Lääkepatentit - suojauksen merkitys lääkkeen elinkaaren aikana

Lääkemarkkinat ovat rahassa mitattuna erittäin merkittävät markkinat. Siksi suojauksen merkityksen tarkastelu lääkkeen elinkaaren vaiheissa on mielenkiintoista. Kulutushyödyke- ja lääkemarkkinat ovat luonteeltaan erilaiset lääkemarkkinoiden voimakkaan sääntelyn takia. Myös tutkimus- ja tuotekehityskulut lääkevalmisteilla ovat poikkeuksellisen suuria. Lääkekeksintöjä suojataan patenteilla. Lääkevalmisteen suoja-ajan umpeuduttua myyntihinta putoaa yleensä merkittävästi ja hyvin nopeasti. Lääkeyritysten keinoja välttää suoja-ajan päättymisen mukanaan tuomat myyntitulojen alenemiset ovat muun muassa kokonaan uusien innovaatioiden keksiminen, olemassa olevan lääkevalmisteen ominaisuuksien parantaminen sekä oman geneerisen valmisteen tuominen markkinoille. Tutkimuksen päätarkoituksena oli selvittää, kuvata ja analysoida kolmen kansantaloudellisesti hyvin merkittävän lääkeaineen elinkaaren vaiheita Suomessa. Tutkimuksessa tarkasteltiin suojauksen merkitystä lääkkeiden myyntiin ja kulutukseen sekä kilpailevien valmisteiden osuuteen markkinoilla. Tutkitut lääkeaineet olivat simvastatiini, bisoprololi ja sitalopraami. Tutkimuksessa pohdittiin lääkkeiden suojamekanismin merkitystä ja riittävyyttä eri sidosryhmille. Tutkimuksessa selvitettiin myös patentoinnin merkitystä lääkkeiden myynnin kehittymiseen ja kilpailevien lääkevalmisteiden lukumääriin elinkaaren eri vaiheissa. Tutkittujen valmisteiden patenttien umpeutuessa geneerisiä valmisteita tulee markkinoille pian ja lukumääräisesti paljon. Rinnakkaistuontivalmisteet eivät juuri alentaneet alkuperäislääkkeiden hintoja. Geneeriset valmisteet alensivat hintoja selvästi jopa useita kymmeniä prosentteja. Hintojen romahdus oli keskimäärin noin 75 %. Hintakilpailun takia alkuperäislääkkeen elinkaaren loppupuolella tukkumyynnin arvo koko ajan pieneni kulutuksen kasvaessa tasaisesti. Lisääntynyt hintakilpailu on lisännyt viranomaisille jätettävien hintahakemusten määrää oleellisesti. Hintakilpailusta hyötyvät sekä yhteiskunta ja kuluttajat alkuperäisvalmistajien ja apteekkien kustannuksella. Yhden maan myynnillä ei käytännössä ole nykyisillä suojamekanismeilla mahdollisuutta kattaa lääkkeen kehittämiseen käytettyjä kuluja. Tähän vaaditaan kansainvälisiä markkinoita.

Delivery of European Cross-Border Health Care and the Relevance and Effects of EU Regulations and Judicial Processes with Reference to Delivery of Drugs and Blood Donor Information Material.

