Une approche philosophique de la médecine des confins de la vie, pour le patient Alzheimer ou en soins palliatifs

Résumé. Mon travail s'articule en deux parties, chacune formée de deux chapitres, consacrées successivement au faire et à l'être, pour passer sans cesse du medicus faber au medicus sapiens, deux identités en interaction constante, pour une médecine des confins de la vie qui se veut responsable. I. La question du faire pour la médecine des confins de la vie. -Le premier chapitre sera dédié à la démesure, l'hybris de notre médecine moderne. L'action de Prométhée, par le feu donné, me permettra d'acquérir le savoir, la science nécessaire à un artisanat d'honnête homme. Il s'agit de faire juste car, sans cela, la médecine est une imposture. Inverser les priorités, privilégier la culture de l'être au détriment des compétences du faire, risque bien de déboucher sur la tromperie d'un pseudo être qui recouvre une incompétence coupable. Mais la foi dans le faire seul, dans une action détachée d'une réflexion critique prenant en compte l'être, mène à l'hybris, à la démesure de l'homme qui se croit et se proclame Dieu. Et nous voici ainsi menés face à Némésis, la vengeance qui punit l'hybris. -Dans le deuxième chapitre, cette action, y compris dans sa tendance à la démesure, l'hybris, se verra plongée dans l'utilitarisme qui imprègne la pensée occidentale moderne et oriente tout notre contexte moral objectif, ce bruissement ambiant d'idées qui baigne et infléchit notre réflexion quotidienne. Nous verrons, dans le chapitre dédié à cette grammaire éthique, que lorsqu'il s'agit de donner au plus grand nombre le plus de bonheur possible, les patients des confins de la vie se trouvent toujours du côté des perdants, des sacrifiés du bonheur. Cette part de mon travail me permettra de poser les principes de l'utilitarisme et d'en critiquer tant les fondements que les applications dans le cadre de la médecine des confins de la vie. Puis la politique, qui gère les affaires de la Cité, entrera en jeu et l'étai de pénurie, de différence entre les besoins réels ou ressentis et les ressources, donnera un cadre contraignant à cette réflexion communautaire. J'examinerai de manière critique diverses facettes des solutions proposées par la pensée utilitariste puis chercherai avec John Rawls et Antigone la manière la plus sage d'atteindre, selon le mot de Ricoeur, «une vie bonne avec et pour les autres dans une société juste. » II : La question de l'être pour la médecine des confins de la vie -Dans le troisième chapitre, consacré à la dignité, je tenterai de cerner cette idée pour le patient des confins de la vie, et j'aborderai cette notion par deux chemins complémentaires et convergents : le temps congelé et le trou de dignité. Je m'interrogerai tout d'abord, réfléchissant quelque instant à propos de l'embryon congelé, sur le temps figé de celui qui, dans la démence, n'a plus ni hier ni demain. Suspendu dans un présent qui s'éternise, il échappe à la mortalité et à l'humaine condition jusqu'à ce que la mort le surprenne, de l'extérieur de lui-même. Pour réinscrire le patient dans sa temporalité, pour lui rendre sa mortalité propre et reconstruire ainsi son statut d'être humain, sa dignité, il nous faudra faire appel à ce que je nomme la contagion temporelle. Elle est le fait de l'entourage du patient, de celles et ceux qui forment son contexte, la famille et les proches comme les professionnels. Puis j'examinerai plusieurs significations du mot dignité, en particulier la dignité dite ontologique, liée à l'être, et celle que l'on peut dire conditionnelle, relative à divers attributs, comme le paraître ou la raison, dont l'homme peut être ou non pourvu. Entre ces deux dignités se creuse le trou de dignité toujours menaçant car il comporte l'idée d'une brisure, d'une frontière entre les hommes, qui distingue et sépare entre les humains, leur attribuant une valeur. Cette valeur réifie l'homme et menace ainsi la dignité de chacun. Le patient des confins de la vie, qu'il soit égaré dans l'intemporalité ou dans le trou de dignité, doit être impérativement maintenu dans la communauté comme dans la continuité de sa propre vie jusqu'à ce que sa propre mort marque l'achèvement de son propre chemin. Ce devoir, pour celles et ceux qui cheminent avec lui, de près ou de loin, échappe au particulier et au circonstanciel pour acquérir un statut normatif, catégorique et universel. -Dans le quatrième chapitre, deux philosophes nous permettront d'aspirer le trou de dignité jusqu'à le rendre virtuel. Avec Martin Buber, nous examinerons le rapport Je-Cela et la relation Je-Tu dans le contexte particulier des interactions qui unissent le patient des confins de sa vie et son médecin. Puis il nous faudra bien réaliser que cette relation se trouve mise en danger dans les Je-Tu brisés par la démence ou l'état confusionnel. Comment, dans les confins de la vie, maintenir la relation lorsque Tu n'en veut ou n'en peut plus ? Emmanuel Levinas, et le visage de l'autre qui m'oblige et m'en rend responsable absolument, viendra à la rescousse, nous permettant ainsi d'éviter au patient des confins la perte de son ultime dignité dans la Shoah intime qui le menace dans ce temps de la vie. Cette thèse va donc parcourir un chemin qui partant du faire ne pourra que me mener à un questionnement sur l'être. Il s'agit d'un travail d'homme actif qui a pour but, dans ma trajectoire de vie, de donner un sens à mon artisanat du soin. Nous verrons donc que le faire, l'acte, ne pourra que se montrer complémentaire de l'être, de la dignité et que ces deux approches tisseront et entremêleront leurs brins dans ce tapis chatoyant de la vie, de celle, de celui, qu'r en atteint les confins, comme de la mienne.

