Treatment-related renal side-effects in pediatric cancer patients

Background: The long-term side-effects of cancer treatments are of growing importance, since the number of pediatric cancer survivors has considerably increased. Renal side-effects should be noted early to prevent further deterioration. Renal dysfunction may also develop long after cancer treatment. Easy and reliable methods for assessing renal function are needed. Aims: The aims were to find the mechanisms behind methotrexate-induced renal damage by studying renal tubular cells (LLC-PK1cells), and to evaluate the usefulness of laboratory tests in assessing glomerular function in pediatric cancer patients by comparing an isotope clearance method with alternative methods. The aim was also to study the long-term effects of bone marrow transplantation (BMT) and high-dose methotrexate (HD-MTX) treatment in renal function. Results: Methotrexate induced time-dependent renal tubular cell swelling and cell death. In patients treated with HD-MTX a significant decrease in GFR was noted after a follow-up time of one to ten years. One year after BMTthe GFR was reduced, especially in patients treated with total body irradiation (TBI). GFR recovered slightly but remained stable thereafter. In glomerular function assessment the serum cystatin C (cysC) concentration showed a significant association with GFR measured by the isotope method. Conclusions: Methotrexate induced acute damage in renal tubular cells. In assessing GFR the isotope method still remains the method of choice, but the assay of cystatin C was the most reliable of other alternatives. Long-term follow-up of renal function is needed in BMT patients and patients treated with HD-MTX.

Prognostic Markers and Prolonged Interferon-alpha Therapy in Renal Cell Carcinoma

Molekyylimarkkerit ja pitkäaikainen alfainterferonihoito munuaissyövässä Munuaissyöpäpotilaiden viiden vuoden elossaololuku on noin 50 %. Aikaisempien tutkimuksien mukaan viiden vuoden elossaololuku metastasoituneessa munuaissyövässä on 3-16 %, kun käytettiin alfainterferonia sisältävää hoitoa. Tyypillisesti alfainterferonia on käytetty vähemmäin kuin 6 kuukautta. Avoimia kysymyksiä ovat alfainterferonin optimaalinen hoitoannos ja hoidon kesto yksin tai yhdessä uusien täsmähoitojen kanssa. Tärkeimmät tavoitteet olivat tutkia 1) jaksotetun pitkäaikaisen alfainterferonihoidon tehoa ja siedettävyyttä metastasoituneessa munuaissyövässä ja 2) p53-, Ki-67- ja COX-2-proteiinituotannon ennusteellista merkitystä munuaissyövässä. Tutkimuksessa 117 metastasoituneelle munuaissyöpää sairastaneelle potilaalle etsittiin yksilöllinen hänen sietämänsä maksimaalinen hoitoannos rekombinanttia alfa2a-interferonia (Roferon-ATM). Hoitoa pyrittiin jatkamaan 24 kuukauden ajan. Kolmen hoitoviikon jälkeen pidettiin yhden viikon tauko. Hoito lopetettiin, jos ilmaantui vakavia haittavaikutuksia tai tauti eteni. Toisessa tutkimuksessa proteiinituotanto analysoitiin immunohistokemiallisesti munuaissyöpäpotilaiden kasvainnäytteistä, joita oli säilytetty parafiinissa. Kasvainnäytteet oli otettu talteen munuaisen poistoleikkauksen yhteydessä. Nämä potilaat jaettiin kolmeen eri ryhmään: metastasointi primaarivaiheessa (n=29), metastasointi myöhemmin (n=37) ja ei metastasointia (n=51). Keskimääräinen alfainterferonihoidon kesto oli 11 kuukautta (kk) [0,5 – 32 kk]. Objektiivinen hoitovaste todettiin 17 %:lla, tautitilanne pysyi ennallaan 42 %:lla ja myöhäinen vaste (yli 12 kk:tta hoidon aloittamisesta) todettiin 3 %:lla. Aika vasteen saavuttamisesta taudin etenemiseen oli keskimäärin 8 kk ja elinaika 19,1 kk. Viiden vuoden elossaololuku oli 16 %. Jos metastasoituneella munuaissyöpäpotilaalla oli keuhkometastasointi, hän selvisi todennäköisemmin viisi vuotta kuin muut potilaat. Henkeä uhkaavia sivuvaikutuksia ei todettu. Yli 12 kk:n ajan kestävä alfainterferonihoito on hyödyllistä niille potilaille, jotka ovat saaneet objektiivisen hoitovasteen tai tautitilanne on pysynyt ennallaan. Positiivinen p53- ja Ki-67-ekspressio yhdessä viittaavat suureen metastasoinnin todennäköisyyteen. Positiivinen COX-2-ekspressio viittaa viivästyneeseen metastaasien ilmaantumiseen. Metastasoituneilla potilailla positiiviset p53- ja Ki-67-ekspressiot viittaavat huonoon ennusteeseen, mutta positiivinen COX-2 ekspressio viittaa suotuisaan ennusteeseen. Positiivinen COX-2- ja negatiivinen Ki-67-ekspressio yhdessä viittaavat parantuneeseen ennusteeseen metastasoituneessa munuaissyövässä.

