Rôles physiopathologiques du complément dans le syndrome coronarien aigu et implications thérapeutiques

Les efforts investis pour diminuer les risques de développer un infarctus du myocarde sont nombreux. Aujourd’hui les médecins prennent connaissance des divers facteurs de risque connus prédisposant aux syndromes coronariens aigus (SCA) dans le but de prendre en charge les patients «à risque» [1]. Bien que le suivi rigoureux et le contrôle de certains facteurs de risque modifiables aient permis une meilleure gestion des cas de SCA, les cas d’infarctus persistent de manière encore trop fréquente dans le monde. Puisque d’importantes études ont démontré que les SCA pouvaient survenir sans même la présence des facteurs de risque conventionnels [2, 3], les chercheurs se sont penchés sur un autre mécanisme potentiellement responsable de l’avènement des SCA : l’inflammation. L’inflammation joue un rôle prépondérant dans l’initiation, la progression et les complications de l’athérosclérose [4, 5] mais aussi dans les situations post-infarctus [6, 7]. Au cours des dernières années, le contrôle du processus inflammatoire est devenu une cible de choix dans la prévention et le traitement des SCA. Cependant, malgré les efforts investis, aucun de ces traitements ne s’est avéré pleinement efficace dans l’atteinte du but ultime visé par une diminution de l’inflammation : la diminution de la mortalité. Le complément est un système complexe reconnu principalement pour son rôle primordial dans l’immunité [2]. Cependant, lorsqu’il est activé de manière inappropriée ou excessive, il peut être à l’origine de nombreux dommages cellulaires caractéristiques de plusieurs pathologies inflammatoires dont font partie les complications de l’athérosclérose et des événements post-infarctus. Le travail effectué dans le cadre de mon doctorat vise à établir les rôles physiopathologiques du complément dans les interactions de l’axe thrombose-inflammation caractéristiques des SCA dans le but ultime d’identifier des cibles thérapeutiques permettant le développement de nouvelles approches pour la prévention et le traitement de ces pathologies. Les principaux résultats obtenus durant mon cursus suggèrent d’abord que la voie alterne du complément peut représenter une cible thérapeutique de choix dans les maladies coronariennes aiguës puisque l’activation terminale du complément semble y être principalement causée par l’activation du cette voie. De faibles niveaux sériques de MBL (mannan-binding lectin) et une activation terminale négligeable du complément caractérisent plutôt la maladie coronarienne stable. En comparant l’activité relative de chacune des voies du complément chez des cohortes de patients traités ou non par un anticorps spécifique à la protéine C5 du complément (pexelizumab), un second volet démontre quant à lui qu’une inhibition de l’activation du C5 n’a pas d’effet bénéfique majeur sur l’inhibition de la formation du complexe sC5b-9 ou sur les événements cliniques subséquents. Par conséquent, nous avons exploré, à l’aide d’un modèle in vitro, les raisons de l’inefficacité du traitement. Les résultats révèlent que le blocage du C5 avec le pexelizumab inhibe la production de l’anaphylatoxine pro-inflammatoire C5a et du complexe terminal du complément sans toutefois avoir d’effet sur l’apoptose des cellules endothéliales produites induite par le sérum des patients atteints de STEMI. Finalement, une autre section stipule que l’atorvastatine diminue l’activation du complément induite par les plaquettes sanguines chez des patients hypercholestérolémiques, mettant en évidence l’importance du rôle de cette statine dans la réduction des effets délétères de l’activation du système du complément médié par les plaquettes. Ensemble, l’étude du rôle spécifique des différentes voies d’activation du complément dans des contextes pathologiques variés, l’analyse des effets d’une inhibition spécifique de la protéine C5 du complément dans la progression des SCA et la mise en évidence des interactions entre l’activation du complément et les plaquettes activées ont contribué au développement d’une meilleure connaissance des rôles physiopathologiques du complément dans la progression de la maladie coronarienne.

Rôle du système rénine-angiotensine intrarénal dans l’hypertension et les dommages rénaux chez les souris transgéniques diabétiques

