Targeted ablation of gonadotropin dependent endocrine tumors in transgenic mice through their luteinizing hormone receptor (LHR)

Gonadal somatic cell and adrenocortical endocrine tumors are rare. The incidence of adrenocortical carcinomas is only 1-2/1000000 a year. However, they are aggressive, especially in adulthood and currently surgery is the only curative treatment. Cytotoxic agents are in use in advanced cancers, but side effects and multidrug resistance are often problems. Thus there is a need for novel curative treatment methods. In contrast, ovarian granulosa cell tumors and testicular Leydig cell tumors are usually benign, especially at a younger age. The aim of the present thesis was to study a novel targeted treatment method through luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) in a transgenic mouse tumor model. The cytotoxic agent was lytic peptide Hecate-CGbeta conjugate where 23 amino acid Hecate, a synthetic form of honeybee venom melittin, was conjugated to 15 amino acid fragment of human chorionic gonadotropin β subunit. Lytic peptides are known to act only on negatively charged cells, such as bacteria and cancer cells and hereby, due to hCGbeta fragment, the conjugate is able to bind directly to LHCGR bearing cancer cells, saving the healthy ones. The experiments were carried out in inhibin-alpha-Simian Virus 40-T-antigen transgenic mice that are known to express LHCGR-bearing gonadal tumors, namely Leydig and granulosa cell tumors by 100% penetrance. If the mice are gonadectomized prepubertally they form adrenocortical tumors instead. Transgenic and wild type mice were treated for three consecutive weeks with control vehicle, Hecate or Hecate-CGbeta conjugate. GnRH antagonist or estradiol was given to a group of mice with or without Hecate-CGbeta conjugate to analyze the additive role of gonadotropin blockage in adrenocortical tumor treatment efficacy. Hecate-CGbeta conjugate was able to diminish the gonadal and adrenal tumor size effectively in males. No treatment related side effects were found. Gonadotropin blockage through GnRH antagonist was the best treatment in female adrenal tumors. The mode of cell death by Hecate-CGbeta conjugate was proven to be through necrosis. LHCGR and GATA-4 were co-expressed in tumors, where the treatment down-regulated their expression simultaneously, suggesting their possible use as tumor markers. In conclusion, the present thesis showed that Hecate-CGbeta conjugate targets its action selectively through LHCGR and selectively kills the LHCGR bearing tumor cells. It works both in gonadal somatic and in ectopic LHCGR bearing adrenal tumors. These results establish a more general principle that receptors expressed ectopically in malignant cells can be exploited in targeted cytotoxic therapies without affecting the normal healthy cells.

