to generate distinct predictions on the behavior of interest rates. In an empirical application to the Canadian inflation target zone, results indicate that agents perceive the band to be substantially narrower than officially announced and asymmetric around the stated mid-point. The latter result (i) suggests that the monetary authority attaches different weights to positive and negative deviations from the central target, and (ii) challenges on empirical grounds the assumption, frequently made in the literature, that the policy maker’s loss function is symmetric (usually a quadratic function) around a desired inflation value.

La légitimité constitutionnelle de la réception directe des normes du droit international des droits de la personnes en droit interne canadien

Un résumé en anglais est également disponible.

Contrat de communication électronique de longue durée entre commerçants utilisant un « réseau ouvert »

Un résumé en anglais est également disponible.

La liberté de religion et les intérêts de l'enfant au Canada

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de LL.M. en droit option recherche"

Conjoncture et historicité de l'accession de la norme à sa juridicité : les droits linguistiques au Canada

"Thèse présentée à la Faculté des études supérieures En vue de l'obtention du grade de Docteur en droit"

La responsabilité de l'intermédiaire de marché et la protection du petit investisseur : à la recherche d'un certain équilibre

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Le droit de distribution électronique : essai sur le droit de distribution des oeuvres en droit d'auteur canadien, américain, anglais et français

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L'émergence d'un double régime de subventions dans le système GATT/OMC : analyse du clivage entre subventions agricoles et non agricoles

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit (LL.M) option recherche"