Plusieurs expériences et études cliniques ont démontré que l’activation du système rénine-angiotensine (RAS) peut induire l’hypertension, un facteur de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires et rénales. L’angiotensinogène (Agt) est l’unique substrat du RAS. Cependant, il n’a pas encore été démontré si l’activation du RAS intrarénal peut à elle seule induire des dommages rénaux, indépendamment de l’hypertension systémique, et ainsi jouer un rôle prépondérant dans la progression de la néphropathie diabétique. Afin d’explorer le rôle du RAS intrarénal dans les dommages rénaux, un diabète a été induit par l’injection de streptozotocin chez des souris transgéniques (Tg) surexprimant l’Agt de rat dans les cellules des tubules proximaux du rein (RPTC). Les souris Tg diabétiques ont été traitées soit avec des inhibiteurs du RAS (perindopril et losartan), de l’insuline ou une combinaison des deux pour 4 semaines avant d’être euthanasiées. Pour une autre étude, des souris Tg non-diabétiques ont été traitées soit avec des inhibiteurs du RAS, l’hydralazine (vasodilatateur) ou l’apocynine (inhibiteur de la NADPH oxydase) pour une période de 8 semaines avant l’euthanasie. Des souris non-Tg ont été utilisées comme contrôles. Des cellules immortalisées de tubule proximal de rat (IRPTC) transfectées de manière stable avec un plasmide contenant l’Agt ou un plasmide contrôle ont été employées comme modèle in vitro. Nos résultats ont démontré que les souris Tg présentaient une augmentation significative de la pression systolique, l’albuminurie, l’apoptose des RPTC et l’expression de gènes pro-apoptotiques par rapport aux souris non-Tg. Les mêmes changements ont été observés chez les souris Tg diabétiques par rapport aux souris non-Tg diabétiques. L’insuline et/ou les inhibiteurs du RAS ont permis d’atténuer ces changements, sauf l’hypertension qui n’était réduite que par les inhibiteurs du RAS. Chez les IRPTC transfectées avec l’Agt in vitro, les hautes concentrations de glucose augmentent l’apoptose et l’activité de la caspase-3 par rapport aux cellules contrôles et l’insuline et/ou les inhibiteurs du RAS empêchent ces augmentations. En plus des changements physiologiques, les RPTC des souris Tg présentent aussi une augmentation significative de la production des espèces réactive de l’oxygène (ROS) et de l’activité de la NADPH oxydase, ainsi qu’une augmentation de l’expression du facteur de croissance transformant-beta 1 (TGF-β1), de l’inhibiteur activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1), des protéines de la matrice extracellulaire, du collagène de type IV et de la sousunité p47 de la NADPH oxydase. Le traitement des souris Tg avec l’apocynine et le perindopril a permis d’améliorer tous ces changements, sauf l’hypertension qui n’était pas corrigée par l’apocynine. D’autre part, l’hydralazine a prévenu l’hypertension, sans modifier l’albuminurie, l’apoptose des RPTC ou l’expression des gènes pro-apoptotiques. Ces résultats montrent bien que l’activation du RAS intrarénal et l’hyperglycémie agissent de concert pour induire l’albuminurie et l’apoptose des RPTC, indépendamment de l’hypertension systémique. La génération des ROS via l’activation de la NADPH oxydase induit en partie l’action du RAS intrarénal sur l’apoptose des RPTC, la fibrose tubulo-interstitielle et l’albuminurie chez les souris Tg. D’autre part, une expérience en cours a tenté d’encore mieux délimiter les effets de l’activation du RAS intrarénal, tout en éliminant la néphrotoxicité du STZ. Pour cette étude, les souris Tg surexprimant l’Agt de rat dans leurs RPTC ont été croisées aux souris Ins2Akita, un modèle spontané de diabète de type I, afin de générer des souris Akita-rAgt-Tg. Les résultats préliminaires indiquent que le RAS intrarénal est activé dans les souris Akita et que la combinaison avec l’hyperglycémie induit du stress du réticulum endoplasmique (ER) dans les RPTC in vivo. Le stress du ER contribue à l’apoptose des RPTC observée dans le diabète, à tout le moins dans le modèle Akita. Le traitement avec des inhibiteurs du RAS permet d’atténuer certains des dommanges rénaux observés dans les souris Akita-rAgt-Tg.

Mode de vie, habitudes alimentaires et cancer du sein: Étude cas-témoins chez les Canadiennes-françaises non porteuses de mutations des gènes BRCA

