Methods for construction and analysis of computational models in systems biology : applications to the modelling of the heat shock response and the self-assembly of intermediate filaments

Systems biology is a new, emerging and rapidly developing, multidisciplinary research field that aims to study biochemical and biological systems from a holistic perspective, with the goal of providing a comprehensive, system- level understanding of cellular behaviour. In this way, it addresses one of the greatest challenges faced by contemporary biology, which is to compre- hend the function of complex biological systems. Systems biology combines various methods that originate from scientific disciplines such as molecu- lar biology, chemistry, engineering sciences, mathematics, computer science and systems theory. Systems biology, unlike “traditional” biology, focuses on high-level concepts such as: network, component, robustness, efficiency, control, regulation, hierarchical design, synchronization, concurrency, and many others. The very terminology of systems biology is “foreign” to “tra- ditional” biology, marks its drastic shift in the research paradigm and it indicates close linkage of systems biology to computer science. One of the basic tools utilized in systems biology is the mathematical modelling of life processes tightly linked to experimental practice. The stud- ies contained in this thesis revolve around a number of challenges commonly encountered in the computational modelling in systems biology. The re- search comprises of the development and application of a broad range of methods originating in the fields of computer science and mathematics for construction and analysis of computational models in systems biology. In particular, the performed research is setup in the context of two biolog- ical phenomena chosen as modelling case studies: 1) the eukaryotic heat shock response and 2) the in vitro self-assembly of intermediate filaments, one of the main constituents of the cytoskeleton. The range of presented approaches spans from heuristic, through numerical and statistical to ana- lytical methods applied in the effort to formally describe and analyse the two biological processes. We notice however, that although applied to cer- tain case studies, the presented methods are not limited to them and can be utilized in the analysis of other biological mechanisms as well as com- plex systems in general. The full range of developed and applied modelling techniques as well as model analysis methodologies constitutes a rich mod- elling framework. Moreover, the presentation of the developed methods, their application to the two case studies and the discussions concerning their potentials and limitations point to the difficulties and challenges one encounters in computational modelling of biological systems. The problems of model identifiability, model comparison, model refinement, model inte- gration and extension, choice of the proper modelling framework and level of abstraction, or the choice of the proper scope of the model run through this thesis.

Elämänkokemukset ja koherenssin tunne – typologinen tutkimus grounded theory -metodologiaa soveltaen

Tutkimuksen tarkoituksena on laadullisin menetelmin syventää tietoa työikäisten (28–60-vuotiaiden) suomalaisten kvantitatiivisesti mitatun koherenssin tunteen takana olevista tekijöistä. Tutkimuksella halutaan tuottaa aineistolähtöisesti tietoa siitä, mitkä käsitteet kuvaavat tutkittavien kerrottujen elämänkokemusten kautta selvitettyä koherenssin tunnetta ja samalla lisäämään ymmärrystä Antonovskyn salutogeenisesta teoreettisesta mallista. Tutkimukseen osallistuneet olivat Health and Social Support tutkimukseen vuosina 1998 ja 2003 osallistuneita. Koko kyseinen tutkimusotos edusti vuonna 1998 20–24, 30–34, 40–44 ja 50–54 -vuotiasta Suomen väestöä. Tutkimuksen metodina käytettiin glaserilaista grounded theory -metodologiaa. Tutkimuksen aineistonkeruu toteutettiin kolmessa eri vaiheessa. Ensimmäisessä vaiheessa haastateltiin 27 tutkittavaa. Toisessa vaiheessa haastateltavilta kerättiin lisäaineistoa kirjallisesti. Kahdeksan vastasi tähän pyyntöön. Kolmannessa vaiheessa haastateltiin seitsemää. Haastattelujen yhteydessä haastateltavat täyttivät koherenssin tunteen mittarin (13-osainen). Aineisto analysoitiin koherenssipisteiden mukaisesti kolmena eri aineistona. Tulokseksi saatiin substantiivinen teoria. Tutkimuksen tuloksena kuvattiin sosiaalinen perusprosessi, joka nimitettiin Elämän kokonaisuudeksi tässä hetkessä. Sosiaalisen perusprosessin sisällä on typologia. Jokaisesta koherenssipisteryhmästä muodostettiin oma typologia. Kukin typologia sisälsi neljä tyyppiä. Sosiaalisen perusprosessin vaiheet olivat: ehdot tämän hetken taustalla, eläminen ehtojen varassa ja uusia luoden (tietynlainen ihminen, eläminen tässä hetkessä, kokonaisnäkemys elämästä) sekä jatkaminen ehtojen varassa ja uusia luoden. Typologiat ovat nimeltään eheät, pärjäävät ja sinnittelijät. Haastateltavien kokemuksia ei analyysivaiheessa pyritty liittämään tiettyyn kontekstiin, vaan ne liittyivät toimintaan ja käyttäytymiseen. Tulosten tarkasteluvaiheessa tehtiin kuitenkin lyhyt kuvaus elämänkulkututkimuksesta sekä sosiaalisesta ja kulttuurisesta ympäristöstä. Tutkimustulokset ovat kuvailevia ja niiden perusteella saadaan viitteitä siitä, millaiset asiat ovat yhteydessä koherenssin tunteeseen ja millä tavalla yhteys rakentuu. Saatu substantiivinen teoria on pätevä tässä aineistossa. Tulokset noudattelevat Antonovskyn salutogeenista teoreettista mallia siltä osin, että mitä korkeammat koherenssipisteet olivat, sitä enemmän typologiassa oli eheyttä lisääviä tekijöitä. Eheys tuo elämään henkistä liikkumavaraa, jota typologian tyypit (rakentava, ilmavasti elävä, elämänmyönteinen, juureva realisti) ilmentävät. Typologioiden kuvauksista voidaan lukea, että kaikissa tyypeissä kuvataan vaikeita elämänkokemuksia. Olennaista on se, miten näihin vaikeuksiin suhtaudutaan. Eheillä on parhaat edellytykset käsitellä elämän haasteita. Voidaan kuitenkin todeta, että kaikki tähän tutkimukseen osallistuneet olivat selviytyjiä.