Impact of genetic SLC28 transporter and ITPA variants on ribavirin 21 serum level, hemoglobin drop and therapeutic response in patients with HCV infection

Background: T reatment o f chronic hepatitis C i s evolving, a nd direct acting antivirals ( DAAs) are now a dded to p egylated interferon-α ( Peg- INF-α) and ribavirin (RBV) for the treatment o f hepatitis C v irus ( HCV) genotype 1 infection. DAAs c ause d ifferent side effects and can even worsen RBV induced hemolytic anemia. T herefore, identifying host genetic d eterminants of R BV bioavailability and therapeutic e fficacy will remain crucial for individualized treatment. Recent d ata showed associations between R BV induced h emolytic anemia and genetic polymorphisms o f concentrative nucleoside transporters s uch as C NT3 (SLC28A3) and i nosine t riphosphatase (ITPA). T o analyze t he association of genetic variants of SLC28 transporters and ITPA with RBV induced hemolytic anemia and treatment o utcome. Methods: I n our study, 173 patients f rom t he S wiss Hepatitis C C ohort Study and 2 2 patients from Swiss Association for the Study of the Liver study 24 (61% HCV g enotype 1, 3 9% genotypes 2 o r 3) were analyzed for SLC28A2 single nucleotide p olymorphism (SNP) rs11854484, SLC28A3 rs56350726 and SLC28A3 rs10868138 as well as ITPA SNPs rs1127354 and rs7270101. RBV serum levels during treatment were measured in 49 patients. Results: SLC28A2 r s11854484 genotype TT was associated with significantly higher dosage- and body weight-adjusted RBV levels as compared to genotypes TC and CC (p=0.04 and p=0.02 at weeks 4 and 8, respectively). ITPA SNPs rs1127354 and rs7270101 were associated with h emolytic a nemia both in genotype as w ell as i n allelic a nalyses. SLC28A3 rs56350726 genotype TT (vs. AT/AA, RR=2.1; 95% CI 1.1-4.1) as well as the T allele (vs. A; RR=1.8, 95% CI 1.1-3.2) were associated with increased SVR rates. The combined analysis of overall ITPA activity and SLC28 v ariants together revealed n o significant a dditive effects on either treatment-related anemia or SVR. Conclusions: T he newly identified association between RBV serum levels a nd SLC28A2 rs11854484 genotype as well as the replicated association of ITPA and SLC28A3 g enetic p olymorphisms w ith RBV induced hemolytic anemia and treatment r esponse underpin the need for further studies on host genetic d eterminants of R BV bioavailability and therapeutic e fficacy f or individualized treatment of chronic hepatitis C.

Analyse des cannabinoïdes par spectrométrie de masse en mode tandem = Analysis of cannabinoids by tandem mass spectrometry

Depuis quelques années, la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) ne cesse de gagner du terrain comme méthode d'analyse en toxicologie forensique, notamment pour le dosage des cannabinoïdes. Couplée à la chromatographie liquide (LC) ou gazeuse (GC), elle permet l'identification fiable et le dosage rapide du THC, de son précurseur acide, et de ses principaux métabolites, y compris les glucuronides. Au cours de ces dix dernières années, un nombre significatif de publications sont parues sur ce sujet. L'objectif de cet article est de passer en revue les analyses par spectrométrie de masse en tandem des cannabinoïdes dans diverses matrices biologiques. In recent years, tandem mass spectrometry (MS/MS) is gaining ground as a reference method of analysis in clinical and forensic toxicology, especially for the determination of cannabinoids. Coupled to liquid chromatography (LC) or gas chromatography (GC), it allows the definitive identification and rapid determination of THC, its acid precursor, and its major metabolites, including the glucuronides. During the past decade, several methods of analysis of cannabinoids in different matrices have appeared on this subject. The aim of this paper is to review the analysis of cannabinoids by tandem mass spectrometry methods in various biological matrices

Interest of qualitative and quantitative profiling of endocannabinoids for evaluation of their implication in drug addiction process