Le cancer du sein (CS) est la deuxième cause de décès liés au cancer parmi les femmes dans la plupart des pays industrialisés. Les personnes qui ont le CS peuvent ne pas hériter des mutations causant le cancer de leurs parents. Ainsi, certaines cellules subissent des mutations qui mènent au cancer. Dans le cas de cancer héréditaire, les cellules tumorales contiennent généralement des mutations qui ne sont pas trouvées ailleurs dans l'organisme, mais peuvent maintenir des mutations qui vont répartir dans toutes les cellules. La genèse du CS est le résultat des mutations de gènes qui assurent la régulation de la prolifération cellulaire et la réparation de l’ADN. Deux gènes semblent particulièrement concernés par les mutations. Les gènes ‘Breast Cancer 1’ (BRCA1) et ‘Breast Cancer 2’ (BRCA2), sont impliqués dans la prédisposition génétique de CS. On estime que 5-10% des cas de cancer du sein sont attribuables à une prédisposition génétique. La plupart de ces cancers sont liés à une anomalie du gène BRCA1 ou BRCA2. Plusieurs études ont été menées chez les femmes atteintes de CS sporadique et quelques études se sont concentrées sur celles qui sont porteuses de mutations de BRCA. Alors, notre recherche a été entreprise afin de vérifier l’hypothèse d’une association entre le CS, le mode vie et les habitudes alimentaires chez les Canadiennes-françaises non porteuses des 6 mutations de BRCA les plus fréquentes parmi cette population. Nous avons mené une étude cas-témoins dans cette population. Quelque 280 femmes atteintes du cancer du sein et non-porteuses de mutations de BRCA, ont été recrutées en tant que cas. Les témoins étaient recrutés parmi les membres de la famille des cas (n=15) ou à partir d'autres familles atteintes de CS (n=265). Les participantes étaient de tous âges, recrutées à partir d’une étude de cohorte qui est actuellement en cours, menée par une équipe de chercheurs au Centre Hospitalier Universitaire de Montréal (CHUM) Hôtel-Dieu à Montréal. Les apports alimentaires ont été recueillis par un questionnaire de fréquence semi-quantitatif validé et administré par une nutritionniste, qui portait sur la période avant les deux ans précédant le premier diagnostic de CS pour les cas et la période avant les deux ans précédant l’entrevue téléphonique pour les témoins. Un questionnaire de base était administré par l’infirmière de recherche aux participantes afin de colliger des renseignements sociodémographiques et sur les facteurs de risque du CS. Une association positive et significative a été détectée entre l’âge (plus de 50 ans) auquel les sujets avaient atteint leur Indice de Masse Corporel (IMC) le plus élevé et le CS rapport de cotes (OR) =2,83; intervalle de confiance à 95% (IC95%) (2,34-2,91). De plus, une association positive a été détectée entre un gain de poids de >34 lbs comparativement à un gain de poids de ≤15 lbs, dès l’âge de 20 ans OR=1,68; IC95% (1,10-2,58). Un gain de poids de >24 lbs comparativement à un gain de poids de ≤9 lbs, dès l’âge de 30 ans a aussi montré une augmentation de risque de CS OR=1,96; IC95% (1,46-3,06). Une association positive a aussi été détecté entre, un gain de poids de >12 lbs comparativement à un gain de poids de ≤1 lb, dès l’âge de 40 ans OR=1,91; IC95% (1,53-2,66). Concernant le tabagisme, nous avons observé une association positive et significative reliée à la consommation de plus de 9 paquets-années OR = 1,59; IC95% (1,57-2,87). Il fut suggéré que l’activité physique modéré confère une protection contre le CS: une pratique de > 24,8 (‘metabolic equivalent’) MET-hrs par semaine par rapport à ≤10,7 MET-hrs par semaine, diminue le risque du CS de 52% OR = 0,48 ; IC95% (0,31-0,74). L’activité physique totale (entre 16,2 et 33,2 MET-hrs par semaine), a aussi montré une réduction de risque de CS de 43% OR = 0,57 ; IC95% (0,37-0,87). Toutefois, il n'y avait aucune association entre une activité physique vigoureuse et le risque de CS. L’analyse portant sur les macro- et micro-nutriments et les groupes alimentaires a montré qu’un apport en énergie totale de plus de 2057 Kcal par jour augmentait le risque de CS de 2,5 fois OR = 2,54; IC95% (1,67-3,84). En ce qui concerne la consommation de café, les participantes qui buvaient plus de 8 tasses de café par jour avaient un risque de CS augmenté de 40% OR = 1,40; IC95% (1,09-2,24). Les sujets ayant une consommation dépassant 9 g d’alcool (éthanol) par jour avaient également un risque élevé de 55% OR = 1,55; IC95% (1,02-2,37). De plus, une association positive et significative a été détectée entre le CS et la consommation de plus de deux bouteilles de bière par semaine OR = 1,34; IC95% (1,28-2,11), 10 onces de vin par semaine OR = 1,16; IC95% (1,08-2,58) ou 6 onces de spiritueux par semaine OR = 1,09; IC95% (1,02-2,08), respectivement. En résumé, les résultats de cette recherche supportent l’hypothèse selon laquelle le mode de vie et les habitudes alimentaires jouent un rôle important dans l’étiologie de CS chez les Canadiennes-françaises non porteuses de mutations de BRCA. Les résultats nous permettent de constater que le gain de poids et le tabagisme sont liés à des risques élevés de CS, tandis que l'activité physique modérée aide à réduire ce risque. De plus, nos résultats suggèrent qu’un apport énergétique total relativement élevé et une consommation élevée de café et d'alcool peuvent accroître le risque de ce cancer. Ce travail a permis de mettre l’accent sur une nouvelle direction de recherche, jusqu'à présent non investiguée. Les résultats de ce travail de recherche pourraient contribuer à recueillir de nouvelles informations et des conseils pouvant influencer et aider la population à modifier son mode de vie et ses habitudes alimentaires afin de diminuer le risque de cancer du sein.

Caractérisation de la toxicocinétique de l’octylphénol chez le rat en vue d’une meilleure analyse de risque toxicologique des perturbateurs endocriniens