Valtion rajat ylittävät terveyspalvelut Euroopan unionissa sekä Euroopan unionin säädösten merkitys ja vaikutus erityisesti lääkejakeluun ja verenluovuttajille jaettavaan tiedotusaineistoon Valtion rajat ylittävä terveydenhuolto on suuren kiinnostuksen kohteena Euroopan unionissa. Resurssien hyödyntäminen parhaalla mahdollisella tavalla ja tiedon keskittäminen ovat tarpeen terveydenhuollon kustannusten alati noustessa. Terveydenhuoltopalvelut kuuluvat Euroopan sisämarkkinoiden vapaan liikkuvuuden piiriin. Euroopan unionilla ei ole kuitenkaan toimivaltaa säädellä terveydenhuoltojärjestelmiä, vaan sen mahdollisuudet ovat enimmäkseen kansanterveyden edistämisessä ja suojelussa, myös muilla toimialueilla kuin terveydenhuollossa. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia Euroopan unionin säädösten vaikutusta terveydenhuoltosektoriin, erityisesti valtion rajat ylittäviin terveydenhuoltopalveluihin. Erityiskohteena olivat lääkemääräyksen toimittaminen toisen Euroopan unionin jäsenmaan apteekista, resepti-lääkkeiden maahantuonti omaan henkilökohtaiseen käyttöön, sähköisen lääkemääräyksen käyttö kansallisesti ja mahdollisuudet sen käyttöön eri jäsenmaiden välillä, online-apteekkien soveltuvuus Euroopan unionin sisämarkkinoille sekä verenluovuttajille jaettavan tiedotusaineiston yhtenäistämistarve Euroopan unionin alueella. Tutkimuksen osa-alueiden aineisto koottiin vuosina 1999–2003, jolloin Euroopan unioniin kuului 15 jäsenmaata. Apteekit toimittivat useimmiten myös ei-kansalliset, toisessa Euroopan unionin jäsenmaassa annetut lääkemääräykset. Kaikki jäsenmaat rajoittivat lääkemääräyksen vaativien lääkkeiden maahantuontia. Rajoituksia oli maahantuontimäärissä ja -tavoissa. Lisäksi sairasvakuutuskorvausten saaminen ulkomailla lunastetuista reseptilääkkeistä oli hankalaa. Sähköiset lääkemääräykset olivat käytössä vain kahdessa maassa, mutta useissa maissa suunniteltiin niiden kokeilua. Standardit ja käyttöjärjestelmät olivat erilaisia eri maissa. Euroopan unionin alueelle on perustettu online-apteekkeja, joiden toiminta on kuitenkin vaatimatonta. Verenluovuttajille annettava tiedotusaineisto ei missään maassa täyttänyt veridirektiivin vaatimuksia. Tutkimuksen tulokset osoittivat kansallisten käytäntöjen eroavaisuuksien rajoittavan valtion rajat ylittäviä terveydenhuoltopalveluita. Vaikka Euroopan unionin tavoitteena ei ole yhtenäistää terveydenhuoltojärjestelmiä, on tarpeen arvioida uudelleen unionin ja jäsenmaiden välistä työnjakoa. Kansalliset terveydenhuoltojärjestelmät eivät ole erillään Euroopan sisämarkkinoista, jotka merkittävästi vaikuttavat terveydenhuoltoon.

A Generic Framework Architecture for Portal Front End

A modem software development requires quick results and excellent quality, which leads to high demand for reusability in design and implementation of software components. The purpose of this thesis was to design and implement a reusable framework for portal front ends, including common portal features, such as authentication and authorization. The aim was also to evaluate frameworks as components of reuse and compare them to other reuse techniques. As the result of this thesis, a goo'd picture of framework's life cycle, problem domain and the actual implementation process of the framework, was obtained. It was also found out that frameworks fit well to solve recurrent and similar problems in a restricted problem domain. The outcome of this thesis was a prototype of a generic framework and an example application built on it. The implemented framework offered an abstract base for the portal front ends, using object-oriented methods and wellknown design patterns. The example application demonstrated the speed and ease of the application development based on the application frameworks.

