iLOGP: A Simple, Robust, and Efficient Description of n-Octanol/Water Partition Coefficient for Drug Design Using the GB/SA Approach.

The n-octanol/water partition coefficient (log Po/w) is a key physicochemical parameter for drug discovery, design, and development. Here, we present a physics-based approach that shows a strong linear correlation between the computed solvation free energy in implicit solvents and the experimental log Po/w on a cleansed data set of more than 17,500 molecules. After internal validation by five-fold cross-validation and data randomization, the predictive power of the most interesting multiple linear model, based on two GB/SA parameters solely, was tested on two different external sets of molecules. On the Martel druglike test set, the predictive power of the best model (N = 706, r = 0.64, MAE = 1.18, and RMSE = 1.40) is similar to six well-established empirical methods. On the 17-drug test set, our model outperformed all compared empirical methodologies (N = 17, r = 0.94, MAE = 0.38, and RMSE = 0.52). The physical basis of our original GB/SA approach together with its predictive capacity, computational efficiency (1 to 2 s per molecule), and tridimensional molecular graphics capability lay the foundations for a promising predictor, the implicit log P method (iLOGP), to complement the portfolio of drug design tools developed and provided by the SIB Swiss Institute of Bioinformatics.

Partition coefficient and molecular flexibility: the concept of lipophilicity space.

The rationale of this study was to investigate molecular flexibility and its influence on physicochemical properties with a view to uncovering additional information on the fuzzy concept of dynamic molecular structure. Indeed, it is now known that computed molecular interaction fields (MIFs) such as molecular electrostatic potentials (MEPs) and lipophilicity potentials (MLPs) are conformation-dependent, as are dipole moments. A database of 125 compounds was used whose conformational space was explored, while conformation-dependent parameters were computed for each non-redundant conformer found in the conformational space of the compounds. These parameters were the virtual log P (log P(MLP), calculated by a MLP approach), the apolar surface area (ASA), polar surface area (PSA), and solvent-accessible surface (SAS). For each compound, the range taken by each parameter (its property space) was divided by the number of rotors taken as an index of flexibility, yielding a parameter termed 'molecular sensitivity'. This parameter was poorly correlated with others (i.e., it contains novel information) and showed the compounds to fall into two broad classes. 'Sensitive' molecules are those whose computed property ranges are markedly sensitive to conformational effects, whereas 'insensitive' (in fact, less sensitive) molecules have property ranges which are comparatively less affected by conformational fluctuations. A pharmacokinetic application is presented.

Towards the validation of "in silico" models and physicochemical filters to identify and characterize new chemical entities