Urine beta2-microglobulin is an early marker of renal involvement in LPI. (Virtsan beta2-mikroglobuliini on varhaisen vaiheen markkeri LPI-taudin munuaiskomplikaatioiden havaitsemisessa.)

Lysinurinen proteiini-intoleranssi (LPI) on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva kationisten aminohappojen, arginiinin, ornitiinin ja lysiinin, kuljetushäiriö suolen ja munuaistubulusten basolateraalisilla kalvoilla. Arginiinin ja ornitiinin puute aiheuttaa häiriöitä ureasyklin toiminnassa, aterian jälkeistä hyperammonemiaa ja proteiiniaversiota. Lysiinin puute vaikuttaa mm. kasvuun ja puolustusmekanismeihin. Hoidossa keskeistä on vähäproteiininen ruokavalio ja L-sitrulliinilisä, joka parantaa ureasyklin toimintaa. Koska LPI-tauti on kuvattu vasta 1960-luvulla, sen luonnollinen kulku tunnetaan vielä huonosti. Tautiin liittyvistä komplikaatioista vakavimmat ovat toistaiseksi tuntemattomalla mekanismilla kehittyvä keuhkojen alveolaarinen proteinoosi ja munuaisongelmat. Suomalaisista LPI-potilaista noin kolmanneksella on havaittu merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta, ja muutamilla potilailla munuaisongelmat ovat edenneet loppuvaiheen munuaistautiin (ESRD) saakka. Potilaiden munuaisongelmia tutkittiin viimeksi vuonna 2007. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää, onko LPI-potilaiden munuaisfunktio olennaisesti muuttunut seuranta-aikana 2007-2013. LPI-potilaiden seuranta on valtakunnallisesti keskitetty Turun yliopistollisen keskussairaalan (Tyks) lastenklinikan aineenvaihduntapoliklinikalle. Seurannassa on 41 potilasta, jotka käyvät Tyks:ssä 1—2 kertaa vuodessa. Tässä tutkimuksessa analysoitiin näiden LPI-potilaiden sairaskertomuksia ja laboratoriotutkimuksia. Kiinnostuksen kohteena olivat erityisesti verenpaine, munuaisten toimintatestit, virtsan proteiini- ja aminohappopitoisuudet ja plasman sitrulliinipituisuus. Munuaisten vajaatoiminnan kehitystä arvioitiin seuraamalla seerumin kystatiini C:n, kreatiniinipitoisuuksien ja virtsan beta2-mikroglobuliinipitoisuuksien muutoksia ajan funktiona. Tutkimuksessa havaittiin, että seuranta-ajan loppuun mennessä suurimmalla osalla potilaista oli merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta ja osalle potilaista oli kehittynyt vakava munuaisvaurio, joka vaati dialyysihoitoa tai munuaissiirron. Munuaisongelmien määrä oli lisääntynyt seuranta-aikana, vaikka potilaiden munuaisfunktiota oli seurattu säännöllisesti ja riskitekijöitä hoidettu. Sitrulliiniannostuksella ei näyttänyt olevan yhteyttä munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen. Munuaissiirtopotilaista yksi potilas menetti siirrännäisen, muutoin elinsiirtopotilaiden munuaisfunktio on säilynyt tyydyttävänä. Lisäksi havaittiin, että virtsan beeta-2-mikroglobuliinimäärityksellä pystytään havaitsemaan munuaisten vajaatoiminta varhaisessa vaiheessa tässä potilasryhmässä.