Introduction: In the middle of the 90's, the discovery of endogenous ligands for cannabinoid receptors opened a new era in this research field. Amides and esters of arachidonic acid have been identified as these endogenous ligands. Arachidonoylethanolamide (anandamide or AEA) and 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) seem to be the most important of these lipid messengers. In addition, virodhamine (VA), noladin ether (2-AGE), and N-arachidonoyl dopamine (NADA) have been shown to bind to CB receptors with varying affinities. During recent years, it has become more evident that the EC system is part of fundamental regulatory mechanisms in many physiological processes such as stress and anxiety responses, depression, anorexia and bulimia, schizophrenia disorders, neuroprotection, Parkinson disease, anti-proliferative effects on cancer cells, drug addiction, and atherosclerosis. Aims: This work presents the problematic of EC analysis and the input of Information Dependant Acquisition based on hybrid triple quadrupole linear ion trap (QqQLIT) system for the profiling of these lipid mediators. Methods: The method was developed on a LC Ultimate 3000 series (Dionex, Sunnyvale, CA, USA) coupled to a QTrap 4000 system (Applied biosystems, Concord, ON, Canada). The ECs were separated on an XTerra C18 MS column (50 × 3.0 mm i.d., 3.5 μm) with a 5 min gradient elution. For confirmatory analysis, an information-dependant acquisition experiment was performed with selected reaction monitoring (SRM) as survey scan and enhanced produced ion (EPI) as dependant scan. Results: The assay was found to be linear in the concentration range of 0.1-5 ng/mL for AEA, 0.3-5 ng/mL for VA, 2-AGE, and NADA and 1-20 ng/mL for 2-AG using 0.5 mL of plasma. Repeatability and intermediate precision were found less than 15% over the tested concentration ranges. Under non-pathophysiological conditions, only AEA and 2-AG were actually detected in plasma with concentration ranges going from 104 to 537 pg/mL and from 2160 to 3990 pg/mL respectively. We have particularly focused our scopes on the evaluation of EC level changes in biological matrices through drug addiction and atherosclerosis processes. We will present preliminary data obtained during pilot study after administration of cannabis on human patients. Conclusion: ECs have been shown to play a key role in regulation of many pathophysiological processes. Medical research in these different fields continues to growth in order to understand and to highlight the predominant role of EC in the CNS and peripheral tissues signalisation. The profiling of these lipids needs to develop rapid, highly sensitive and selective analytical methods.

Chronology of extraintestinal manifestations relative to IBD diagnosis in the Swiss IBD Cohort

Background and Aims: Due to a p aucity of s uch data we aimed to a ssess the type and f requency o f extraintestinal manifestations ( EIM) in I BD p atients and to e valuate their chronologic behavior. Methods: A nalysis of d ata from t he Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort (SIBDCS) which c ollects data since 2 005 on a large sample o f IBD patients f rom hospitals and private practices across Switzerland. Results: A t total o f 1,143 patients were a nalyzed ( 572 (50%) female, mean age 42.1 ± 14.4 years), 629 with Crohn's disease (CD), 501 with ulcerative colitis (UC), and 13 with indeterminate colitis ( IC). Of t hese, 3 74 (32.7%) presented o ne to five E IM (65% w ith CD, 3 3% w ith UC, 2% w ith IC). O f those patients suffering from EIM, 4 1.7% p resented two, 1 2.4% t hree, 5 .3% four, and 3.2% f ive E IM d uring lifetime. T he initial EIM presented with the following frequencies: p eripheral a rthritis (PA) 6 3.4%, ankylosing spondylitis (AS) 8 .1%, primary sclerosing cholangitis (PSC) 6%, uveitis 5.7%, oral a phthosis 5.7%, erythema nodosum (EN) 5 %, other 3 .6%, pyoderma gangrenosum 1.8%, psoriasis 0.7%. In only 7.1% of cases, the EIM m anifested before IBD diagnosis was made (median time 28 months b efore IBD diagnosis, I QR 7 -60 months), in 9 2.9% EIM m anifested a fter e stablished IBD d iagnosis (median 72 months, IQR 9-147 months). Conclusions: EIM are a frequent problem in IBD patients. The vast m ajority of E IM m anifest a fter I BD d iagnosis has b een established. P eripheral a rthritis, a nkylosing spondylitis, a nd PSC represent the most frequent first manifestations of an EIM.

Consommation de cannabis : quels sont les risques ?