Summary: Lipophilicity plays an important role in the determination and the comprehension of the pharmacokinetic behavior of drugs. It is usually expressed by the partition coefficient (log P) in the n-octanol/water system. The use of an additional solvent system (1,2-dichlorethane/water) is necessary to obtain complementary information, as the log Poct values alone are not sufficient to explain ail biological properties. The aim of this thesis is to develop tools allowing to predict lipophilicity of new drugs and to analyze the information yielded by those log P values. Part I presents the development of theoretical models used to predict lipophilicity. Chapter 2 shows the necessity to extend the existing solvatochromic analyses in order to predict correctly the lipophilicity of new and complex neutral compounds. In Chapter 3, solvatochromic analyses are used to develop a model for the prediction of the lipophilicity of ions. A global model was obtained allowing to estimate the lipophilicity of neutral, anionic and cationic solutes. Part II presents the detailed study of two physicochemical filters. Chapter 4 shows that the Discovery RP Amide C16 stationary phase allows to estimate lipophilicity of the neutral form of basic and acidic solutes, except of lipophilic acidic solutes. Those solutes present additional interactions with this particular stationary phase. In Chapter 5, 4 different IANI stationary phases are investigated. For neutral solutes, linear data are obtained whatever the IANI column used. For the ionized solutes, their retention is due to a balance of electrostatic and hydrophobie interactions. Thus no discrimination is observed between different series of solutes bearing the same charge, from one column to an other. Part III presents two examples illustrating the information obtained thanks to Structure-Properties Relationships (SPR). Comparing graphically lipophilicity values obtained in two different solvent systems allows to reveal the presence of intramolecular effects .such as internai H-bond (Chapter 6). SPR is used to study the partitioning of ionizable groups encountered in Medicinal Chemistry (Chapter7). Résumé La lipophilie joue un .rôle important dans la détermination et la compréhension du comportement pharmacocinétique des médicaments. Elle est généralement exprimée par le coefficient de partage (log P) d'un composé dans le système de solvants n-octanol/eau. L'utilisation d'un deuxième système de solvants (1,2-dichloroéthane/eau) s'est avérée nécessaire afin d'obtenir des informations complémentaires, les valeurs de log Poct seules n'étant pas suffisantes pour expliquer toutes les propriétés biologiques. Le but de cette thèse est de développer des outils permettant de prédire la lipophilie de nouveaux candidats médicaments et d'analyser l'information fournie par les valeurs de log P. La Partie I présente le développement de modèles théoriques utilisés pour prédire la lipophilie. Le chapitre 2 montre la nécessité de mettre à jour les analyses solvatochromiques existantes mais inadaptées à la prédiction de la lipophilie de nouveaux composés neutres. Dans le chapitre 3, la même méthodologie des analyses solvatochromiques est utilisée pour développer un modèle permettant de prédire la lipophilie des ions. Le modèle global obtenu permet la prédiction de la lipophilie de composés neutres, anioniques et cationiques. La Partie II présente l'étude approfondie de deux filtres physicochimiques. Le Chapitre 4 montre que la phase stationnaire Discovery RP Amide C16 permet la détermination de la lipophilie de la forme neutre de composés basiques et acides, à l'exception des acides très lipophiles. Ces derniers présentent des interactions supplémentaires avec cette phase stationnaire. Dans le Chapitre 5, 4 phases stationnaires IAM sont étudiées. Pour les composés neutres étudiés, des valeurs de rétention linéaires sont obtenues, quelque que soit la colonne IAM utilisée. Pour les composés ionisables, leur rétention est due à une balance entre des interactions électrostatiques et hydrophobes. Donc aucune discrimination n'est observée entre les différentes séries de composés portant la même charge d'une colonne à l'autre. La Partie III présente deux exemples illustrant les informations obtenues par l'utilisation des relations structures-propriétés. Comparer graphiquement la lipophilie mesurée dans deux différents systèmes de solvants permet de mettre en évidence la présence d'effets intramoléculaires tels que les liaisons hydrogène intramoléculaires (Chapitre 6). Cette approche des relations structures-propriétés est aussi appliquée à l'étude du partage de fonctions ionisables rencontrées en Chimie Thérapeutique (Chapitre 7) Résumé large public Pour exercer son effet thérapeutique, un médicament doit atteindre son site d'action en quantité suffisante. La quantité effective de médicament atteignant le site d'action dépend du nombre d'interactions entre le médicament et de nombreux constituants de l'organisme comme, par exemple, les enzymes du métabolisme ou les membranes biologiques. Le passage du médicament à travers ces membranes, appelé perméation, est un paramètre important à optimiser pour développer des médicaments plus puissants. La lipophilie joue un rôle clé dans la compréhension de la perméation passive des médicaments. La lipophilie est généralement exprimée par le coefficient de partage (log P) dans le système de solvants (non miscibles) n-octanol/eau. Les valeurs de log Poct seules se sont avérées insuffisantes pour expliquer la perméation à travers toutes les différentes membranes biologiques du corps humain. L'utilisation d'un système de solvants additionnel (le système 1,2-dichloroéthane/eau) a permis d'obtenir les informations complémentaires indispensables à une bonne compréhension du processus de perméation. Un grand nombre d'outils expérimentaux et théoriques sont à disposition pour étudier la lipophilie. Ce travail de thèse se focalise principalement sur le développement ou l'amélioration de certains de ces outils pour permettre leur application à un champ plus large de composés. Voici une brève description de deux de ces outils: 1)La factorisation de la lipophilie en fonction de certaines propriétés structurelles (telle que le volume) propres aux composés permet de développer des modèles théoriques utilisables pour la prédiction de la lipophilie de nouveaux composés ou médicaments. Cette approche est appliquée à l'analyse de la lipophilie de composés neutres ainsi qu'à la lipophilie de composés chargés. 2)La chromatographie liquide à haute pression sur phase inverse (RP-HPLC) est une méthode couramment utilisée pour la détermination expérimentale des valeurs de log Poct.

