Nucleotides as Antiviral Compounds. On the Feasibility of an Esterase-dependent Prodrug Strategy for 2-5A

Nukleotidien ja oligonukleotidien analogeilla on merkittävä rooli virusten aiheuttamien tautien hoidossa. Tämän kaltaiset yhdisteet voivat estää spesifisesti virusten proteiineja tai aktivoida luontaista immuunijärjestelmää, jossa 2-5A:ksi kutsutut lyhyet 2´,5´-sitoutuneet oligomeerit ovat keskeisiä tekijöitä. Nukleotideihin ja oligonukleotideihin pohjautuvien lääkkeiden tehokkuus riippuu pääasiassa aihiolääkestrategiasta, jolla niiden sisäänottoa soluun tehostetaan. Tavanomaisessa aihiolääkestrategiassa negatiivisesti varautuneet fosfaattiryhmät suojataan rasvaliukoisilla biohajoavilla suojaryhmillä, jotta molekyyli läpäisee solukalvon helpommin. Solun sisällä aihiolääke muuttuu aktiiviseksi lääkeaineeksi, kun suojaryhmät irtoavat solun entsyymien, kuten esteraasien vaikutuksesta. Väitöskirjassa arvioitiin esteraasin katalysoiman aihiolääkestrategian soveltuvuutta 2-5A-trimeerille syntetisoimalla kaksi erilaista 2-5A-aihiolääkekandidaattia ja tutkimalla 2-5A:n purkautumista karboksiesteraasi-entsyymin vaikutuksesta. Suojaryhmäsuunnitelma perustui esteraasilabiileihin 2,2-disubstituoituihin asyylioksipropyyliryhmiin ja asyylioksimetyyliryhmiin, joilla suojattiin trimeerien fosfaatti- ja 3´-hydroksyyliryhmät. Tulokset osoittivat, että esteraasilabiilien suojaryhmien irtoaminen 2-5A:sta hidastui merkittävästi, kun yhdisteeseen kertyi negatiivista varausta. Lisäksi suojaryhmien hajotessa muodostui elektrofiilisiä alkyloivia aineita, jotka ovat mahdollisesti toksisia. Näistä syistä johtuen kehitettiin kuusi uudenlaista 2,2,-disubstituoitua 4-asyylitio- 3-oksobutyyliryhmää fosfodiestereiden suojaamiseksi. Suojaryhmät irtoavat sekä esteraasin katalysoimana, että lämpötilan vaikutuksesta. Tämä on hyödyllinen ominaisuus silloin, kun entsyymin affiniteetti negatiivisesti varattuun substraattiin heikkenee. Suojaryhmien hydrolyyttinen ja entsymaattinen stabiilisuus on helposti säädeltävissä, jotta suojauksen purkautumisen nopeus voidaan optimoida. Vapautuneet suojaryhmät eivät ole merkittävästi alkyloivia, sillä niiden ei havaittu alkyloivan glutationia.

5-6-vuotiaan lapsen leikkauksen jälkeinen kipukokemus

Opinnäytetyön tarkoituksena oli kuvata 5-6-vuotiaan lapsen leikkauksen jälkeistä kipukokemusta lapsen itsensä kertomana. Opinnäytetyömme kuuluu Helsingin ammattikorkeakoulun, HUS-piirin Lasten ja nuorten sairaalan ja Turun yliopiston yhteistyöprojektiin. Hankkeen tavoitteena on taiteen ja koulutuksen keinoin kehittää lasten kivun hoitotyötä. Tiedonkeruu toteutettiin Lasten ja nuorten sairaalan kahdella eri kirurgisella osastolla keväällä 2005. Aineisto (n=11) kerättiin puolistrukturoidulla teemahaastattelulla. Teemahaastattelussa käytettiin sairaala-aiheista kuvamateriaalia. Haastattelut nauhoitettiin, litteroitiin ja analysoitiin induktiivisella sisällönanalyysillä. Tulosten mukaan lasten leikkauksen jälkeinen kipu liittyi kipupaikkaan, liikkumiseen ja pistämiseen. Lapset kuvasivat leikkauksen jälkeistä kivuntunnetta voimakkaasti epämiellyttävänä, jännityksenä, pelkona, puristavana ja nipistävänä. Tuloksissa kävi ilmi, että lapset eivät aina osanneet kuvata kivuntunnetta tai kuvasivat sitä kivun voimakkuutta ilmaisevilla sanoilla. Leikkauksen jälkeistä kivun voimakkuutta kuvattiin monella erilaisella kivun määrää kuvaavalla sanalla. Kivun voimakkuus oli kovaa, kohtalaista tai lievää kipua. Kipua ilmaistiin esimerkiksi sanoilla kovasti, tosi paljon, aika kipee, jonkun verran, vähäsen ja pikkasen. Opinnäytetyömme tulokset yhdessä hankkeen muiden töiden kanssa tuottivat tietoa lapsen pelon ja kivun kokemuksista. Hoitotyössä tarvitaan tutkittua tietoa lapsen kokemuksesta, jotta osataan paremmin ymmärtää, huomioida ja hoitaa lapsen kipua kokonaisvaltaisesti.

Hki 19/6 1945

Kirje 19.6.1945

Professori V. Merikoski 12/6 1966

Kirje

Professori L.E. Taxell 5/6 1960

Kirje 5.6.1960

Kansanedustaja Pekka Vilmi 9/6 1964

Kirje 9.6.1964

Rouva Eva Paloheimo 10/6 1969

Kirje 10.6.1969

Mikkeli 6.8.1924

Kirje

Hina 6.9.1942

Kirje