Abstract - Cannabis: what are the risks ? Cannabinoids from cannabis have a dual use and display often opposite pharmacological properties depending on the circumstances of use and the administered dose. Cannabinoids constitute mainly a recreative or addictive substance, but also a therapeutic drug. They can be either neurotoxic or neuroprotector, carcinogenic or an anti-cancer drug, hyperemetic or antiemetic, pro-inflammatory or anti-inflammatory... Improvement in in-door cultivation techniques and selection of high yield strains have resulted in a steadily increase of THC content. Cannabis is the most frequently prohibited drug used in Switzerland and Western countries. About half of teenagers have already experimented cannabis consumption. About 10% of cannabis users smoke it daily and can be considered as cannabis-dependant. About one third of these cannabis smokers are chronically intoxicated. THC, the main psychoactive drug interacts with the endocannnabinoid system which is made of cellular receptors, endogenous ligands and a complex intra-cellular biosynthetic, degradation and intra-cellular messengers machinery. The endocannabinoid system plays a major role in the fine tuning of the nervous system. It is thought to be important in memory, motor learning, and synaptic plasticity. At psychoactive dose, THC impairs psychomotor and neurocognitive performances. Learning and memory abilities are diminished. The risk to be responsible of a traffic car accident is slightly increased after administration of cannabis alone and strongly increased after combined use of alcohol and cannabis. With the exception of young children, cannabis intake does not lead to potentially fatal intoxication. However, cannabis exposure can act as trigger for cardiovascular accidents in rare vulnerable people. Young or vulnerable people are more at risk to develop a psychosis at adulthood and/or to become cannabis-dependant. Epidemiological studies have shown that the risk to develop a schizophrenia at adulthood is increased for cannabis smokers, especially for those who are early consumers. Likewise for the risk of depression and suicide attempt. Respiratory disease can be worsen after cannabis smoking. Pregnant and breast-feeding mothers should not take cannabis because THC gets into placenta and concentrates in breast milk. The most sensitive time-period to adverse side-effects of cannabis starts from foetus and extends to adolescence. The reason could be that the endocannabinoid system, the main target of THC, plays a major role in the setup of neuronal networks in the immature brain. The concomitant use of other psychoactive drugs such as alcohol, benzodiazepines or cocaine should be avoided because of possible mutual interactions. Furthermore, it has been demonstrated that a cross-sensitisation exists between most addictive drugs at the level of the brain reward system. Chronic use of cannabis leads to tolerance and withdrawals symptoms in case of cannabis intake interruption. Apart from the aforementioned unwanted side effects, cannabis displays useful and original medicinal properties which are currently under scientific evaluation. At the moment the benefit/risk ratio is not yet well assessed. Several minor phytocannabinoids or synthetic cannabinoids devoid of psychoactive properties could find their way in the modern pharmacopoeia (e.g. ajulemic acid). For therapeutic purposes, special cannabis varieties with unique cannabinoids composition (e.g. a high cannabidiol content) are preferred over those which are currently used for recreative smoking. The administration mode also differs in such a way that inhalation of carcinogenic pyrolytic compounds resulting from cannabis smoking is avoided. This can be achieved by inhaling cannabis vapors at low temperature with a vaporizer device. Résumé Les cannabinoïdes contenus dans la plante de cannabis ont un double usage et possèdent des propriétés opposées suivant les circonstances et les doses employées. Les cannabinoïdes, essentiellement drogue récréative ou d'abus pourraient, pour certains d'entre eux, devenir des médicaments. Selon les conditions d'utilisation, ils peuvent être neurotoxiques ou neuroprotecteurs, carcinogènes ou anticancéreux, hyper-émétiques ou antiémétiques, pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires... Les techniques de culture sous serre indoor ainsi que la sélection de variétés de cannabis à fort potentiel de production ont conduit à un accroissement notable des taux de THC. Le cannabis est la drogue illégale la plus fréquemment consommée en Suisse et ailleurs dans le monde occidental. Environ la moitié des jeunes ont déjà expérimenté le cannabis. Environ 10 % des consommateurs le fument quotidiennement et en sont devenus dépendants. Un tiers de ces usagers peut être considéré comme chroniquement intoxiqué. Le THC, la principale substance psychoactive du cannabis, interagit avec le "système endocannabinoïde". Ce système est composé de récepteurs cellulaires, de ligands endogènes et d'un dispositif complexe de synthèse, de dégradation, de régulation et de messagers intra-cellulaires. Le système endocannabinoïde joue un rôle clé dans le réglage fin du système nerveux. Les endocannabinoïdes régulent la mémorisation, l'apprentissage moteur et la plasticité des liaisons nerveuses. À dose psychoactive, le THC réduit les performances psychomotrices et neurocognitives. Les facultés d'apprentissage et de mémorisation sont diminuées. Le risque d'être responsable d'un accident de circulation est augmenté après prise de cannabis, et ceci d'autant plus que de l'alcool aura été consommé parallèlement. À l'exception des jeunes enfants, la consommation de cannabis n'entraîne pas de risque potentiel d'intoxication mortelle. Toutefois, le cannabis pourrait agir comme facteur déclenchant d'accident cardiovasculaire chez de rares individus prédisposés. Les individus jeunes, et/ou vulnérables ont un risque significativement plus élevé de développer une psychose à l'âge adulte ou de devenir dépendant au cannabis. Des études épidémiologiques ont montré que le risque de développer une schizophrénie à l'âge adulte était augmenté pour les consommateurs de cannabis et ceci d'autant plus que l'âge de début de consommation était précoce. Il en va de même pour le risque de dépression. Les troubles respiratoires pourraient être exacerbés par la prise de cannabis. Les femmes enceintes et celles qui allaitent ne devraient pas consommer de cannabis car le THC traverse la barrière hémato-placentaire, en outre, il se concentre dans le lait maternel. La période de la vie la plus sensible aux effets néfastes du cannabis correspond à celle allant du foetus à l'adolescent. Le système endocannabinoïde sur lequel agit le THC serait en effet un acteur majeur orchestrant le développement des réseaux neuronaux dans le cerveau immature. La prise concomitante d'autres psychotropes comme l'alcool, les benzodiazépines ou la cocaïne conduit à des renforcements mutuels de leurs effets délétères. De plus, il a été montré l'existence d'une sensibilité croisée pour la majorité des psychotropes qui agissent sur le système de la récompense, le cannabis y compris, ce qui augmente ainsi le risque de pharmacodépendance. La prise régulière de doses élevées de cannabis entraîne l'apparition d'une tolérance et de symptômes de sevrage discrets à l'arrêt de la consommation. À part les effets négatifs mentionnés auparavant, le cannabis possède des propriétés médicales originales qui sont l'objet d'études attentives. Plusieurs cannabinoïdes mineurs naturels ou synthétiques, comme l'acide ajulémique, pourraient trouver un jour une place dans la pharmacopée. En usage thérapeutique, des variétés particulières de cannabis sont préférées, par exemple celles riches en cannabidiol non psychoactif. Le mode d'administration diffère de celui utilisé en mode récréatif. Par exemple, la vaporisation des cannabinoïdes à basse température est préférée à l'inhalation du "joint".