Hydrogen and oxygen isotope behaviors during variable degrees of upper mantle melting: Example from the basaltic glasses from Macquarie Island

We present measurements of hydrogen and oxygen isotopes in MORB glasses from Macquarie Island (SW. Pacific Ocean) coupled with determination of bulk H2O content by two independent techniques: total dehydration and FTIR. The incompatible trace elements in these glasses vary by a factor of 12 to 17, with K2O varying from 0.1 to 1.7 wt.%; these ranges reflect a variable degree of closed-system mantle melting, estimated from 1 to 15%. Water concentrations determined by the two techniques match well, yielding a range from 0.25 to 1.49 wt.% which correlates positively with all of the measured incompatible trace elements, suggesting that water is un-degassed, and behaves conservatively during mantle melting. Also, the agreement between the FTIR-determined and extracted water contents gives us confidence that the measured isotopic values of hydrogen reflect that of the mantle. Comparison of the range of water content with that of other incompatible trace elements allows estimation of the water partition coefficient in lherzolite, 0.0208 (ranging from 0.017 to 0.023), and the water content in the source, 386 ppm (ranging from 370 to 440 ppm). We observe a fairly narrow range in delta D and delta O-18 values of -75.5 +/- 4.5 parts per thousand and 5.50 +/- 0 .05 parts per thousand respectively, that can be explained by partial melting of normal lherzolitic mantle. The measured delta D and delta O-18 values of Macquarie Island glasses that range from nepheline- to hypersthene-normative, and from MORB to EMORB in composition, are identical to those in average global MORB. The observed lack of variation of delta D and delta O-18 with 1 to 15% degree of mantle melting is consistent with a bulk melting model of delta D and delta O-18 fractionation, in which water is rapidly scavenged into the first partial melt. The narrow ranges of delta D and delta O-18 in normal mantle are mostly due to the buffering effect of clino- and orthopyroxenes in the residual assemblage; additionally, fast ``wet'' diffusion of oxygen and hydrogen isotopes through the melting regions may further smooth isotopic differences. (C) 2012 Elsevier B.V. All rights reserved.

Tc-99m-MAA SPECT-derived tumor-to-normal liver ratios for partition model dosimetry in selective internal radiation therapy (SIRT)

Aim: When planning SIRT using 90Y microspheres, the partition model is used to refine the activity calculated by the body surface area (BSA) method to potentially improve the safety and efficacy of treatment. For this partition model dosimetry, accurate determination of mean tumor-to-normal liver ratio (TNR) is critical since it directly impacts absorbed dose estimates. This work aimed at developing and assessing a reliable methodology for the calculation of 99mTc-MAA SPECT/CT-derived TNR ratios based on phantom studies. Materials and methods: IQ NEMA (6 hot spheres) and Kyoto liver phantoms with different hot/background activity concentration ratios were imaged on a SPECT/CT (GE Infinia Hawkeye 4). For each reconstruction with the IQ phantom, TNR quantification was assessed in terms of relative recovery coefficients (RC) and image noise was evaluated in terms of coefficient of variation (COV) in the filled background. RCs were compared using OSEM with Hann, Butterworth and Gaussian filters, as well as FBP reconstruction algorithms. Regarding OSEM, RCs were assessed by varying different parameters independently, such as the number of iterations (i) and subsets (s) and the cut-off frequency of the filter (fc). The influence of the attenuation and diffusion corrections was also investigated. Furthermore, both 2D-ROIs and 3D-VOIs contouring were compared. For this purpose, dedicated Matlab© routines were developed in-house for automatic 2D-ROI/3D-VOI determination to reduce intra-user and intra-slice variability. Best reconstruction parameters and RCs obtained with the IQ phantom were used to recover corrected TNR in case of the Kyoto phantom for arbitrary hot-lesion size. In addition, we computed TNR volume histograms to better assess uptake heterogeneityResults: The highest RCs were obtained with OSEM (i=2, s=10) coupled with the Butterworth filter (fc=0.8). Indeed, we observed a global 20% RC improvement over other OSEM settings and a 50% increase as compared to the best FBP reconstruction. In any case, both attenuation and diffusion corrections must be applied, thus improving RC while preserving good image noise (COV<10%). Both 2D-ROI and 3D-VOI analysis lead to similar results. Nevertheless, we recommend using 3D-VOI since tumor uptake regions are intrinsically 3D. RC-corrected TNR values lie within 17% around the true value, substantially improving the evaluation of small volume (<15 mL) regions. Conclusions: This study reports the multi-parameter optimization of 99mTc MAA SPECT/CT images reconstruction in planning 90Y dosimetry for SIRT. In phantoms, accurate quantification of TNR was obtained using OSEM coupled with Butterworth and RC correction.

