Multiple sclerosis and pregnancy: clinical and immunological aspects

Background: Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system that affects most commonly young women in their childbearing age. Previous studies have shown that MS relapse rate usually reduces during pregnancy and increases again after delivery. Patients with MS and their treating physicians are interested to know more about the risks the disease can cause to pregnancy and how pregnancy affects the disease. The reasons for increased relapse rate after delivery are not entirely clear, but loss of pregnancy related immune tolerance and changes in the hormonal status at the time of delivery seem to be of relevance. Aims and methods: The aims of this study were to follow the natural course of MS during and after pregnancy, evaluate pregnancy related risks among MS patients, follow the inflammatory response of MS patients during and after pregnancy and clarify the risk of relevant co-morbidities known to affect other autoimmune diseases after pregnancy and compare these results to healthy controls. This study was a part of a prospective nation-wide follow-up study of 60 Finnish MS patients. All eligible MS patients were enrolled in the study during the years 2003-2005. A prospective followup continued from early pregnancy until six months postpartum. MS relapses, EDSS scores and obstetric details were recorded. Blood samples were obtained from the patients at early, middle, and late pregnancy, after delivery and one month, three months and six months postpartum. Results: MS patients were no more likely to experience pregnancy or delivery complications than the Finnish mothers in general. The need of instrumental assistance, however, was higher among mothers with MS. Disease activity followed the course seen in previous studies. The majority of mothers (90.2%) breastfed their babies. Contrary to previous results, breastfeeding did not protect MS patients from disease worsening after delivery in present study. Mothers with active pre-pregnancy disease chose to breastfeed less frequently and started medication instead. MS patients presented with higher prevalence of elevated thyroid autoantibodies postpartum than healthy controls, but the rate of thyroid hormonal dysfunction was similar as that of healthy controls. The mode of delivery nor the higher rate of tissue damage assessed with C-reactive protein concentration were not predictive of postpartum relapses. The prevalence of gestational diabetes was slightly higher among mothers with MS compared to Finnish mothers in general, but postpartum depression was observed in similar rates. MS patients presented with significantly lower serum concentrations of vitamin D during pregnancy and postpartum than healthy controls. Conclusions: Childbearing can be regarded as safe for mothers with MS as it is for healthy mothers in general. Breastfeeding can be recommended, but it should be done only after careful evaluation of the individual risk for postpartum disease activation. Considering MS patients tend to develop thyroid antibody positivity after delivery more often than healthy controls and that certain treatments can predispose MS patients to thyroid hormonal dysfunction, we recommend MS mothers to be screened for thyroid abnormalities during pregnancy and after delivery. Increased risk for gestational diabetes should be kept in mind when following MS mothers and glucose tolerance test in early pregnancy should be considered. Adequate vitamin D supplementation is essential for MS mothers also during pregnancy and postpartum period.

New [18F]Tracers for Alzheimer's Disease Imaging. Labeling Synthesis And Biological Testing

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. Characteristic changes in an AD brain are the formation of β-amyloid protein (Aβ) plaques and neurofibrillary tangles, though other alterations in the brain have also been connected to AD. No cure is available for AD and it is one of the leading causes of death among the elderly in developed countries. Liposomes are biocompatible and biodegradable spherical phospholipid bilayer vesicles that can enclose various compounds. Several functional groups can be attached on the surface of liposomes in order to achieve long-circulating target-specific liposomes. Liposomes can be utilized as drug carriers and vehicles for imaging agents. Positron emission tomography (PET) is a non-invasive imaging method to study biological processes in living organisms. In this study using nucleophilic 18F-labeling synthesis, various synthesis approaches and leaving groups for novel PET imaging tracers have been developed to target AD pathology in the brain. The tracers were the thioflavin derivative [18F]flutemetamol, curcumin derivative [18F]treg-curcumin, and functionalized [18F]nanoliposomes, which all target Aβ in the AD brain. These tracers were evaluated using transgenic AD mouse models. In addition, 18F-labeling synthesis was developed for a tracer targeting the S1P3 receptor. The chosen 18F-fluorination strategy had an effect on the radiochemical yield and specific activity of the tracers. [18F]Treg-curcumin and functionalized [18F]nanoliposomes had low uptake in AD mouse brain, whereas [18F]flutemetamol exhibited the appropriate properties for preclinical Aβ-imaging. All of these tracers can be utilized in studies of the pathology and treatment of AD and related diseases.

