New [18F]Tracers for Alzheimer's Disease Imaging. Labeling Synthesis And Biological Testing

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. Characteristic changes in an AD brain are the formation of β-amyloid protein (Aβ) plaques and neurofibrillary tangles, though other alterations in the brain have also been connected to AD. No cure is available for AD and it is one of the leading causes of death among the elderly in developed countries. Liposomes are biocompatible and biodegradable spherical phospholipid bilayer vesicles that can enclose various compounds. Several functional groups can be attached on the surface of liposomes in order to achieve long-circulating target-specific liposomes. Liposomes can be utilized as drug carriers and vehicles for imaging agents. Positron emission tomography (PET) is a non-invasive imaging method to study biological processes in living organisms. In this study using nucleophilic 18F-labeling synthesis, various synthesis approaches and leaving groups for novel PET imaging tracers have been developed to target AD pathology in the brain. The tracers were the thioflavin derivative [18F]flutemetamol, curcumin derivative [18F]treg-curcumin, and functionalized [18F]nanoliposomes, which all target Aβ in the AD brain. These tracers were evaluated using transgenic AD mouse models. In addition, 18F-labeling synthesis was developed for a tracer targeting the S1P3 receptor. The chosen 18F-fluorination strategy had an effect on the radiochemical yield and specific activity of the tracers. [18F]Treg-curcumin and functionalized [18F]nanoliposomes had low uptake in AD mouse brain, whereas [18F]flutemetamol exhibited the appropriate properties for preclinical Aβ-imaging. All of these tracers can be utilized in studies of the pathology and treatment of AD and related diseases.

Alzheimerin tauti on yleisin dementiasairaus. Tyypillisimmät Alzheimerin taudin aiheuttamat muutokset ovat β-amyloidi(Aβ)proteiinista koostuvien plakkien sekä hermosäievyyhteiden muodostuminen aivoihin. Alzheimerin tautiin on liitetty myös muita aivomuutoksia. Tällä hetkellä Alzheimerin tautiin ei ole parantavaa hoitoa. Ikääntyneiden keskuudessa Alzheimerin tauti on yksi tavallisimmista kuolemaan johtavista syistä. Liposomit ovat biologisesti yhteensopivia, luontaisesti hajoavia, pallomaisia kaksoisfosfolipidikerroksellisia vesikkeleitä, jotka voivat sulkea sisälleen erilaisia yhdisteitä. Liposomin pintaan voidaan liittää useita erilaisia funktionaalisia ryhmiä, jotta saadaan elimistössä pitkään kiertäviä, tarkoin kohdennettuja liposomeja. Liposomeja voidaan käyttää lääkeaineiden ja kuvantamisaineiden kuljettimina. Positroniemissiotomografia (PET) on kuvantamismenetelmä, jonka avulla voidaan tutkia biologisia prosesseja elävässä eliössä. Tässä tutkimuksessa nukleofiiliseen 18F-fluorileimaukseen perustuvien synteesireittien avulla kehitettiin uusia merkkiaineita Alzheimerin taudin aivomuutosten tutkimiseen. Kehitetyt merkkiaineet olivat tioflaviinijohdos [18F]flutemetamoli, kurkumiinijohdos [18F]treg-kurkumiini sekä funktionalisoituja [18F]nanoliposomeja. Kaikki nämä yhdisteet kohdistuivat Alzheimerin taudin Aβ plakkeihin. Merkkiaineet evaluoitiin käyttäen Alzheimerin tautia mallintavia siirtogeenihiiriä. Lisäksi kehitettiin S1P3-reseptoriin kohdentuvan merkkiaineen 18F-leimaussynteesi. Valitulla 18F-leimaussynteesistrategialla on vaikutusta merkkiaineen radiokemialliseen saantoon ja ominaisaktiivisuuteen. [18F]Treg-kurkumiini sekä funktionaaliset [18F]nanoliposomit kertyivät vain vähän koe-eläimen aivoihin, kun taas [18F]flutemetamoli osoittautui sopivan käyttökelpoiseksi prekliiniseen kuvantamiseen. Kaikkia tässä työssä kehitettyjä merkkiaineita voidaan käyttää tutkittaessa Alzheimerin taudin ja samanlaisten sairauksien patologiaa ja hoitoa.