Une IgA à coefficient de sédimentation 11 S dans les sécrétions externes de l'espèce bovine

The sedimentation coefficient of a secretory IgA found in bovine colostrum and saliva is compared with that of IgG and IgM from the same colostrum. The IgA fraction gives a value of 10.8 S, whereas the major part of the IgG has a value of 7.1 S and the IgM 19.2 S. The sedimentation coefficient of the free secretory piece has also been determined: its value is 4.95 S.

Scaling behavior and equilibrium lengths of knotted polymers

We use numerical simulations to investigate how the chain length and topology of freely fluctuating knotted polymer rings affect their various spatial characteristics such as the radius of the smallest sphere enclosing momentary configurations of simulated polymer chains. We describe how the average value of a characteristic changes with the chain size and how this change depends on the topology of the modeled polymers. Although the scaling profiles of a spatial characteristic for distinct knot types do not intersect (at least, in the range of our data), the profiles for nontrivial knots intersect the corresponding profile obtained for phantom polymers, i.e., those that are free to explore all available topological states. For each knot type, this point of intersection defines its equilibrium length with respect to the spatial characteristic. At this chain length, a polymer forming a given knot type will not tend to increase or decrease. on average, the value of the spatial characteristic when the polymer is released from its topological constraint. We show interrelations between equilibrium lengths defined with respect to spatial characteristics of different character and observe that they are related to the lengths of ideal geometric configurations of the corresponding knot types.

Essays in equilibrium asset pricing

This thesis consists of four essays in equilibrium asset pricing. The main topic is investors' heterogeneity: I investigates the equilibrium implications for the financial markets when investors have different attitudes toward risk. The first chapter studies why expected risk and remuneration on the aggregate market are negatively related, even if intuition and standard theory suggest a positive relation. I show that the negative trade-off can obtain in equilibrium if investors' beliefs about economic fundamentals are procyclically biased and the market Sharpe ratio is countercyclical. I verify that such conditions hold in the real markets and I find empirical support for the risk-return dynamics predicted by the model. The second chapter consists of two essays. The first essay studies how het¬erogeneity in risk preferences interacts with other sources of heterogeneity and how this affects asset prices in equilibrium. Using perceived macroeconomic un¬certainty as source of heterogeneity, the model helps to explain some patterns of financial returns, even if heterogeneity is small as suggested by survey data. The second essay determines conditions such that equilibrium prices have analytical solutions when investors have heterogeneous risk attitudes and macroeconomic fundamentals feature latent uncertainty. This approach provides additional in-sights to the previous literature where models require numerical solutions. The third chapter studies why equity claims (i.e. assets paying a single future dividend) feature premia and risk decreasing with the horizon, even if standard models imply the opposite shape. I show that labor relations helps to explain the puzzle. When workers have bargaining power to exploit partial income insurance within the firm, wages are smoother and dividends are riskier than in a standard economy. Distributional risk among workers and shareholders provides a rationale to the equity short-term risk, which leads to downward sloping term structures of premia and risk for equity claim. Résumé Cette thèse se compose de quatre essais dans l'évaluation des actifs d'équilibre. Le sujet principal est l'hétérogénéité des investisseurs: J'étudie les implications d'équilibre pour les marchés financiers où les investisseurs ont des attitudes différentes face au risque. Le première chapitre étudie pourquoi attendus risque et la rémunération sur le marché global sont liées négativement, même si l'intuition et la théorie standard suggèrent une relation positive. Je montre que le compromis négatif peut obtenir en équilibre si les croyances des investisseurs sur les fondamentaux économiques sont procyclique biaisées et le ratio de Sharpe du marché est anticyclique. Je vérifier que ces conditions sont réalisées dans les marchés réels et je trouve un appui empirique à la dynamique risque-rendement prédites par le modèle. Le deuxième chapitre se compose de deux essais. Le première essai étudie com¬ment hétérogénéité dans les préférences de risque inter agit avec d'autres sources d'hétérogénéité et comment cela affecte les prix des actifs en équilibre. Utili¬sation de l'incertitude macroéconomique perù comme source d'hétérogénéité, le modèle permet d'expliquer certaines tendances de rendements financiers, même si l'hétérogénéité est faible comme suggéré par les données d'enquête. Le deuxième essai détermine des conditions telles que les prix d'équilibre disposer de solutions analytiques lorsque les investisseurs ont des attitudes des risques hétérogènes et les fondamentaux macroéconomiques disposent d'incertitude latente. Cette approche fournit un éclairage supplémentaire à la littérature antérieure où les modèles nécessitent des solutions numériques. Le troisième chapitre étudie pourquoi les equity-claims (actifs que paient un seul dividende futur) ont les primes et le risque décroissante avec l'horizon, mme si les modèles standards impliquent la forme opposée. Je montre que les relations de travail contribue à expliquer l'énigme. Lorsque les travailleurs ont le pouvoir de négociation d'exploiter assurance revenu partiel dans l'entreprise, les salaires sont plus lisses et les dividendes sont plus risqués que dans une économie standard. Risque de répartition entre les travailleurs et les actionnaires fournit une justification à le risque à court terme, ce qui conduit à des term-structures en pente descendante des primes et des risques pour les equity-claims.