Le p-tert-octylphénol est un produit présent dans l’environnement et issu de la dégradation des alkylphénols éthoxylés. Ce composé a la capacité de se lier au récepteur œstrogénique et d’exercer ainsi un léger effet œstrogénique. Les objectifs de cette étude étaient de 1) développer une méthode d'identification de l'octylphénol dans le sang et les tissus à l'aide de la chromatographie en phase gazeuse jumelée à la spectrométrie de masse, 2) caractériser la toxicocinétique sanguine et tissulaire de l’octylphénol chez le rat Sprague-Dawley mâle et femelle et 3) développer un modèle toxicocinétique à base physiologique permettant de décrire la cinétique sanguine et tissulaire de l’octylphénol inchangé. Pour ce faire, des rats mâle et femelle Sprague-Dawley ont reçu des doses uniques d’octylphénol par les voies intraveineuse, orale et sous-cutanée. Deux autres groupes ont reçu des doses répétées d'octylphénol par voie orale pour une durée de 35 jours consécutifs pour les femelles ou 60 jours pour les mâles. Les concentrations sanguines et tissulaires d’octylphénol ont été mesurées à différents moments après administration à partir d’une méthode d’analyse développée dans nos laboratoires dans le cadre de ce projet. Les expériences impliquant des administrations uniques ont montré que les concentrations sanguines et tissulaires d'octylphénol étaient en général plus élevées chez les femelles que chez les mâles. Des expériences réalisées avec des microsomes hépatiques ont confirmé que ces différences étaient vraisemblablement reliées au métabolisme de l'octylphénol. Les expériences impliquant des administrations répétées ont montré qu'il n'y avait pas d'accumulation d'octylphénol dans l'organisme aux doses étudiées. Les résultats obtenus expérimentalement ont servi à développer et valider un modèle toxicocinétique à base physiologique. Ce modèle a permis de simuler adéquatement les concentrations sanguines et tissulaires d'octylphénol suite à des expositions intraveineuses, orales et sous-cutanées. En conclusion, cette étude a fourni des données essentielles sur la toxicocinétique de l'octylphénol. Ces données sont nécessaires pour établir la relation entre la dose externe et la dose interne et vont contribuer à une meilleure évaluation des risques liés à l'octylphénol.

Schizophrénie et dépression : Recours aux services avant et après une hospitalisation pour tentative de suicide

Contexte : Une tentative de suicide antérieure et les troubles mentaux constituent d’importants facteurs de risque de suicide. Les services de santé ont un rôle important à jouer en matière de prévention. Objectif : Analyser les patrons de recours aux services à des fins de santé mentale avant et après une hospitalisation pour tentative de suicide chez les résidents montréalais qui ont reçu un diagnostic de schizophrénie ou de dépression. Méthode : Les données proviennent de la banque médico administrative jumelée de l’Agence de Montréal. Les caractéristiques des patients et les taux de contacts avec les services trois mois avant et après l’hospitalisation index furent comparées. L’échantillon représentatif compte 525 Montréalais hospitalisés à la suite d’une tentative de suicide (avr. 2003-déc. 2004) qui ont reçu un diagnostic de schizophrénie ou de dépression. Résultats : Le recours aux services a augmenté de manière significative suivant l’hospitalisation index. Les patients déjà en contact avec les services et les hommes avec comorbidité en termes d’abus de substances semblent en contact avec les services au cours des trois mois suivant leur hospitalisation contrairement aux femmes avec comorbidité. Le profil « urgence » de recours aux services semble prédire une absence de recours aux services. Conclusions : Les services de santé répondent aux tentatives de suicide, particulièrement chez les hommes avec troubles d’abus de substances. Cependant, des interventions sont requises en vue d’améliorer la coordination des services, principalement pour les personnes qui se présentent l’urgence, les femmes avec troubles d’abus de substances et les patients en marge du système avant leur hospitalisation.

Étude de la sensibilité baroréceptive en sommeil et à l’éveil dans l’insomnie primaire chronique

L’insomnie, une condition fréquemment retrouvée dans la population, se caractérise d’abord par une difficulté à initier ou à maintenir le sommeil et/ou par des éveils précoces le matin ou encore par un sommeil non-réparateur. Lorsqu’elle n’est pas accompagnée par des troubles psychiatriques ou médicaux ou un autre trouble de sommeil et qu’elle perdure plus de 6 mois on parle alors d’insomnie primaire chronique. Selon certains, cette condition serait associée à un état d’hyperéveil caractérisé par une augmentation de l’activité autonome sympathique durant le sommeil et l’éveil. Le baroréflexe est un important mécanisme de contrôle à court terme des fluctuations de la tension artérielle (TA) et de la fréquence cardiaque agissant sur le cœur et les vaisseaux sanguins par l’entremise du système nerveux autonome. On appelle sensibilité baroréceptive (SBR) la capacité du baroréflexe de réagir et de contrôler les fluctuations de TA en modulant le rythme cardiaque. De manière générale, la SBR serait augmentée durant la nuit par rapport à la journée. Aussi, il semblerait que le baroréflexe soit impliqué dans le phénomène de baisse physiologique de la TA pendant la nuit. Or, des données de notre laboratoire ont démontré une augmentation de la TA systolique au cours de la nuit ainsi qu’une atténuation de la baisse nocturne de TA systolique chez des sujets avec insomnie primaire chronique comparé à des témoins bons dormeurs. De plus, il a été démontré que le baroréflexe était altéré de façon précoce dans plusieurs troubles cardiovasculaires et dans l’hypertension artérielle. Or, il semblerait que l’insomnie soit accompagnée d’un risque accru de développement de l’hypertension artérielle. Ces études semblent aller dans le sens d’une altération des mécanismes de régulation de la TA dans l’insomnie. Par ailleurs, une réduction de la SBR serait aussi impliquée dans des états associés à une augmentation de l’activité autonome sympathique. Ainsi, nous nous sommes demandé si le baroréflexe pouvait constituer un des mécanismes de contrôle de la TA qui serait altéré dans l’insomnie et pourrait être impliqué dans l’augmentation de l’activité sympathique qui semble accompagner l’insomnie. Jusqu’à présent, le baroréflexe reste inexploré dans l’insomnie. L’objectif principal de ce mémoire était d’évaluer de façon non-invasive la SBR à l’éveil et en sommeil chez 11 sujets atteints d’insomnie primaire chronique comparé à 11 témoins bons dormeurs. L’évaluation du baroréflexe a été effectuée de façon spontanée par la méthode de l’analyse en séquence et par le calcul du coefficient alpha obtenu par l’analyse spectrale croisée de l’intervalle RR et de la TA systolique. De façon concomitante, les paramètres de la variabilité de l’intervalle RR en sommeil et à l’éveil ont aussi été comparés chez ces mêmes sujets. Aucune différence significative n’a été notée au niveau des index de la SBR entre le groupe d’insomniaques et celui des bons dormeurs, à l’éveil ou en sommeil. Cependant, on observe des valeurs légèrement plus faibles de la SBR chez les insomniaques ayant mal dormi (efficacité de sommeil (ES) < 85%) comparés aux insomniaques ayant bien dormi (ES≥ 85%) à la nuit expérimentale durant l’éveil et en sommeil. Par ailleurs, aucune différence n’a été notée entre le groupe d’insomniaques et celui des bons dormeurs au niveau des paramètres de la variabilité RR considérés (intervalle RR, PNN50, LF et HF en valeurs normalisées). En effet, les insomniaques tout comme les bons dormeurs semblent présenter une variation normale de l’activité autonome en sommeil, telle que représentée par les paramètres de la variabilité RR. Ces résultats préliminaires semblent suggérer que les mécanismes du baroréflexe sont préservés chez les sujets atteints d’insomnie primaire chronique tels que diagnostiqués de manière subjective. Cependant, il est possible qu’une altération des mécanismes du baroréflexe ne se révèle chez les insomniaques que lorsque les critères objectifs d’une mauvaise nuit de sommeil sont présents.