Uudenmaan ELY-keskuksen kevyen liikenteen tarveselvitys 2013

Suunnitelmassa on kuvattu Uudenmaan ELY-keskuksen kevyen liikenteen hankkeiden priorisointimenetelmä ja hankekorimenettely. ELY-keskus ylläpitää tietoa maanteiden kevyen liikenteen hanketarpeista sekä niiden kiireellisyydestä ja vaikutuksista hankekorissa. Kevyen liikenteen hankekorissa on tällä hetkellä noin 500 hanketta. Tämän selvityksen laadinnan yhteydessä hankekoriin tehtiin kokonaisvaltainen päivitys, jossa kaikki hankkeet käytiin läpi. Päivitysprosessiin sisältyi myös vuonna 2012 toteutettu laaja kuntakysely, jossa kartoitettiin kuntien näkemyksiä alueensa tärkeimmistä kevyen liikenteen hanketarpeista. Hankkeiden priorisointi perustuu kaikille hankkeille yhteneväisesti määritettyyn tarveindeksiin, jonka pohjalta hankkeet asetetaan asiantuntijatyönä kiireellisyysluokkiin. Tarveindeksi huomioi lukuisia eri tekijöitä, kuten kevyen liikenteen onnettomuuksien määrän, hankkeen pituuden, hankkeen vaikutusalueen väestön ja koululaisten määrän, koulun läheisyyden, sijainnin taajamassa tai haja-asutusalueella, joukkoliikenteen määrän, pitkämatkaisen liikenteen sekä tien tekniset ominaisuudet (muun muassa liikennemäärä, nopeusrajoitus ja pientareen leveys). Tarveindeksi on merkittävä työkalu, mutta se ei yksin määrää hankkeen kiireellisyysluokitusta. Erityisesti hankkeiden käyttäjämäärien arviointiin on viime vuosina panostettu. Kymmenien hankkeiden käyttäjämääriä on laskettu maastossa. Lisäksi ensimmäistä kertaa on hyödynnetty simulointimallin antamia arvioita hankkeiden pyöräilypotentiaalista. Hankkeiden arvioinnissa keskeisinä tekijöinä tarveindeksin ja käyttäjämäärän lisäksi ovat muun muassa kuntien näkemykset hankkeiden kiireellisyydestä, ajoneuvoliikenteen määrä ja sidokset muihin hankkeisiin sekä käytettävissä oleva rahoitus. Työssä käsiteltyjen hankkeiden lopullinen jako kiireellisyysluokkiin tehtiin edellä mainittujen tekijöiden pohjalta iteratiivisena asiantuntijatyönä. Kärkihankejoukkoon nostettiin ne hankkeet, jotka ovat kustannustehokkaita, vähentävät tehokkaimmin henkilövahinkoon johtavia onnettomuuksia, edistävät kestävää liikkumista eli kävelyn ja pyöräilyn kulkumuoto-osuuden kasvattamista sekä tukevat yhdyskuntarakenteen eheyttämistä. Parhaimmat hankkeet nostettiin A-luokkaan ja B-luokkaan jäivät ne maantieverkon hankkeet, jotka eivät tällä hetkellä ole ELY-keskuksen mielestä ajankohtaisia. Kaikkein kiireellisimmät hankkeet ovat A2-luokassa. Näitä hankkeita (9 kpl) Uudenmaan ELY-keskus haluaa edistää yhdessä kuntien kanssa 50/50-periaatteella. Seuraavaksi kiireellisimmät maantieverkon hankkeet ovat A3-luokassa (19 kpl). Näiden edistämiseen ELYkeskus voi osallistua 20 prosentilla. A-luokka käsittää kokonaisuudessaan 28 hanketta, joiden kokonaiskustannusarvion on noin 33 miljoonaa euroa. B-luokan hankkeita ELY-keskus ei rahoita. Uutena luokkana muodostettiin K-luokka. Nämä K-luokan kevyen liikenteen hankkeet ovat hyviä kevyen liikenteen hankkeita, mutta sijaitsevat kuntien asemakaavoittamilla alueilla, joissa maantien tulisi jo nyt olla osa kunnan katuverkkoa. Näiden hankkeiden edistämiseen Uudenmaan ELY-keskus osallistuu ainoastaan silloin kun maantie muutetaan kaduksi kevyen liikenteen hankkeen myötä. K1-luokkaan (12 kpl) on nostettu sellaisia hankkeita, joiden edistämisestä ELY-keskus aikoo neuvotella kuntien kanssa. Kaikkien K-hankkeiden osalta kustannusjako neuvotellaan tapauskohtaisesti. Kevyen liikenteen hankkeet palvelevat eniten paikallista ja lyhytmatkaista liikennettä, joten niiden edistäminen yhteistyössä kuntien kanssa on luontevaa ja nykyisellä ELY-keskuksen rahoitustasolla lähes välttämätöntä. ELY-keskus haluaa kehittää alueiden kävely- ja pyöräilymahdollisuuksia yhdessä kuntien kanssa. Yhdessä hankkeita rahoittamalla on mahdollista edistää hankkeita useammalla alueella. ELY-keskus toivoo, että kunnat ovat aktiivisia ja ottavat yhteyttä mikäli haluavat edistää maanteiden kävely- ja pyöräilyolosuhteita.