Prognostic Markers and Prolonged Interferon-alpha Therapy in Renal Cell Carcinoma

<b>Molekyylimarkkerit ja pitkäaikainen alfainterferonihoito munuaissyövässä</b> Munuaissyöpäpotilaiden viiden vuoden elossaololuku on noin 50 %. Aikaisempien tutkimuksien mukaan viiden vuoden elossaololuku metastasoituneessa munuaissyövässä on 3-16 %, kun käytettiin alfainterferonia sisältävää hoitoa. Tyypillisesti alfainterferonia on käytetty vähemmäin kuin 6 kuukautta. Avoimia kysymyksiä ovat alfainterferonin optimaalinen hoitoannos ja hoidon kesto yksin tai yhdessä uusien täsmähoitojen kanssa. Tärkeimmät tavoitteet olivat tutkia 1) jaksotetun pitkäaikaisen alfainterferonihoidon tehoa ja siedettävyyttä metastasoituneessa munuaissyövässä ja 2) p53-, Ki-67- ja COX-2-proteiinituotannon ennusteellista merkitystä munuaissyövässä. Tutkimuksessa 117 metastasoituneelle munuaissyöpää sairastaneelle potilaalle etsittiin yksilöllinen hänen sietämänsä maksimaalinen hoitoannos rekombinanttia alfa2a-interferonia (Roferon-ATM). Hoitoa pyrittiin jatkamaan 24 kuukauden ajan. Kolmen hoitoviikon jälkeen pidettiin yhden viikon tauko. Hoito lopetettiin, jos ilmaantui vakavia haittavaikutuksia tai tauti eteni. Toisessa tutkimuksessa proteiinituotanto analysoitiin immunohistokemiallisesti munuaissyöpäpotilaiden kasvainnäytteistä, joita oli säilytetty parafiinissa. Kasvainnäytteet oli otettu talteen munuaisen poistoleikkauksen yhteydessä. Nämä potilaat jaettiin kolmeen eri ryhmään: metastasointi primaarivaiheessa (n=29), metastasointi myöhemmin (n=37) ja ei metastasointia (n=51). Keskimääräinen alfainterferonihoidon kesto oli 11 kuukautta (kk) [0,5 – 32 kk]. Objektiivinen hoitovaste todettiin 17 %:lla, tautitilanne pysyi ennallaan 42 %:lla ja myöhäinen vaste (yli 12 kk:tta hoidon aloittamisesta) todettiin 3 %:lla. Aika vasteen saavuttamisesta taudin etenemiseen oli keskimäärin 8 kk ja elinaika 19,1 kk. Viiden vuoden elossaololuku oli 16 %. Jos metastasoituneella munuaissyöpäpotilaalla oli keuhkometastasointi, hän selvisi todennäköisemmin viisi vuotta kuin muut potilaat. Henkeä uhkaavia sivuvaikutuksia ei todettu. Yli 12 kk:n ajan kestävä alfainterferonihoito on hyödyllistä niille potilaille, jotka ovat saaneet objektiivisen hoitovasteen tai tautitilanne on pysynyt ennallaan. Positiivinen p53- ja Ki-67-ekspressio yhdessä viittaavat suureen metastasoinnin todennäköisyyteen. Positiivinen COX-2-ekspressio viittaa viivästyneeseen metastaasien ilmaantumiseen. Metastasoituneilla potilailla positiiviset p53- ja Ki-67-ekspressiot viittaavat huonoon ennusteeseen, mutta positiivinen COX-2 ekspressio viittaa suotuisaan ennusteeseen. Positiivinen COX-2- ja negatiivinen Ki-67-ekspressio yhdessä viittaavat parantuneeseen ennusteeseen metastasoituneessa munuaissyövässä.

The five-year survival for renal cell carcinoma (RCC) is 50%. According to previous studies, for metastatic RCC (mRCC) with interferon- (IFN-alpha) based therapies the five-year survival is 3-16%. Typically, IFN- treatment duration has been <6 months. Current questions in the use of IFN-alpha alone or with targeted therapies are the optimal dose and schedule. The main aims were to investigate 1) the efficacy and tolerance of IFN-alpha with prolonged and intermittent administration in mRCC, and 2) the prognostic significance of p53, Ki-67 and COX-2 protein expressions in RCC. For 117 mRCC patients, IFN-2a (Roferon-ATM) was planned to be continued at the maximal tolerated dose with a one-week pause each month up to 24 months or progression or intolerable toxicity. Protein expressions were analyzed immunohistochemically from nephrectomized and paraffin-embedded tissues from three different groups: primary metastases (n=29), later metastases (n=37), and no metastases (n=51). Mean duration of IFN- therapy was 11 months [0.5-32 months]. The rate of objective responses was 17%, stable disease 42%, and late responses (after 12 months’ therapy) 3%. Progression-free survival and median overall survival were 8 and 19.1 months, respectively. Five-year survival was 16%; patients with lung metastases had higher five-year survival. No life-threatening side-effects were observed. Prolonged therapy (>12 months) is recommended for stable and responding patients. Double positivity for p53 and Ki-67 expression indicates high metastases probability. Positive COX-2 expression indicates slow metastases development. For mRCC, positive p53 and Ki-67 expressions indicate poor prognosis, positive COX-2 expression indicates favorable prognosis. COX-2 positivity in Ki-67 negative tumors strongly indicates improved survival in mRCC.