Variabilité intra/interobservateur du coefficient de diffusion apparente dans les lésions hépatiques malignes traitées

Objectifs : Le coefficient de diffusion apparente (ADC) est utilisé pour le suivi des lésions hépatiques malignes traitées. Cependant, l'ADC est généralement mesuré dans la lésion entière, alors que cela devrait être réalisé dans la zone la plus restreinte (ZLPR), cette dernière représentant potentiellement du résidu tumoral. Notre objectif était d'évaluer la variabilité inter/intraobservateur de l'ADC dans la tumeur entière et dans la ZLPR. Matériels et méthodes : Quarante patients traités par chimioembolisation ou radiofréquence ont été évalués. Après consensus, deux lecteurs ont indépendamment mesuré l'ADC de la lésion entière et de la ZLPR. Les mêmes mesures ont été répétées deux semaines plus tard. Le test de Spearman et la méthode de Bland-Altman ont été utilisées. Résultats : La corrélation interobservateur de l'ADC dans la lésion entière et dans la ZLPR était de 0,962 et de 0,884. La corrélation intraobservateur était de 0,992 et de 0,979, respectivement. Les limites de variabilité interobservateur (mm2/sec*10 - 3) étaient entre -0,25/+0,28 dans la lésion entière et entre -0,51/+0,46 dans la ZLPR. Les limites de variabilité intraobservateur étaient respectivement : -0,25/+0,24 et -0,43/+0,47. Conclusion : La corrélation inter/intraobservateur dans les mesures d'ADC est bonne. Toutefois, une variabilité limitée existe et doit être considérée lors de l'interprétation des valeurs d'ADC des tumeurs hépatiques.

Kinetics of crystal growth and equilibrium domains in eclogite of the Sesia Zone, Western Alps