Effects of Cytochrome P450 Enzyme Inhibitors on the Pharmacokinetics of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Venlafaxine

Cytochrome P450 (CYP) enzymes play a pivotal role in the metabolism of many drugs. Inhibition of CYP enzymes usually increases the plasma concentrations of their substrate drugs and can thus alter the safety and efficacy of these drugs. The metabolism of many widely used nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) as well as the metabolism of the antidepressant venlafaxine is nown to be catalyzed by CYP enzymes. In the present studies, the effect of CYP inhibition on the armacokinetics and pharmacodynamics of NSAIDs and venlafaxine was studied in clinical trials with healthy volunteers and with a crossover design, by using different antifungal agents as CYP inhibitors. The results of these studies demonstrate that the inhibition of CYP enzymes leads to increased concentrations of NSAIDs. In most cases, the exposure to ibuprofen, diclofenac, etoricoxib, and meloxicam was increased 1.5to 2 fold when they were used concomitantly with antifungal agents. CYP2D6 inhibitor, terbinafine, substantially increased the concentration of parent venlafaxine, whereas the concentration of active moiety of venlafaxine (parent drug plus active metabolite) was only slightly increased. Voriconazole, an inhibitor of the minor metabolic pathway of venlafaxine, produced only minor changes in the pharmacokinetics of venlafaxine. These studies show that an evident increase in the concentrations of NSAIDs may be expected, if they are used concomitantly with CYP inhibitors. However, as NSAIDs are generally well tolerated, use of single doses of NSAIDs concomitantly with CYP inhibitors is not likely to adversely affect patient safety, whereas clinical relevance of longterm concomitant use of NSAIDs with CYP inhibitors needs further investigation. CYP2D6 inhibitors considerably affect the pharmacokinetics of venlafaxine, but the clinical significance of this interaction remains unclear.

Role of Membrane Transporters, P-Glycoprotein and Mrp1, in The Placental Transfer of Drugs With Special Reference to Saquinavir and Quetiapine

Drug transporting membrane proteins are expressed in various human tissues and blood-tissue barriers, regulating the transfer of drugs, toxins and endogenous compounds into or out of the cells. Various in vitro and animal experiments suggest that P-glycoprotein (P-gp) forms a functional barrier between maternal and fetal blood circulation in the placenta thereby protecting the fetus from exposure to xenobiotics during pregnancy. The multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) is a relatively less studied transporter protein in the human placenta. The aim of this study series was to study the role of placental transporters, apical P-gp and basal MRP1, using saquinavir as a probe drug, and to study transfer of quetiapine and the role of P-gp in its transfer in the dually perfused human placenta/cotyledon. Furthermore, two ABCB1 (encoding P-gp) polymorphisms (c.3435C>T, p.Ile1145Ile and c.2677G>T/A, p.Ala893Ser/Thr) were studied to determine their impact on P-gp protein expression level and on the transfer of the study drugs. Also, the influence of the P-gp protein expression level on the transfer of the study drugs was addressed. Because P-gp and MRP1 are ATP-dependent drug-efflux pumps, it was studied whether exogenous ATP is needed for the function of ATP-dependent transporter in the present experimental model. The present results indicated that the addition of exogenous ATP was not necessary for transporter function in the perfused human placental cotyledon. Saquinavir and quetiapine were both found to cross the human placenta; transplacental transfer (TPTAUC %) for saquinavir was <0.5% and for quetiapine 3.7%. Pharmacologic blocking of P-gp led to disruption of the blood-placental barrier (BPB) and increased the placental transfer of P-gp substrate, saquinavir, into the fetal circulation by 6- to 8-fold. In reversed perfusions P-gp, MRP1 and possibly OATP2B1 had a negligible role in the fetal-to-maternal transfer of saquinavir. The TPTAUC % of saquinavir was about 100-fold greater from the fetal side to the maternal side compared with the maternal-to-fetal transfer. P-gp activity is not likely to modify the placental transfer of quetiapine. Higher P-gp protein expression levels were associated with the variant allele 3435T, but no correlation was found between the TPTAUC % of saquinavir and placental P-gp protein expression. The present results indicate that P-gp activity drastically affects the fetal exposure to saquinavir, and suggest that pharmacological blockade of the P-gp activity during pregnancy may pose an increased risk for adverse fetal outcome. The blockade of P-gp activity could be used in purpose to obtain higher drug concentration to the fetal side, for example, in prevention (to decrease virus transfer to fetal side) or in treating sick fetus.