Determinants of Bone Strength and Predictors of Hip Fracture among Finnish Adults. Results from the Health 2000 Survey and the Mini-Finland Health Survey

The objective of this thesis was to identify the determinants of bone strength and predictors of hip fracture in representative samples of Finnish adults. A secondary objective was to construct a simple multifactorial model for hip fracture prediction over a 10-year follow-up period. The study was based on the Health 2000 Survey conducted during 2000 to 2001 (men and women aged 30 years or over, n=6 035) and the Mini-Finland Health Survey conducted during 1978 to 1980 (women aged 45 years or over, n=2 039). Study subjects participated in health interviews and comprehensive health examination. In the Health 2000 Survey, bone strength was assessed by means of calcaneal quantitative ultrasound (QUS). The follow-up information about hip fractures was drawn from the National Hospital Discharge Register. In this study, age, weight, height, serum 25-hydroxyvitamin D (S-25(OH)D), physical activity, smoking and alcohol consumption as well as menopause and eventual HRT in women were found to be associated with calcaneal broadband ultrasound attenuation (BUA) and speed of sound (SOS). Parity was associated with a decreased risk of hip fracture in postmenopausal women. Age, height, weight or waist circumference, quantitative ultrasound index (QUI), S-25(OH)D and fall-related factors, such as maximal walking speed, Parkinson’s disease, and the number of prescribed CNS active medication were significant independent predictors of hip fracture. At the population level, the incremental value of QUS appeared to be minor in hip fracture prediction when the fall-related risk factors were taken into account. A simple multifactorial model for hip fracture prediction presented in this study was based on readily available factors (age, gender, height, waist circumference, and fallrelated factors). Prospective studies are needed to test this model in patient-based study populations.

Complement system in cutaneous squamous cell carcinoma

Cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) consists 20% of keratinocytederived non-melanoma skin cancers (NMSC), the incidence of which is increasing globally. cSCC is the most common metastatic skin cancer and it causes approximately 20% of skin cancer-related deaths. At present, there are no molecular markers for predicting which cSCC lesions are aggressive or metastasize rapidly. UV radiation is the most important risk factor for cSCC. During the development of cSCC, normal epidermal keratinocytes are transformed and form actinic keratosis (AK), which progresses to cSCC in situ (cSCCIS, Bowen’s disease) and finally to invasive and metastatic cSCC. Inflammatory factors and cells are a part of cancer microenvironment and cSCC can develop in the chronically irritated skin or in the context of chronic inflammation. The complement system is a central part of innate immunity and it regulates normal immunological and inflammatory processes. In this study, the role of complement system components and inhibitors were studied in the progression of cSCC in culture and in vivo. Elevated expression of complement factor H (CFH), complement factor I (CFI), complement component C3 and complement factor B (CFB) was noted in cSCC cells in culture. The analysis with immunohistochemistry (IHC) revealed that the expression of CFH, CFI, C3 and CFB was specifically noted in tumor cells in vivo. The staining intensity of CFH, CFI, C3 and CFB was also stronger in invasive cSCC than in AK or cSCCIS samples. The knockdown of CFH, CFI and CFB with specific siRNAs decreased cSCC cell viability and migration, whereas the knockdown of C3 reduced only cSCC cell migration. Moreover, the knockdown of CFI, C3 and CFB inhibited growth of cSCC xenograft tumors established in SCID mice in vivo. In these tumors, CFI, C3 and CFB knockdown decreased the number of proliferating cells. Moreover, the knockdown of CFI increased local inflammation and complement activation. This study provides evidence for the roles of CFH, CFI, C3 and CFB in the tumor progression indicating these as molecular biomarkers and putative therapeutic targets of cSCC.

Urine beta2-microglobulin is an early marker of renal involvement in LPI. (Virtsan beta2-mikroglobuliini on varhaisen vaiheen markkeri LPI-taudin munuaiskomplikaatioiden havaitsemisessa.)