Étiopathogenèse de la scoliose idiopathique de l'adolescent : implication de la mélatonine et de l'ostéopontine

La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est une maladie dont la cause est encore inconnue, et qui génère des déformations complexes du rachis, du thorax et du bassin. La prévalence est de 4% dans la population adolescente au Québec. Cette pathologie affecte surtout les filles durant leur poussée de croissance pubertaire. Parmi plusieurs hypothèses émises, l’hypothèse neuroendocrinienne, impliquant une déficience en mélatonine comme agent étiologique de la SIA a suscité beaucoup d’intérêt. Cette hypothèse découle du fait que l’ablation de la glande pinéale chez le poulet produit une scoliose ressemblant sous plusieurs aspects à la pathologie humaine. La pertinence biologique de la mélatonine dans la scoliose est controversée, étant donné que la majorité des études chez l’homme n’ont pu mettre en évidence une diminution significative des niveaux de mélatonine circulante chez les patients scoliotiques. Nous avons démontré un dysfonctionnement dans la signalisation de la mélatonine au niveau des tissus musculo-squelettiques chez une série de patients atteints de SIA (Moreau & coll. 2004). Nous avons confirmé ce défaut chez un plus grand nombre de patients ainsi qu’en utilisant une nouvelle technologie (spectroscopie cellulaire diélectrique) n’ayant pas recours à un prétraitement des cellules donnant ainsi des résultats plus précis. Cette technique a montré la présence des mêmes groupes fonctionnels identifiés auparavant par la technique d’AMPc. Le dysfonctionnement de la signalisation de la mélatonine est dû à une phosphorylation accrue des protéines G inhibitrices. Ce défaut pourrait être causé par un déséquilibre de l’activité des kinases et phosphatases capables de réguler la phosphorylation des protéines Gi. Parmi ces kinases, PKCd a suscité initialement notre intérêt vu qu’elle peut phosphoryler les protéines Gi. Nous avons démontré que cette kinase interagit avec le récepteur de la mélatonine MT2 et que cette interaction varie selon le groupe fonctionnel auquel un patient SIA appartient. Par la suite nos travaux se sont dirigés vers la découverte d’effecteurs cellulaires régulés par la mélatonine et plus spécifiquement l’ostéopontine (OPN), compte tenu de son rôle présumé comme mécanorécepteur et dans certaines structures jouant un rôle dans la proprioception, le contrôle postural et la fonction vestibulaire. L’OPN a été identifiée initialement par sa surexpression au niveau protéique et de l’ARNm dans la musculature paraspinale uniquement chez les poulets scoliotiques. Nous avons également utilisé un autre modèle animal, la souris C57Bl/6 naturellement déficiente en mélatonine. Nous avons généré des souris bipèdes en amputant les membres antérieurs de souris OPN KO, des souris CD44 KO ainsi que des souris contrôles C57Bl/6. Nos résultats ont montré qu’aucune souris OPN KO (n=50) ou CD44 KO (n=60) ne développe la maladie, contrairement aux souris contrôles C57Bl/6 (n=50) dont 45% deviennent scoliotiques. Ces résultats nous ont poussés à investiguer le rôle de cette protéine dans l’étiopathogenèse de la maladie chez l’humain. Nos résultats ont montré une augmentation des niveaux circulants d’OPN chez les patients atteints de la SIA et que l’élevation en OPN corrélait avec la sévérité de la maladie. Nos études chez les enfants asymptomatiques nés de parents scoliotiques et qui sont plus à risque de développer la maladie ont aussi démontré des différences significatives au niveau des concentrations en OPN en comparaison avec les sujets sains. En effet, plusieurs enfants à risque présentaient des niveaux d’OPN supérieurs à 800ng/ml suggérant un plus grand risque de développer une scoliose indiquant aussi que l’augmentation des niveaux en OPN précède le début de la maladie.