Generic features of eighteenth-century American runaway slave advertisements

Pro-gradu –tutkielmani aiheena ovat 1700-luvun ”karanneet orjat” – sanomalehtiilmoitusten genrelle ominaiset piirteet. Tutkimusaineisto koostuu 190 ilmoituksesta, jotka ovat alkuperäisesti ilmestyneet virginialaisissa, pennsylvanialaisissa ja newyorkilaisissa sanomalehdissä 1730-luvulta 1770-luvulle. Tutkimuksen kohteeksi on rajattu ilmoitukset, joissa yksityishenkilöt ilmoittavat orjan/orjien karanneet ja lupaavat kiinniottajalle palkkion. Tutkielman tarkoituksena on tarkastella, millaisia ovat tyypilliset kielelliset piirteet näissä teksteissä ja millainen on prototyyppinen genren edustaja. Genreteorian lisäksi teoriaosuudessa käsittelen jonkin verran 1700- luvun englannin kielen yleisiä piirteitä sekä orjuuden ja sanomalehtien syntyhistoriaa Amerikassa taustoittaakseni tutkimusta. Analyysissa hyödynnän mm. Swalesin ja Bhatian käyttämää käsitettä siirroista (moves). Tutkin ilmoituksien tyypillistä rakennetta jakamalla ne yhdeksään siirtoon, joilla kaikilla on oma tehtävänsä ilmoituksessa. Jotkut siirrot, kuten karkulaisen kuvailu ja palkkion lupaaminen, esiintyvät kaikissa ilmoituksissa, kun taas toiset siirrot ovat läsnä harvemmin. Muita tälle genrelle tyypillisiä ominaisuuksia ovat esim. ilmoituksissa toistuvat kiinteät fraasit ja tietyt sanastolliset erikoisuudet. Lisäksi tutkin ilmoituksissa käytettäviä tapoja viitata asiaan liittyviin henkilöihin, sekä erilaisia toimia, joita ilmoitusten jättäjät ilmoituksien avulla suorittavat. Genressä on havaittavissa pieniä reilun neljänkymmenen vuoden kuluessa tapahtuneita muutoksia, mutta myös eroavaisuuksia eri siirtokuntien ilmoitusten välillä. Yleisesti voidaan todeta, että vaikka ”karanneet orjat” –ilmoitukset voivat vaihdella rakenteeltaan ja sanavalinnoiltaan, suuri osa ilmoituksista seuraa kuitenkin melko prototyyppistä muottia.

Branding and Marketing Communications of Lifestyle Prescription Drugs in a Strict Legislative Environment

This thesis discusses the different possibilities to brand and promote a patented prescription lifestyle drug through different marketing communications practices. This thesis aims in explaining how branding procedures can be built in circumstances, where the legislative environment is strickt and furthermore, the environment consists of both B-to-B and B-to-C market characteristics simultaneously.

Lipase-catalyzed Approaches towards Secondary Alcohols: Intermediates for Enantiopure Drugs

