The Role of PME-1 in Cancer: Therapeutic Implication

Protein phosphatase 2A (PP2A) plays a major role in maintaining cellular signaling homeostasis in human cells by reversibly affecting the phosphorylation of a variety of proteins. Protein phosphatase methylesterase-1 (PME-1) negatively regulates PP2A activity by reversible demethylation and active site binding. Thus far, it is known that overexpression of PME-1 in human gliomas contributes to ERK pathway signaling, cell proliferation, and malignant progression. Whether PME-1-mediated PP2A inhibition promotes therapy resistance in gliomas is unknown. Specific PP2A targets regulated by PME-1 in cancers also remain elusive. Additionally, whether oncogenic function of PME-1 can be generalized to various human cancers needs to be investigated. This study demonstrated that PME-1 expression promotes kinase inhibitor resistance in glioblastoma (GBM). PME-1 silencing sensitized GBM cells to a group of clinically used indolocarbazole multikinase inhibitors (MKIs). To facilitate the quantitative evaluation of MKIs by cancer-cell specific colony formation assay, Image-J software-plugin ‘ColonyArea’ was developed. PME-1-silencing was found to reactivate specific PP2A complexes and affect PP2A-target histone deacetylase HDAC4 activity. The HDAC4 inhibition induced synthetic lethality with MKIs similar to PME-1 depletion. However, synthetic lethality by both approaches required co-expression of a pro-apoptotic protein BAD. In gliomas, PME-1 and HDAC4 expression was associated with malignant progression. Using tumor PME-1, HDAC4 and BAD expression based stratification signatures this study defined patient subgroups that are likely to respond to MKI alone or in combination with HDAC4 inhibitor therapies. In contrast to the oncogenic role of PME-1 in certain cancer types, this study established that colorectal cancer (CRC) patients with high tumor PME-1 expression display favorable prognosis. Interestingly, PME-1 regulated survival signaling did not operate in CRC cells. Summarily, this study potentiates the candidacy of PME-1 as a therapy target in gliomas, but argues against generalization of these findings to other cancers, especially CRC.

Venäjän asevoimat 2000-luvun alussa

Venäjän yhteiskunta on ollut Neuvostoliiton hajoamisen jälkeen koko 1990-luvun jatkuvien muutosten kourissa. Samanlainen kehitys näyttää jatkuvan siirryttäessä uudelle vuosituhannelle. Venäjän asevoimien uudistamiseksi käynnistetyn laajan ja kunnianhimoisen reformisuunnitelman tavoitteena on uudistaa niin asevoimien rakenne, tehtävät kuin niiden käyttöperiaatteetkin. Lähivuosina näemme, millainen uusi sotilaallinen doktriini lopulta on sekä millaiseksi asevoimien rooli Venäjän yhteis- kunnassa muotoutuu. Venäjän yhteiskunnan poliittinen kehitys vaikuttaa siihen, miten ja millaisissa tilanteissa asevoimia suunnitellaan tulevaisuudessa käytettävän. Venäjän taloudellinen tilanne toisaalta lopulta ratkaisee, missä muodossa sotilaallinen reformi toteutuu sekä minkälaiset asevoimat Venäjällä on 2000-luvun ensimmäisinä vuosikymmeninä. Käytettävissä olevat asevoimat, mukaan lukien henkilöstön koulutustaso, sekä sen laadulliset ja määrälliset ominaisuudet vaikuttavat aina operaatiotaitoon ja taktiikkaan. Näyttäisi kuitenkin siltä, että Venäjän operaatiotaidossa ja taktiikassa tulee tapahtumaan seuraavien vuosikymmenien aikana joitakin muutoksia. Suunniteltujen ja käynnissä olevien Venäjän asevoimien kehityssuunnitelmien toteutuminen kestää vuosia, joten liian pitkälle menevien johtopäätösten tekemistä nykytilanteen perusteella, tai edes muutaman seuraavan vuoden kokemusten pohjalta, tulee välttää, koska Venäjällä selvästi on voimakas poliittinen tahto panostaa huomattavia resursseja maan asevoimiin. Tällä hetkellä Venäjän tulevaisuuteen liittyy joka tapauksessa niin monia epävarmuustekijöitä, etteivät venäläiset todennäköisesti pysty itsekään ennustamaan, mikä on yhteiskunnan tilanne vaikkapa viiden vuoden päästä. Todennäköisten kehitystrendien ennustaminen on olemassa olevien tosiasioiden valossa kuitenkin mahdollista. Puolustusvoimien tehtävänä on seurata kaikkien lähialueidemme asevoimien kehittymistä, jotta tiedämme mihin suuntaan ja missä tarkoituksessa asevoimia eri maissa kehitetään. Samalla voimme kehittää omaa puolustusjärjestelmäämme oikeaan suuntaan, jotta kykenemme vastaamaan alkavan vuosituhannen turvallisuuspoliittisiin haasteisiin riittävän suorituskykyisillä ja nykyaikaisen sodan kuvan mukaan koulutetuilla joukoilla. Maanpuolustuskorkeakoulun Taktiikan laitoksen tehtäviin kuuluu kaikkien naapurivaltioidemme asevoimien operaatiotaidon ja taktiikan kehityksen seuraaminen.