Consommation de cannabis : quels sont les risques?

Résumé - Les cannabinoïdes contenus dans la plante de cannabis ont un double usage et possèdent des propriétés opposées suivant les circonstances et les doses employées. Les cannabinoïdes, essentiellement drogue récréative ou d'abus pourraient, pour certains d'entre eux, devenir des médicaments. Selon les conditions d'utilisation, ils peuvent être neurotoxiques ou neuroprotecteurs, carcinogènes ou anticancéreux, hyper-émétiques ou antiémétiques, pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires. . . Les techniques de culture sous serre indoor ainsi que la sélection de variétés de cannabis à fort potentiel de production ont conduit à un accroissement notable des taux de THC. Le cannabis est la drogue illégale la plus fréquemment consommée en Suisse et ailleurs dans le monde occidental. Environ la moitié des jeunes ont déjà expérimenté le cannabis. Environ 10 % des consommateurs le fument quotidiennement et en sont devenus dépendants. Un tiers de ces usagers peut être considéré comme chroniquement intoxiqué. Le THC, la principale substance psychoactive du cannabis, interagit avec le « système endocannabinoïde ». Ce système est composé de récepteurs cellulaires, de ligands endogènes et d'un dispositif complexe de synthèse, de dégradation, de régulation et de messagers intra-cellulaires. Le système endocannabinoïde joue un rôle clé dans le réglage fin du système nerveux. Les endocannabinoïdes régulent la mémorisation, l'apprentissage moteur et la plasticité des liaisons nerveuses. À dose psychoactive, le THC réduit les performances psychomotrices et neurocognitives. Les facultés d'apprentissage et de mémorisation sont diminuées. Le risque d'être responsable d'un accident de circulation est augmenté après prise de cannabis, et ceci d'autant plus que de l'alcool aura été consommé parallèlement. À l'exception des jeunes enfants, la consommation de cannabis n'entraîne pas de risque potentiel d'intoxication mortelle. Toutefois, le cannabis pourrait agir comme facteur déclenchant d'accident cardiovasculaire chez de rares individus prédisposés. Les individus jeunes, et/ou vulnérables ont un risque significativement plus élevé de développer une psychose à l'âge adulte ou de devenir dépendant au cannabis. Des études épidémiologiques ont montré que le risque de développer une schizophrénie à l'âge adulte était augmenté pour les consommateurs de cannabis et ceci d'autant plus que l'âge de début de consommation était précoce. Il en va de même pour le risque de dépression. Les troubles respiratoires pourraient être exacerbés par la prise de cannabis. Les femmes enceintes et celles qui allaitent ne devraient pas consommer de cannabis car le THC traverse la barrière hémato-placentaire, en outre, il se concentre dans le lait maternel. La période de la vie la plus sensible aux effets néfastes du cannabis correspond à celle allant du foetus à l'adolescent. Le système endocannabinoïde sur lequel agit le THC serait en effet un acteur majeur orchestrant le développement des réseaux neuronaux dans le cerveau immature. La prise concomitante d'autres psychotropes comme l'alcool, les benzodiazépines ou la cocaïne conduit à des renforcements mutuels de leurs effets délétères. De plus, il a été montré l'existence d'une sensibilité croisée pour la majorité des psychotropes qui agissent sur le système de la récompense, le cannabis y compris, ce qui augmente ainsi le risque de pharmacodépendance. La prise régulière de doses élevées de cannabis entraîne l'apparition d'une tolérance et de symptômes de sevrage discrets à l'arrêt de la consommation. À part les effets négatifs mentionnés auparavant, le cannabis possède des propriétés médicales originales qui sont l'objet d'études attentives. Plusieurs cannabinoïdes mineurs naturels ou synthétiques, comme l'acide ajulémique, pourraient trouver un jour une place dans la pharmacopée. En usage thérapeutique, des variétés particulières de cannabis sont préférées, par exemple celles riches en cannabidiol non psychoactif. Le mode d'administration diffère de celui utilisé en mode récréatif. Par exemple, la vaporisation des cannabinoïdes à basse température est préférée à l'inhalation du « joint »