Kinetics of crystal growth and equilibrium domains in eclogite of the Sesia Zone, Western Alps Darbellay Bastien Institut de Minéralogie et Géochimie Résumé grand public Comme toute matière, la roche est sensible à son environnement et cherche à s'adapter pour acquérir un état stable (état d'équilibre). Les changements des conditions physiques (température et pression) vont ainsi impliquer des modifications dans la roche. Le métamorphisme est l'étude de ces changements. Les minéraux qui constituent la roche peuvent modifier, leur structure, leur chimie ou être remplacer par d'autres minéraux plus stables. Il est ainsi crucial de déterminer les processus responsables et limitant de la croissance minérale. Trois processus permettent la croissance ; (1) la dissolution des éléments du réactant, (2) le transport de ces éléments vers le site de croissance, (3) l'incorporation de ces éléments dans la nouvelle structure. Cette thèse se focalise sur les structures des minéraux de haute pression (forme, zonation chimique, structure interne) pour essayer de déterminer les facteurs importants à l'origine de leur état final. Les zones d'étude se situent dans la zone de Sésia. La première partie traite de la problématique liée à l'incorporation d'un élément dans une structure minérale. A l'image de la croissance humaine, les irrégularités minéralogiques permettent de mettre en lumière un dysfonctionnement de la croissance due à un excès ou à une carence d'un élément. Bien dosé, cet élément est cependant essentiel à la croissance. Les zoisites (épidotes) des métabasites de la région de Cima di Bonze montrent une zonation chimique en sablier. Dans cette zonation la teneur en fer excède la capacité maximum que peut contenir la structure orthorhombique de la zoisite. Des défauts de structure permettent l'accommodation de cet excès. La zoisite peut ainsi adapter sa structure pour permettre l'incorporation d'une relativement grande quantité de fer. Les études précédentes montraient, pour des conditions similaires, la formation de deux épidotes distinctes. La deuxième partie se penche sur la compétition entre le minéral qui fait sa croissance et les minéraux (réactants) qui l'entourent. Les métapélites de la région du Monte Mucrone contiennent des grenats atollaires. Des études détaillées de la texture et de la zonation chimique du grenat ainsi qu'une modélisation thermodynamique ont permis de mieux cerner les facteurs importants responsables de la forme atollaire. Cette structure est obtenue par un changement du comportement de la croissance du grenat le long d'un chemin P-T hercynien. Dans un premier stade, le grenat croît rapidement et consume peu le quartz de la matrice. La croissance se fait ainsi le long des jointures des grains de quartz. Dans un second temps, les changements de conditions PT donnent une croissance lente du grenat et une forte consommation du quartz. Le grenat peut ainsi développer sa forme dodécaédrale classique. La troisième partie s'intéresse aux distances de transport par diffusion d'un élément (ici l'argon) durant la haute pression. Pour ce faire, un profile d'âges 40Ar/39Ar sur biotite a été mesuré depuis un veine de haute pression riche en argon jusque dans son encaissant (granitoïd du Monte Mucrone). Le profile montre une répartition des âges suivant une courbe de diffusion. Le transport se fait sur une longueur de deux centimètre avec l'aide d'un fluide. Il est réduit à une échelle millimétrique quand la phase fluide disparaît. Cette étude montre ainsi les difficultés de transport des éléments durant la haute pression ne permettant pas un rééquilibrage de la roche à grande échelle. Kinetics of crystal growth and equilibrium domains in eclogite of the Sesia Zone, Western Alps Darbellay Bastien Institut de Minéralogie et Géochimie Résumé de thèse Les processus de croissance (diffusion des éléments et les réactions d'interface) et les conditions dans lesquelles les minéraux grandissent (température, pression, fluide, composition chimique de la roche), déterminent la texture ainsi que la zonation des minéraux. Cette thèse se focalise, par le biais de textures peu communes, sur trois différents processus impliqués dans la croissance minérale à haute pression (Zone de Sésia, Alpes de l'Ouest, Italie). L'incorporation d'un élément dans une structure minérale ne peut se faire que dans des sites en accord avec la taille et la charge ionique de l'élément. De plus, la balance de charge doit être maintenue dans le minéral. La régularité de la structure cristalline fixe ainsi une limite maximum de concentration d'un élément donné. Les zoisites provenant des métabasites de la région de Cima di Bonze montrent des zonations en sablier caractérisées par une concentration anormale en fer. La zonation se marque par une différente teinte de biréfringence et par un plus grand angle d'extinction que le reste de la zoisite. Une inter-croissance de clinozoisite à l'intérieur de la structure orthorhombique de la zoisite peut ainsi être suspectée. Les analyses XRD (diffraction des rayons x) ainsi que les analyses Raman ne confirment pas cette suspicion. Seules les analyses TEM (microscope à électrons transmis) montrent des défauts de structure pouvant être interprétés comme des modules de clinozoisite. Ils ne peuvent cependant pas être considérés comme une phase thermodynamique. Un nouveau trou d'immiscibilité entre deux zoisite (X ep= 0.1 and Xep = 0.15) a ainsi pu être établi. Dans les métapélites la région du Monte Mucrone, des grenats fortement zonés