Lysinurinen proteiini-intoleranssi (LPI) on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva kationisten aminohappojen, arginiinin, ornitiinin ja lysiinin, kuljetushäiriö suolen ja munuaistubulusten basolateraalisilla kalvoilla. Arginiinin ja ornitiinin puute aiheuttaa häiriöitä ureasyklin toiminnassa, aterian jälkeistä hyperammonemiaa ja proteiiniaversiota. Lysiinin puute vaikuttaa mm. kasvuun ja puolustusmekanismeihin. Hoidossa keskeistä on vähäproteiininen ruokavalio ja L-sitrulliinilisä, joka parantaa ureasyklin toimintaa. Koska LPI-tauti on kuvattu vasta 1960-luvulla, sen luonnollinen kulku tunnetaan vielä huonosti. Tautiin liittyvistä komplikaatioista vakavimmat ovat toistaiseksi tuntemattomalla mekanismilla kehittyvä keuhkojen alveolaarinen proteinoosi ja munuaisongelmat. Suomalaisista LPI-potilaista noin kolmanneksella on havaittu merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta, ja muutamilla potilailla munuaisongelmat ovat edenneet loppuvaiheen munuaistautiin (ESRD) saakka. Potilaiden munuaisongelmia tutkittiin viimeksi vuonna 2007. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää, onko LPI-potilaiden munuaisfunktio olennaisesti muuttunut seuranta-aikana 2007-2013. LPI-potilaiden seuranta on valtakunnallisesti keskitetty Turun yliopistollisen keskussairaalan (Tyks) lastenklinikan aineenvaihduntapoliklinikalle. Seurannassa on 41 potilasta, jotka käyvät Tyks:ssä 1—2 kertaa vuodessa. Tässä tutkimuksessa analysoitiin näiden LPI-potilaiden sairaskertomuksia ja laboratoriotutkimuksia. Kiinnostuksen kohteena olivat erityisesti verenpaine, munuaisten toimintatestit, virtsan proteiini- ja aminohappopitoisuudet ja plasman sitrulliinipituisuus. Munuaisten vajaatoiminnan kehitystä arvioitiin seuraamalla seerumin kystatiini C:n, kreatiniinipitoisuuksien ja virtsan beta2-mikroglobuliinipitoisuuksien muutoksia ajan funktiona. Tutkimuksessa havaittiin, että seuranta-ajan loppuun mennessä suurimmalla osalla potilaista oli merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta ja osalle potilaista oli kehittynyt vakava munuaisvaurio, joka vaati dialyysihoitoa tai munuaissiirron. Munuaisongelmien määrä oli lisääntynyt seuranta-aikana, vaikka potilaiden munuaisfunktiota oli seurattu säännöllisesti ja riskitekijöitä hoidettu. Sitrulliiniannostuksella ei näyttänyt olevan yhteyttä munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen. Munuaissiirtopotilaista yksi potilas menetti siirrännäisen, muutoin elinsiirtopotilaiden munuaisfunktio on säilynyt tyydyttävänä. Lisäksi havaittiin, että virtsan beeta-2-mikroglobuliinimäärityksellä pystytään havaitsemaan munuaisten vajaatoiminta varhaisessa vaiheessa tässä potilasryhmässä.

Nykyiset ja tulevaisuuden alat Venäjän valmistavassa teollisuudessa

Kandidaatintyössä tutkitaan Venäjän valmistavan teollisuuden nykytilaa, miten se on muuttunut Venäjän lähihistoriassa ja mitkä valmistavan teollisuuden alat tulee kasvamaan Venäjällä lähitulevaisuudessa. Venäjän talous perustuu luonnonvaroihin, jotka muodostavat 90 % Venäjän kokonaisviennistä. Valmistavan teollisuuden osuutta on pyritty kasvattamaan koko Venäjän kohta 25-vuotisen historian ajan, mutta tulokset ovat toistaiseksi melko heikkoja. Syitä tähän ovat muun muassa epäonnistunut tutkimus- ja kehitystyö niin yritys- kuin tutkimuslaitostasolla, laajasta luonnonvarojen viennistä aiheutunut niin kutsuttu Hollannin tauti ja Venäjällä valmistavaan teollisuuteen kohdistuvan paikallisen sijoittamisen niukkuus.Valmistavassa teollisuudessa Venäjällä on ollut vaatimattomasta viennin osuudesta huolimatta jatkuvaa kasvua tietyillä aloilla Neuvostoliiton hajoamisesta saakka. Etenkin autoala on kasvanut nousevan elintason ja paranevan infrastruktuurin myötä. Neuvostoliitolta peritty laaja aseteollisuus, sekä sen tueksi kehitetty tutkimus- ja kehitysprosessi, on vastannut suurimmasta osasta valmistavan teollisuuden vientiä. Luonnonvaroihin perustuva korkean arvonlisäyksen jalostus on ollut tähän asti niukkaa Venäjällä. Valtio pyrkii kuitenkin uudistumaan ja vähentämään riippuvuuttaan luonnonvaroihin, joten esimerkiksi metallin ja öljyn jalostamisessa on näillä näkymin tapahtumassa merkittävää kasvua tulevaisuudessa.