La réponse de la Securities and Exchange Commission au risque de marché : l’encadrement de la notation

Les agences de notation de crédit ont permis la banalisation des véhicules de titrisation. Elles ont sous-estimé la probabilité que les émetteurs de certains instruments financiers complexes ne puissent pas honorer leurs dettes. Elles ont tardé à refléter la détérioration du marché de leurs notes. Les agences de notation ont donc été en partie responsables de la tempête que traversent les places financières mondiales et ont exposé les entreprises à un risque sérieux de défiance. Alors que les entreprises doivent à l’heure actuelle maîtriser de multiples risques, celles-ci ont été les premières victimes des professionnels de la notation. Pour apporter une réponse au risque de la notation, les régulateurs tentent de réagir. Par l’intermédiaire de leur autorité boursière, les Etats-Unis ont été les premiers à modifier le cadre règlementaire de l’activité de la notation. C’est ce cadre règlementaire, adopté au premier trimestre 2009, qui fait l’objet du présent papier.

L'habitude en matière de conduite automobile : une analyse de ses composantes et du rôle qu'elle joue dans le maintien et la régulation des comportements de conduite

« La grande majorité des accidents demeure liée aux comportements dangereux des usagers de la route ». Cet énoncé, lapidaire, fait aujourd’hui figure d’évidence au sein de la communauté des intervenants en sécurité routière. Il repose pourtant sur des prémisses discutables. Le problème le plus fondamental réside dans le fait que la recherche des dernières décennies s’est presque toute entière vouée à l’analyse des seuls aspects défaillants de la conduite (l’accident, les infractions, les erreurs et les fautes de conduite, les conducteurs à risque ou dysfonctionnels, les attitudes et traits de caractère incitant à la conduite dangereuse, etc.). Ce faisant, on a fini par oublier qu’il nous restait encore beaucoup de choses à apprendre sur le fonctionnement usuel de la conduite automobile. Comment, en effet, peut-on escompter élucider tous les rouages de la dynamique accidentelle sans avoir au préalable cerné, et bien compris, les mécanismes de la conduite « ordinaire » ? Comment peut-on parvenir à approfondir notre compréhension des comportements de conduite si l’on fait totalement abstraction de toutes les activités courantes, « normales », auxquelles se livrent les conducteurs lorsqu’ils sont au volant de leur véhicule ? C’est dans la perspective de mieux comprendre les comportements de conduite, dans leur complexité et dans leur diversité, que la présente thèse a été réalisée. Y a plus spécifiquement été examinée la question des habitudes en raison de leur prédominance dans l’activité de la conduite, mais également en raison de leur résistance, des obstacles bien concrets qu’elles sont susceptibles d’opposer à tous ceux qui tentent de modifier les comportements individuels de conduite. Des entrevues en profondeur, menées auprès de trente conducteurs et conductrices âgé(e)s de 17 à 54 ans, devaient permettre de répondre, entre autres, aux questions suivantes : De quoi sont constituées les différentes habitudes en matière de conduite automobile ? Quelle place occupent-elles dans la conduite des individus ? En quoi constituent-elles un frein au changement, à la modification des pratiques adoptées ? Quelles sont les dimensions qui participent à leur installation ? Les résultats de l’analyse ont permis de jeter les bases d’un modèle des comportements de conduite où les sensations corporelles se voient conférer un rôle des plus centraux, et où l’habitude – bien davantage caractérisée par la notion de confort que par celles d’automatisme ou de répétition – concourt non seulement à la pérennité, mais également à la régulation des conduites adoptées sur la route.

Changements des politiques d’immigration et d’asile après les attentats du 11 septembre 2001 : rupture ou continuité ?

La visée de ce mémoire est d’expliquer les récents changements des lois sur l’immigration et l’asile. À prime abord, le moment de ces changements suggère une influence des attentats du 11 septembre 2001. La littérature avance toutefois que ces changements dateraient plutôt de la fin de la Guerre froide. Nous avons donc vérifié deux hypothèses, la première étant que les changements législatifs découlent de l’évolution des flux migratoires, et la seconde voulant qu’ils résultent d’une « connexion sécurité‐migration ». Nous avons d’abord eu recours aux écrits sur les changements institutionnels et les politiques d’immigration et d’asile et sur la constitution des migrations comme enjeu sécuritaire. Ensuite, nous avons étudié le contenu des lois sur l’immigration et l’asile de pays membres de l’OCDE de 1989 à 2008. Deux typologies ont été construites pour évaluer l’effet des flux migratoires sur lesdits changements législatifs. Enfin, une analyse lexicométrique nous a permis d’évaluer le poids des enjeux sécuritaires dans les lois sur l’immigration et l’asile depuis 1989. Nous avons noté l’absence de corrélation entre changements législatifs et flux migratoires mais la présence d’un lien entre ces changements et la « connexion sécurité‐migration ». Le rôle joué par le 11 septembre et d’autres attaques terroristes a été vérifié pour les États‐Unis, le Royaume‐Uni et l’Union européenne. Ce mémoire démontre ainsi la mutation des lois sur l’immigration et l’asile qui sont passées du statut de « régulateur des migrations internationales » à celui de « garant de la sécurité nationale ».