Use of fine-needle aspirate calcitonin to detect medullary thyroid carcinoma: A systematic review.

BACKGROUND: The measurement of calcitonin in washout fluids of thyroid nodule aspirate (FNA-calcitonin) has been reported as accurate to detect medullary thyroid carcinoma (MTC). The results from these studies have been promising and the most updated version of ATA guidelines quoted for the first time that "FNA findings that are inconclusive or suggestive of MTC should have calcitonin measured in the FNA washout fluid." Here we aimed to systematically review published data on this topic to provide more robust estimates. RESEARCH DESIGN AND METHODS: A comprehensive computer literature search of the medical databases was conducted by searching for the terms "calcitonin" AND "washout." The search was updated until April 2015. RESULTS: Twelve relevant studies, published between 2007 and 2014, were found. Overall, 413 thyroid nodules or neck lymph nodes underwent FNA-calcitonin, 95 were MTC lesions and 93 (97.9%) of these were correctly detected by this measurement regardless of their cytologic report. CONCLUSIONS: The present study shows that the above ATA recommendation is well supported. Almost all MTC lesions are correctly detected by FNA-calcitonin and this technique should be used to avoid false negative or inconclusive results from cytology. The routine determination of serum calcitonin in patients undergoing FNA should improve the selection of patients at risk for MTC, guiding the use of FNA-calcitonin in the same FNA sample and providing useful information to the cytopathologist for the morphological assessment and the application of tailored ancillary tests.

Added value of SPECT/CT in addition to whole-body scintigraphy augmented with prone lateral views in patients with well-differentiated thyroid carcinoma

Purpose: We aimed to determine the impact of SPECT/CT performed in addition to whole-­‐body scintigraphy augmented with prone lateral views in patients with well-­‐differentiated thyroid carcinoma. Methods and Materials: This retrospective study included 141 patients (87 female, 54 male, mean age 47 years) with well-­‐differentiated thyroid carcinoma (105 papillary, 31 follicular, 1 Hürthle cell and 4 poorly differentiated) treated with radioiodine therapy (1000-7400 MBq). Patients were referred for either first postsurgical therapy (n=76) or further treatment (n=65). Two nuclear medicine physicians interpreted the scans in consensus (first whole-­‐body scintigraphy with prone lateral view, then SPECT/CT) reporting abnormal iodine uptake in the thyroid bed, lymph nodes and distant metastasis. The corresponding ATA risk score was calculated for each patient before and after SPECT/CT, as well as change in disease extension Results: The analysis showed a difference between scintigraphy and SPECT/CT in n=17 lesions in 14 patients (9.9%): 12 were described as suspicious on scintigraphy and could be considered as benign on SPECT/CT (3 corresponded to local iodine uptake, 6 to lymph nodes metastases and 3 to distant metastases). The others 5 corresponded to metastases (4 lymph nodes and 1 distant) that were not seen on whole-­‐body scintigraphy augmented with prone lateral views. In 10 of 141 (7.1%) patients, we observed a change in ATA risk stratification, with a risk increase in 4 of them (2.8%). Conclusion: SPECT/CT allowed detecting 5 focal lesions missed on planar scintigraphy, and to precise benignity of 12 suspicious lesions on planar scintigraphy. Moreover, SPECT/CT improved the risk stratification in 10 patients with a significant change in the patient management