The effects of maternal hyperglycemia on human umbilical vascular gene expression and neonatal rat lung development

Background: Maternal diabetes affects many fetal organ systems, including the vasculature and the lungs. The offspring of diabetic mothers have respiratory adaptation problems after birth. The mechanisms are multifactorial and the effects are prolonged during the postnatal period. An increasing incidence of diabetic pregnancies accentuates the importance of identifying the pathological mechanisms, which cause the metabolic and genetic changes that occur in offspring, born to diabetic mothers. Aims and methods: The aim of this thesis was to determine changes both in human umbilical cord exposed to maternal type 1 diabetes and in neonatal rat lungs after streptozotocin-induced maternal hyperglycemia, during pregnancy. Rat lungs were used as a model for the potential disease mechanisms. Gene expression alterations were determined in human umbilical cords at birth and in rat pup lungs at two week of age. During the first two postnatal weeks, rat lung development was studied morphologically and histologically. Further, the effect of postnatal hyperoxia on hyperglycemia-primed rat lungs was investigated at one week of age to mimic the clinical situation of supplemental oxygen treatment. Results: In the umbilical cord, maternal diabetes had a major negative effect on the expression of genes involved in blood vessel development. The genes regulating vascular tone were also affected. In neonatal rat lungs, intrauterine hyperglycemia had a prolonged effect on gene expression during late alveolarization. The most affected pathway was the upregulation of extracellular matrix proteins. Newborn rat lungs exposed to intrauterine hyperglycemia had thinner saccular walls without changes in airspace size, a smaller relative lung weight and lung total tissue area, and increased cellular apoptosis and proliferation compared to control lungs, possibly reflecting an aberrant maturational adaptation. At one and two weeks of age, cell proliferation and secondary crest formation were accelerated in hyperglycemia-exposed lungs. Postnatal hyperoxic exposure, alone caused arrested alveolarization with thin-walled and enlarged alveoli. In contrast, the dual exposure of intrauterine hyperglycemia and postnatal hyperoxia resulted in the phenotype of thick septa together with arrested alveolarization and decreased number of small pulmonary arteries. Conclusions: Maternal diabetic environment seems to alter the umbilical cord gene expression profile of the regulation of vascular development and function. Fetal hyperglycemia may additionally affect the genetic regulation of the postnatal lung development and may actually induce prolonged structural alterations in neonatal lungs together with a modifying effect on the deleterious pulmonary exposure of postnatal hyperoxia. This, combined with the novel human umbilical cord gene data could serve as stepping stones for future therapies to curb developmental aberrations.

Outcome of human papillomavirus infection among men in the Finnish Family HPV Study

Ihmisen papilloomaviruksen taudinkuva suomalaisperheiden seurantatutkimuksen mieskohortissa Tieto ihmisen papilloomaviruksen (HPV) yhteydestä eri anatomisten alueiden sairauksien syntyyn on lisännyt mielenkiintoa miehen papilloomavirustulehduksen taudinkulun selvittämiseksi. Tämä väitöskirjatyö on osa suomalaista seurantatutkimusta, jossa tutkitaan HPVinfektioiden tartuntareittejä 329 perheessä. Väitöstyössä keskitytään tutkimukseen osallistuneiden 131 miehen aineistoon. Suun limakalvonäytteet otettiin seitsemässä aikapisteessä. Lisäksi otettiin sukuelinalueen näytteet kahdella seurantakäynnillä. Riskitekijöitä kartoittava kyselytutkimus teetettiin tutkimuksen alkutilanteessa sekä viimeisellä seurantakäynnillä. Oireettomat HPV infektiot olivat alkutilanteessa yleisiä molemmilla sukupuolilla (miesten suu 18,3 % ja sukuelinalue 35,9 %, naisten suu 17,2 % ja kohdunsuu 18,8 %), mutta HPV:n genotyyppien vastaavuus partnerien välillä oli vähäinen. Naisen, mutta ei miehen, seksuaalinen riskikäyttäytyminen oli yhteydessä pariskunnan HPV tyyppien vastaavuuteen. Partnerin ja siviilisäädyn vaihtaminen lisäsivät miehen riskiä saada uusia HPV infektioita. Miehen suun limakalvonäytteistä löytyi kaikkiaan 17 eri HPV tyyppiä. Suun HPV-tulehduksen esiintyvyys vaihteli eri aikapisteissä 15 %:sta 31 %:iin. Uusien HPV tulehdusten ilmaantumisaika vaihteli 3,9 ja 25,7 kuukauden välillä. Suun HPV infektio parani valtaosalla miehistä. Suun krooninen HPV-infektio todettiin 14 %:lla miehistä. Näiden infektioiden keskimääräinen kesto vaihteli 6.0:sta 30.7:ään kuukauteen. Tupakointi lisäsi korkean riskin HPV tyyppien aiheuttamien suun kroonisten infektioiden riskiä, kun taas aikaisemmin sairastetut sukuelinten kondyloomat suojasivat siltä. Tuloksemme osoittavat, että miehen oireeton HPV tulehdus on yleinen suussa ja sukuelinten alueella. Vakaa parisuhde suojaa uusilta HPV tulehduksilta. Tupakoinnilla on keskeinen merkitys suun HPV-infektion kroonistumisessa.