Clinical and genetic markers in disease progression – a study among subjects with obstructive lung diseases

Asthma, COPD, and asthma and COPD overlap syndrome (ACOS) are chronic pulmonary diseases with an obstructive component. In COPD, the obstruction is irreversible and the disease is progressive. The aim of the study was to define and analyze factors that affected disease progression and patients’ well-being, prognosis and mortality in Chronic Airway Disease (CAD) cohort. The main focus was on COPD and ACOS patients. Retrospective data from medical records was combined with genetic and prospective follow-up data. Smoking is the biggest risk factor for COPD and even after the diagnosis of the disease, smoking plays an important role in disease development and patient’s prognosis. Sixty percent of the COPD patients had succeeded in smoking cessation. Patients who had managed to quit smoking had lower mortality rates and less psychiatric diseases and alcohol abuse although they were older and had more cardiovascular diseases than patients who continued smoking. Genetic polymorphism rs1051730 in the nicotinic acethylcholine receptor gene (CHRNA3/5) associated with heavy smoking, cancer prevalence and mortality in two Finnish independent cohorts consisting of COPD patients and male smokers. Challenges in smoking cessation and higher mortality rates may be partly due to individual patient’s genetic composition. Approximately 50% of COPD patients are physically inactive and the proportion was higher among current smokers. Physically active and inactive patients didn’t differ from each other in regard to age, gender or comorbidities. Bronchial obstruction explained inactivity only in severe disease. Subjective sensation of dyspnea, however, had very strong association to inactivity and was also associated to low health related quality of life (HRQoL). ACOS patients had a significantly lower HRQoL than either the patients with asthma or with COPD even though they were younger than COPD patients, had better lung functions and smaller tobacco exposure.

Rokon rikkomat – Isorokko ja rokotukset sanomalehtikirjoituksissa vuosina 1881–1890

Isorokko oli ennen rokotusten keksimistä yksi eniten kuolleisuutta aiheuttava kulkutauti. Siihen sairastui noin 90 prosenttia väestöstä, jonka keskuudessa tautia ei aikaisemmin ollut ilmennyt, ja kaikki ihmiset, joilta puuttui immuniteetti, olivat myös taudille alttiita. Tautiin kuolleisuus oli suurta, nimittäin noin kolmasosa sairastuneista kuoli tautiin. Kerran isorokon sairastettuaan ihminen tuli taudille immuuniksi, joten lopulta tauti muuttui pääasiallisesti lasten taudiksi, joka puhkesi silloin, kun tarpeeksi paljon sille vastaanottavaisia lapsia oli syntynyt. Isorokkoa vastaan keksittiin kuitenkin tehokas vastustuskeino, nimittäin rokottaminen, joka yleistyi Suomessa 1800-luvun kuluessa ja määrättiin lailla pakolliseksi 1880-luvulla. Rokotusten ansiosta isorokko onnistuttiin 1900-luvun puolivälin tienoilla hävittämään koko maailmasta. Pro gradu -tutkielmassa tarkastellaan diskurssianalyysiä apuna käyttäen isorokosta ja rokotuksista suomalaisissa sanomalehdissä käytyä keskustelua vuosina 1881–1890. Artikkeleita kirjoittivat monet tahot. Toimittajien ja kirjeenvaihtajien lisäksi niitä kirjoittivat muun muassa piirilääkärit ja rokottajat sekä myös maalaiskunnissa asuvat maaseutukirjeiden kirjoittajat, jotka useimmiten olivat taustaltaan talonpoikia, opettajia tai pappeja. Kirjoitukset on helppo jaotella sillä perusteella, onko ne kirjoitettu rokottajan vai rokotettavan näkökulmasta. Tutkielmassa pohditaan sitä, miten rokottajat ja rokotettavat suhtautuivat toisiinsa kirjoittamiensa lehtijuttujen perusteella. Isorokkoa ja rokotuksia käsittelevät sanomalehtiartikkelit ovat pääsääntöisesti joko tiedottavia, opettavaisia tai mielipidekirjoituksia. Tämän jaottelun avulla tutkielmassa tarkastellaan sitä, miten lehdissä otettiin kantaa tai tiedotettiin isorokosta ja rokotuksista? Miten ihmisiä yritettiin houkutella ottamaan rokotus? Millainen kuva lehdistä välittyi suhtautumisessa isorokkoon? Miten kirjoitukset isorokosta ja rokotuksista muuttuivat tutkittavana kymmenen vuoden aikana ja mistä tämä muutos voisi johtua? Tutkimusajankohtana isorokon ja rokotusten historiassa koettiin monia uudistuksia. Rokotukset tulivat lain nojalla pakollisiksi kaikille suomalaisille, rokottajia ja rokotustilaisuuksia oli enemmän kuin ennen ja näiden seikkojen ansiosta isorokko alkoi muuttua yhä harvinaisemmaksi taudiksi jo 1880-luvun aikana. Nämä tapahtumat vaikuttivat myös niitä koskeviin sanomalehtikirjoituksiin.