La collaboration médecin-pharmacien en soins de première ligne pour la gestion des dyslipidémies : un essai clinique contrôlé et randomisé en grappe (étude TEAM)

L’hypothèse de cette thèse est qu’une pratique collaborative médecins de famille-pharmaciens communautaires (PCMP) où le pharmacien fournit des soins pharmaceutiques avancés avec ajustement posologique d’une statine permettrait aux patients avec une dyslipidémie une réduction plus importante de leur LDL et augmenterait le nombre de patients atteignant leurs cibles lipidiques. Dans une étude clinique contrôlée et randomisée en grappe visant à évaluer une PCMP pour des patients ayant une dyslipidémie (l’étude TEAM), une journée de formation basée sur un protocole de traitement et des outils cliniques a été offerte aux pharmaciens PCMP pour les préparer à fournir des soins pharmaceutiques avancés. Les connaissances des pharmaciens sur les dyslipidémies étaient faibles avant la formation mais se sont améliorées après (moyenne de 45,8% à 88,2%; p < 0,0001). Après la formation, les pharmaciens avaient un haut niveau d’habiletés cliniques théoriques et pratiques. Bref, une journée de formation basée sur un protocole de traitement et des outils cliniques était nécessaire et adéquate pour préparer les pharmaciens à fournir des soins pharmaceutiques avancés à des patients ayant une dyslipidémie dans le contexte d’une étude clinique. Dans l’étude TEAM, 15 grappes de médecins et de pharmaciens (PCMP : 8; soins habituels (SH) : 7) ont suivi pendant un an, 225 patients (PCMP : 108; SH : 117) à risque modéré ou élevé de maladie coronarienne qui débutaient ou étaient déjà traités par une monothérapie avec une statine mais qui n’avaient pas atteint les cibles lipidiques. Au départ, par rapport aux patients SH, les patients PCMP avaient un niveau de LDL plus élevé (3,5 mmol/L vs 3,2 mmol/L) et recevaient moins de statine à puissance élevée (11,1 % vs 39,7 %). Après 12 mois, la différence moyenne du changement de LDL entre les groupes était égale à -0,2 mmol/L (IC95%: -0,3 à -0,1) et -0,04 (IC95%: -0,3 à 0,2), sans ajustement et avec ajustement, respectivement. Le risque relatif d’atteindre les cibles lipidiques était 1,10 (IC95%: 0,95 à 1,26) et 1,16 (1,01 à 1,32), sans ajustement et avec ajustement, respectivement. Les patients PCMP ont eu plus de visites avec un professionnel de la santé et d’analyses de laboratoire et étaient plus enclins à rapporter des changements de style de vie. La PCMP a amélioré l’adhésion aux lignes directrices en augmentant la proportion de patients aux cibles lipidiques. Les données intérimaires de l’étude TEAM (PCMP : 100 patients; SH : 67 patients) ont permis d’évaluer les coûts directs annuels du suivi du pharmacien du groupe PCMP (formation, visites, laboratoire), du médecin (visites, laboratoire) et du traitement hypolipémiant. Le suivi du pharmacien a coûté 404,07$/patient, incluant 320,67$ pour former les pharmaciens. Le coût global incrémental était 421,01$/patient. Une pratique collaborative pour des patients ayant une dyslipidémie engendre un coût raisonnable.

Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175 en combinaison réduisent l’apoptose dans le système limbique après ischémie myocardique transitoire chez le rat

Nous avons démontré la présence d'apoptose dans le système limbique suivant un infarctus du myocarde. Cette mort cellulaire serait partiellement reliée à l'augmentation de cytokines pro-inflammatoires. Des études démontrent que certains probiotiques ont des effets bénéfiques en diminuant le ratio de cytokines pro/anti-inflammatoires. La prise de probiotiques en prévention, avant l’occlusion d’une artère coronarienne, pourrait-elle diminuer l’apoptose dans le système limbique? Méthodes : La combinaison de probiotiques Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175 ou son véhicule fut additionné dans l’eau des rats pendant 28 jours consécutifs. Un infarctus du myocarde fut provoqué par l’occlusion de l’artère coronaire gauche. Après 40 minutes d'occlusion, les régions ischémiques ont été reperfusées pour 72 heures. Les animaux furent sacrifiés et la taille de l'infarctus mesurée. L'amygdale et l'hippocampe furent prélevés pour déterminer l'activité de la caspase-3 (pro-apoptotique), le ratio Bax/Bcl2(proapoptotique/ anti-apoptotique) et l'activité d'Akt (survie cellulaire). Résultats : La taille de l’infarctus n'est pas diminuée dans le groupe probiotique (45% de la région à risque)comparé au groupe placebo. Nos marqueurs d’apoptose démontrent une diminution dans les régions du gyrus denté, de l’amygdale latérale et médiane dans le groupe probiotique par rapport au placebo. L’activité de la caspase-3 et le ratio Bax:Bcl2 furent réduits dans le groupe probiotique de 50% et 40% respectivement (p < 0.05) et phosphorylation d’Akt fut augmentée de 35% (p<0.05). Aucune différence fut observée pour les régions Ca1 et Ca3. Conclusion : La combinaison de probiotiques utilisée réduit l’apoptose dans différentes régions du système limbique 72 heures après un IM.