The use of enantiopure intermediates for drug synthesis is a trend in pharmaceutical industry. Different physiological effects are associated with the enantiomers of chiral molecules. Thus, the safety profile of a drug based on an enantiopure active pharmaceutical ingredient is more reliable. Biocatalysis is an important tool to access enantiopure molecules. In biocatalysis, the advantage of selectivity (chemo-, regio- and stereoselectivity) is combined with the benefits of a green synthesis strategy. Chemoenzymatic syntheses of drug molecules, obtained by combining biocatalysis with modern chemical synthesis steps usually consists of fewer reaction steps, reduced waste production and improved overall synthetic efficiency both in yields and enantio- and/or diastereoselectivities compared with classical chemical synthesis. The experimental work together with the literature review clearly indicates that lipase catalysis is highly applicable in the synthesis of enantiopure intermediates of drug molecules as the basis to infer the correct stereochemistry. By lipase catalysis, enantiopure secondary alcohols used as intermediates in the synthesis of Dorzolamide, an antiglaucoma drug, were obtained. Enantiopure _-hydroxy nitriles as potential intermediates for the synthesis of antidepressant drugs with 1-aryl-3- methylaminopropan-1-ol structure were also obtained with lipases. Kinetic resolution of racemates was the main biocatalytic approach applied. Candida Antarctica lipase B, Burkholderia cepacia lipase and Thermomyces lanuginosus lipase were applied for the acylation of alcohols and the alcoholysis of their esters in organic solvents, such as in diisopropyl ether and tert-butyl methyl ether. Candida Antarctica lipase B was used under solvent free conditions for the acylation of ethyl 3-hydroxybutanoate.

Generic and professional caring in a Chinese setting: an ethnopraphic study

The objective of the present study is to describe the cultural care practices, meanings, values and beliefs which form the basis of caring in a Chinese context. The research has its starting point in a caring science perspective and a qualitative research approach with interpretative ethnography as methodological guideline. The theoretical perspective is formed by elements of the theory of caritative caring, developed by Eriksson, and the theory of Culture Care Diversity and Universality, developed by Leininger. Previous research of suffering, culture and caring is described and also a presentation of actual transcultural nursing research as well as a presentation of the social structure dimensions of Chinese culture is included in the theoretical background. The empirical part includes patients and relatives, nurses and Hu Gongs as informants. The data collected are analysed based on Geertz’s idea of forming “thick descriptions” through examining the “what, how and why” of people’s actions. The findings show that the family has a prominent position in Chinese caring practices. The patient plays an unobtrusive role and a mutual dependence between the patient and the family members is evident. The professional nursing care is an extended act which includes the family in the caring relationship. The care practices of the Chinese nurse are characterized by great professional nursing skills. Suffering is described by the informants as being caused by disease, pain and social circumstances. “Social suffering” is described as worse than physical or mental suffering. Culturally competent and congruent care is a prerequisite for avoiding cultural pain, imposition and blindness when caring for the suffering human being. The findings of the present study necessitate a broadening in caring theory to include the family in the caring relationship. A further conclusion is that a broadening in our perception and understanding of culture would promote the delivery of culturally competent and congruent care. Suffering need to be seen as enclosed in cultural patterns of how it is expressed, interpreted, understood and relieved. Care and caring need to be seen as embedded in culture and the care practices values and beliefs have to be congruent with the cultural patterns where the care is provided.

Lääkevaihdon ja viitehintajärjestelmän vaikutukset patenttisuojattujen lääkevalmisteiden kohtuullisen tukkuhinnan vahvistamismenettelyyn

Pro gradu-tutkielman ensisijaisena tavoitteena oli selvittää, millaisia muutoksia lääkevaihto ja lääkkeiden viitehintajärjestelmä ovat aiheuttaneet patenttisuojattujen lääkevalmisteiden kohtuullisen tukkuhinnan vahvista-mismenettelyyn. Tätä menettelyä koskevat säännökset sisältyvät sairausvakuutuslain 6. lukuun, joten tutkimuksessa pyrittiin selvittämään kyseisen luvun soveltamista ja siinä mahdollisesti tapahtuneita muutoksia. Lääkevaihto otettiin Suomessa käyttöön 1.4.2003 ja viitehintajärjestelmä 1.4.2009. Lääkevalmisteiden hinnat ovat laskeneet niiden myötä merkittävästi. Tutkimusaineiston muodostivat 241 lääkkeiden hintalautakunnan sairausvakuutuskorvattavuutta ja kohtuullista tukkuhintaa koskevaa päätöstä vuosilta 2000-2010. Lisäksi käytössä oli muita päätöksiin liittyviä dokumentteja. Tutkimusaineisto lääkevaihdon käyttöönottoa edeltäneeltä ajalta jäi niukaksi. Tutkimuksen keskeiset havainnot liittyvätkin nimenomaan viitehintajärjestelmän käyttöönottoon. Nämä havainnot kuvaavat sitä, millaiset muutokset kohtuullisen tukkuhinnan vahvistamisessa ovat johtaneet patenttisuojattujen lääkevalmisteiden hintojen laskuun.