Auria Biopankin hyödynnettävyys tutkittavien rekrytoinnissa kliinisiin lääketutkimuksiin

Kliininen lääketutkimus on ihmiseen kohdistuva interventiotutkimus, jonka tavoitteena on selvittää lääkeaineiden farmakodynaamisia sekä farmakokineettisiä ominaisuuksia ihmiselimistössä. Tutkittavien rekrytointi kliinisiin lääketutkimuksiin voi olla haastavaa ja hidasta, mikä vaikeuttaa tutkimuksen suorittamista. Biopankki on yksikkö, johon on säilöttynä ihmisperäisiä näytteitä ja niihin liitettyjä terveystietoja, joita voidaan käyttää biopankkitutkimusten tekemiseen. Vuonna 2013 astui voimaan Biopankkilaki (688/2012), jonka myötä Suomeen on perustettu yhdeksän biopankkia. Tämän projektin tarkoituksena oli selvittää, miten Auria Biopankin näyte- ja tietorekisteriä voitaisiin hyödyntää tutkittavien rekrytoimiseksi kliinisiin lääketutkimuksiin. Projekti on toteutettu yhteistyössä Auria Biopankin kanssa. Projektia varten valittiin kuusi lääkekehityksen kannalta mielenkiintoista ja ajankohtaista sairautta, jotka ovat: Alzheimerin tauti, idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF), multippeliskleroosi eli MS-tauti, eturauhassyöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä sekä monisysteemiatrofia (MSA). Jokaiselle sairaudelle suoritettiin näyte- ja tietorekisterihaku Auria Biopankin rekisteristä. Hakua varten luotiin sairauskohtaiset tutkittavien mukaanotto- ja poissulkukriteerit, suoritettujen todellisten kliinisten lääketutkimusten kriteereitä apuna käyttäen. Näyte- ja tietorekisterihaun tarkoituksena oli selvittää, kuinka monta kriteereitä vastaavaa henkilöä biopankin rekisterissä on, ja voidaanko heiltä biopankin välityksellä tiedustella halukkuutta ottaa osaa kliiniseen lääketutkimukseen. Projektin toisena osana luotiin toimintamalleja sekä mallikirjeitä biopankin välityksellä tapahtuvaa yhteydenottoa varten. Varsinaista yhteydenottoa sopiviin henkilöihin ei tämän projektin yhteydessä suoritettu. Suurinosa Auria Biopankin näytteistä on kerätty sairaalahoidon yhteydessä, joten oletettavasti erikoissairaanhoidossa hoidettavat sairaudet ovat kattavammin edustettuina biopankin rekisterissä. Tietorekisterihaun tuloksista tämä ei kuitenkaan ole suoraan havaittavissa. Valituista sairauksista eturauhassyöpää sairastavia kriteerit täyttäviä potilaita löytyi hieman alle 130, kun Alzheimerin taudin, IPF:n, ja MSA:n kohdalla luku jäi alle kymmeneen. MS-tautia sairastavia henkilöitä löytyi alle 20 ja ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavia noin 10. Biopankkilain mukainen biopankkitoiminta on Suomessa vielä uutta. Aktiivisten biopankkisuostumusten määrä tulee todennäköisesti kasvamaan voimakkaasti seuraavien vuosien aikana, mikä mahdollistaa biopankkien näyte- ja tietorekisterien kasvun ja tiedon nykyistä paremman hyödyntämisen. Mitä enemmän on biopankkisuostumuksen antaneita henkilöitä, sitä enemmän on henkilöitä tavoitettavissa biopankin välityksellä myös kliinisiin lääketutkimuksiin liittyen.