Validation des modèles de pharmacologie de sécurité et évaluation de la valeur thérapeutique de l'oxytocine dans le traitement de l'infarctus du myocarde

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.

Egon Bahr, l'Ostpolitik et la place de l'Allemagne dans un nouvel ordre européen, 1945-1975

Cette thèse porte sur les conceptions d’Egon Bahr dans le domaine de la politique à l’Est (Ostpolitik) de la République fédérale d’Allemagne (RFA) entre 1945 et 1975. L’analyse se concentre sur le lien entre l’Ostpolitik et l’idée que Bahr se fait de la place et du rôle de l’Allemagne en Europe. Plus précisément, cette étude veut cerner les buts poursuivis par Bahr dans le cadre de la politique orientale. La première partie traite du développement conceptuel de l’Ostpolitik (1945-1969), tandis que la seconde examine sa mise en application entre l’élection de Willy Brandt comme chancelier de la RFA et la conclusion des accords d’Helsinki (1969-1975). Les principales sources utilisées sont les écrits de Bahr ainsi que des documents inédits se trouvant dans divers centres d’archives non seulement en Allemagne, mais aussi aux États-Unis, en France et en Grande-Bretagne. Pour Bahr, l’Ostpolitik ne saurait se résumer à l’élimination des obstacles qui gênent la diplomatie ouest-allemande durant la guerre froide. Bahr poursuit plutôt un projet nationaliste ambitieux dans le contexte des relations avec le bloc soviétique : créer les conditions d’une redéfinition de la place de l’Allemagne en Europe. Pour lui, l’Ostpolitik constitue un instrument idéal pour faire de l’Allemagne la puissance prépondérante dans un nouvel ordre de paix européen. Trois éléments complémentaires participent à l’accomplissement de cette vision : 1) la consolidation de la paix et de la sécurité continentales; 2) la réunification allemande et 3) l’émancipation de la politique étrangère (ouest-)allemande. Cette thèse éclaire la pensée politique de Bahr et contribue à une meilleure compréhension de la signification de l’Ostpolitik dans le contexte plus large de la politique étrangère de la RFA. Les conceptions de Bahr sont uniques dans l’Allemagne de la guerre froide parce qu’elles sont centrées sur les notions de puissance, d’intérêt national et de « normalité ». En même temps, Bahr comprend que la coopération doit toujours rester l’instrument diplomatique privilégié des Allemands vu leur position géographique centrale. À travers le prisme des conceptions de son « architecte », l’Ostpolitik apparaît comme un véritable effort de réconciliation entre la paix en Europe et l’affirmation de l’influence allemande sur la scène internationale.

L'impact de la Convention de la Baie-James et du Nord québécois sur la santé des Cris de l'Iiyiyiu Aschii

Objectif: La santé des Indiens inscrits est inférieure à celle des autres Canadiens et dévoile des écarts importants entre les différents groupes qui la composent. La nation crie de l’Iiyiyiu Aschii, signataire de la Convention de la Baie-James et du Nord québécois (CBJNQ), bénéficie à cet égard d’un état de santé supérieur à celui des autres Indiens inscrits. L’objectif de ce mémoire est d’examiner l’impact de la CBJNQ sur les déterminants sociaux et l’état de santé de ses signataires cris depuis son entrée en vigueur en 1977. Méthodologie : Des analyses comparatives entre les Cris de l’Iiyiyiu Aschii, les Indiens inscrits et les Canadiens ont permis de suivre l’évolution à travers le temps des différences socioéconomiques, d’habitudes de vie et d’état de santé de ces groupes. Résultats : Les Cris ont enregistré, comparativement aux autres groupes d’Indiens inscrits vivant sur une réserve, une plus grande amélioration de leurs déterminants socioéconomiques, une progression relativement limitée de leurs comportements à risque et une préservation à un niveau plus élevé de leurs pratiques traditionnelles. Les Cris ont également vu progresser plus rapidement leur espérance de vie à la naissance que les Canadiens, et leur mortalité infantile a connu une chute encore plus importante que celle enregistrée chez les Indiens inscrits sur réserve. Conclusion : La CBJNQ a vraisemblablement eu un impact significatif sur la santé des Cris de l’Iiyiyiu Aschii. Cette amélioration sanitaire s’explique notamment par la Convention qui a su mettre en place des structures politiques qui ont favorisé l’amélioration des déterminants sociaux et le développement de l’autonomie gouvernementale des Cris.