montrent une évolution texturale singulière. Ils présentent une forme initiale de `champignon' qui se développe pour former une structure atollaire finale. L'étude conjuguée de la structure 3D et des zonations, ainsi que l'établissement d'un model thermodynamique, indiquent que ces structures proviennent de deux épisodes de croissances : (1) La croissance du grenat durant un chemin prograde hercynien (de 525 °C et 6.2 kbar à 640 °C et 9 kbar) permet la formation des textures atollaires. Elles sont le résultat d'une croissance poecilitique initiale suivie d'une croissance idiomorphique du grenat. (2) La structure est rendue plus complexe par la cristallisation d'un grenat homogène tout autour ainsi qu'à l'intérieur du grenat hercynien durant la haute pression alpine (550 °C and 20 kbar). L'arrivée de l'eau durant la haute pression facilite le transport d'éléments et permet une cristallisation rapide du grenat. La diffusion peut être un facteur limitant de la croissance minéralogique. Elle a aussi une grande importance pour la géochronologie. Une veine de haute pression à l'intérieur du granitoïde du Monte Mucrone a été étudiée dans le but de déterminer la distance de diffusion de l'argon. Le profile d'âges 40Ar/39Ar sur biotites, établi de la veine vers le métagranitoïde, suit une courbe de diffusion. Les âges sont élevés proche de la veine (800 Ma) puis décroissent jusqu'à des âges homogènes (170-150 Ma) à deux centimètres de la veine. La présence de fluide, marqué par de hautes concentrations en chlore, permet une diffusion centimétrique. Cependant, la distance est réduite à une échelle millimétrique quand le fluide est absent. Les très faibles distances de diffusion préservent les âges pré-alpins et impliquent un événement géologique pour les âges de 170-150 Ma. Kinetics of crystal growth and equilibrium domains in eclogite of the Sesia Zone, Western Alps Darbellay Bastien Institut de Minéralogie et Géochimie Thesis abstract Rock textures and zonings are the consequence of growth processes (element diffusion and interface reaction) steered by the environment in which they grew (pressure, differential stress, temperature, fluid and rock composition). The thesis presented here focuses on three different topics, each of it dealing with aspects of mineral growth processes during subduction, in a high-pressure environment. All studies were conducted in the Sesia Zone of the Western European Alps, Italy. The first study addresses the crystallography and geochemistry of element incorporation in zoisite, one of the major hydrous minerals found in subduction zone rocks. Elements can be incorporated into a mineral structure only on crystallographic sites that offer enough space for the ion and the overall charge balance has to be maintained. Element concentrations are hence limited. Incorporation of some elements produces complex zoning, including hourglass like patterns, which are the focus of the first contribution. Zoisites from Cima di Bonze (Sesia Zone) show spectacular hourglass zoning defined by Fe-content variations. The hourglass zones have a distinct birefringence and a different extinction angle than the regular part of the zoisite. We show by detailed XRD (X-ray diffraction) and confocal Raman analyses that the high Fe-zones are nevertheless zoisite, and not clinozoisite as one might expect. High resolution TEM (transmission electron microscopy) analyses show planar defects on (100) that can be interpreted as small-scale clinozoisite modules. However, these clinozoisites cannot be interpreted as a distinctive thermodynamic phase and the entire mineral has to be considered as zoisite. The miscibility gap between two zoisites (Xep = 0.1 and Xep = 0.15) can be then definite at 550 ± 50°C and 14 to 20 Kbar. Strongly zoned garnets in quartz rich metapelite from the Monte Mucrone area (Sesia Zone) show evolution form 3D mushroom to atoll structure. The second contribution presents textural investigations, garnet zoning and thermodynamic modeling that demonstrate that atoll garnets are the result of two distinctive growth events. (1) Garnet atoll structure is already formed during a prograde Hercynian path from 525 °C and 6.2 kbar to 640 °C and 9 kbar. It results in an initial poikilitic growth followed by a final idiomorphic growth event. (2) Alpine HP garnet are homogenous (550 °C and 20 kbar) and grew around and also inside the Hercynian garnet. Lack of prograde Alpine garnet and fast growth of the HP garnet is explained by the absence of water during much of the prograde path. Water saturation was only observed towards the end, close towards the peak metamorphic conditions. Diffusion could be a limiting factor for crystal growth. It has also a great importance in geochronology. HP vein inside the metagranitoide of the Monte Mucrone (~300 Ma) was investigated to determine argon diffusion scales during high-pressure metamorphism. 40Ar/39Ar biotite ages profile from the vein toward the metagranodiorite show a diffusion curve: old ages (800 Ma) located close to the vein decrease until homogenous 170-150 Ma ages are obtained, two centimeter away from the vein. Centimeter-scale diffusion occurs with help of a fluid phase marked by high chlorine concentrations. Argon diffusion is reduced to a millimeter scale when free fluid is absent. Very short diffusion distance permits to preserve pre-Alpine ages. The 170-150 Ma ages are considered to be geologic meaningful, probably resulting from the extensional tectonics linked to opening of the Tethian ocean.