Generic Life Cycle Cost Model and Cost-effective Solutions

Life cycle costing (LCC) practices are spreading from military and construction sectors to wider area of industries. Suppliers as well as customers are demanding comprehensive cost knowledge that includes all relevant cost elements through the life cycle of products. The problem of total cost visibility is being acknowledged and the performance of suppliers is evaluated not just by low acquisition costs of their products, but by total value provided through the life time of their offerings. The main purpose of this thesis is to provide better understanding of product cost structure to the case company. Moreover, comprehensive theoretical body serves as a guideline or methodology for further LCC process. Research includes the constructive analysis of LCC related concepts and features as well as overview of life cycle support services in manufacturing industry. The case study aims to review the existing LCC practices within the case company and provide suggestions for improvements. It includes identification of most relevant life cycle cost elements, development of cost breakdown structure and generic cost model for data collection. Moreover, certain cost-effective suggestions are provided as well. This research should support decision making processes, assessment of economic viability of products, financial planning, sales and other processes within the case company.

Markers of Bone Turnover In Preclinical Development of Drugs for Skeletal Diseases

Skeletal tissue is constantly remodeled in a process where osteoclasts resorb old bone and osteoblasts form new bone. Balance in bone remodeling is related to age, gender and genetic factors, but also many skeletal diseases, such as osteoporosis and cancer-induced bone metastasis, cause imbalance in bone turnover and lead to decreased bone mass and increased fracture risk. Biochemical markers of bone turnover are surrogates for bone metabolism and may be used as indicators of the balance between bone resorption and formation. They are released during the remodeling process and can be conveniently and reliably measured from blood or urine by immunoassays. Most commonly used bone formation markers include N-terminal propeptides of type I collagen (PINP) and osteocalcin, whereas tartrate-resistant acid phosphatase isoform 5b (TRACP 5b) and C-terminal cross-linked telopeptide of type I collagen (CTX) are common resorption markers. Of these, PINP has been, until recently, the only marker not commercially available for preclinical use. To date, widespread use of bone markers is still limited due to their unclear biological significance, variability, and insufficient evidence of their prognostic value to reflect long term changes. In this study, the feasibility of bone markers as predictors of drug efficacy in preclinical osteoporosis models was elucidated. A non-radioactive PINP immunoassay for preclinical use was characterized and validated. The levels of PINP, N-terminal mid-fragment of osteocalcin, TRACP 5b and CTX were studied in preclinical osteoporosis models and the results were compared with the results obtained by traditional analysis methods such as histology, densitometry and microscopy. Changes in all bone markers at early timepoints correlated strongly with the changes observed in bone mass and bone quality parameters at the end of the study. TRACP 5b correlated strongly with the osteoclast number and CTX correlated with the osteoclast activity in both in vitro and in vivo studies. The concept “resorption index” was applied to the relation of CTX/TRACP 5b to describe the mean osteoclast activity. The index showed more substantial changes than either of the markers alone in the preclinical osteoporosis models used in this study. PINP was strongly associated with bone formation whereas osteocalcin was associated with both bone formation and resorption. These results provide novel insight into the feasibility of PINP, osteocalcin, TRACP 5b and CTX as predictors of drug efficacy in preclinical osteoporosis models. The results support clinical findings which indicate that short-term changes of these markers reflect long-term responses in bone mass and quality. Furthermore, this information may be useful when considering cost-efficient and clinically predictive drug screening and development assays for mining new drug candidates for skeletal diseases.