Interobserver and intraobserver variability of the apparent diffusion coefficient in treated malignant hepatic lesions on a 3.0T machine: measurements in the whole lesion versus in the area with the most restricted diffusion.

PURPOSE: To assess the inter/intraobserver variability of apparent diffusion coefficient (ADC) measurements in treated hepatic lesions and to compare ADC measurements in the whole lesion and in the area with the most restricted diffusion (MRDA). MATERIALS AND METHODS: Twenty-five patients with treated malignant liver lesions were examined on a 3.0T machine. After agreeing on the best ADC image, two readers independently measured the ADC values in the whole lesion and in the MRDA. These measurements were repeated 1 month later. The Bland-Altman method, Spearman correlation coefficients, and the Wilcoxon signed-rank test were used to evaluate the measurements. RESULTS: Interobserver variability for ADC measurements in the whole lesion and in the MRDA was 0.17 x 10(-3) mm(2)/s [-0.17, +0.17] and 0.43 x 10(-3) mm(2)/s [-0.45, +0.41], respectively. Intraobserver limits of agreement could be as low as [-0.10, +0.12] 10(-3) mm(2)/s and [-0.20, +0.33] 10(-3) mm(2)/s for measurements in the whole lesion and in the MRDA, respectively. CONCLUSION: A limited variability in ADC measurements does exist, and it should be considered when interpreting ADC values of hepatic malignancies. This is especially true for the measurements of the minimal ADC.

Steady-state equilibrium phase inversion recovery ON-resonant water suppression (IRON) MR angiography in conjunction with superparamagnetic nanoparticles. A robust technique for imaging within a wide range of contrast agent dosages.

PURPOSE: To investigate the ability of inversion recovery ON-resonant water suppression (IRON) in conjunction with P904 (superparamagnetic nanoparticles which consisting of a maghemite core coated with a low-molecular-weight amino-alcohol derivative of glucose) to perform steady-state equilibrium phase MR angiography (MRA) over a wide dose range. MATERIALS AND METHODS: Experiments were approved by the institutional animal care committee. Rabbits (n = 12) were imaged at baseline and serially after the administration of 10 incremental dosages of 0.57-5.7 mgFe/Kg P904. Conventional T1-weighted and IRON MRA were obtained on a clinical 1.5 Tesla (T) scanner to image the thoracic and abdominal aorta, and peripheral vessels. Contrast-to-noise ratios (CNR) and vessel sharpness were quantified. RESULTS: Using IRON MRA, CNR and vessel sharpness progressively increased with incremental dosages of the contrast agent P904, exhibiting constantly higher contrast values than T1 -weighted MRA over a very wide range of contrast agent doses (CNR of 18.8 ± 5.6 for IRON versus 11.1 ± 2.8 for T1 -weighted MRA at 1.71 mgFe/kg, P = 0.02 and 19.8 ± 5.9 for IRON versus -0.8 ± 1.4 for T1-weighted MRA at 3.99 mgFe/kg, P = 0.0002). Similar results were obtained for vessel sharpness in peripheral vessels, (Vessel sharpness of 46.76 ± 6.48% for IRON versus 33.20 ± 3.53% for T1-weighted MRA at 1.71 mgFe/Kg, P = 0.002, and of 48.66 ± 5.50% for IRON versus 19.00 ± 7.41% for T1-weighted MRA at 3.99 mgFe/Kg, P = 0.003). CONCLUSION: Our study suggests that quantitative CNR and vessel sharpness after the injection of P904 are consistently higher for IRON MRA when compared with conventional T1-weighted MRA. These findings apply for a wide range of contrast agent dosages.