Physical activity attenuates the influence of FTO variants on obesity risk: a meta-analysis of 218,166 adults and 19,268 children.

BACKGROUND: The FTO gene harbors the strongest known susceptibility locus for obesity. While many individual studies have suggested that physical activity (PA) may attenuate the effect of FTO on obesity risk, other studies have not been able to confirm this interaction. To confirm or refute unambiguously whether PA attenuates the association of FTO with obesity risk, we meta-analyzed data from 45 studies of adults (n = 218,166) and nine studies of children and adolescents (n = 19,268). METHODS AND FINDINGS: All studies identified to have data on the FTO rs9939609 variant (or any proxy [r(2)>0.8]) and PA were invited to participate, regardless of ethnicity or age of the participants. PA was standardized by categorizing it into a dichotomous variable (physically inactive versus active) in each study. Overall, 25% of adults and 13% of children were categorized as inactive. Interaction analyses were performed within each study by including the FTO×PA interaction term in an additive model, adjusting for age and sex. Subsequently, random effects meta-analysis was used to pool the interaction terms. In adults, the minor (A-) allele of rs9939609 increased the odds of obesity by 1.23-fold/allele (95% CI 1.20-1.26), but PA attenuated this effect (p(interaction)  = 0.001). More specifically, the minor allele of rs9939609 increased the odds of obesity less in the physically active group (odds ratio  = 1.22/allele, 95% CI 1.19-1.25) than in the inactive group (odds ratio  = 1.30/allele, 95% CI 1.24-1.36). No such interaction was found in children and adolescents. CONCLUSIONS: The association of the FTO risk allele with the odds of obesity is attenuated by 27% in physically active adults, highlighting the importance of PA in particular in those genetically predisposed to obesity.

Neurologie [2012: news in neurology].

In 2012, intramuscular midazolam appears as effective as intravenous lorezepam for the first line treatment of convulsive status epilepticus. Perampanel, a new anti-epileptic drug, will be soon available. Two oral treatments are now available for stroke prevention in atrial fibrillation setting. The methylphenidate and the Tai Chi could increase the walk capacity of patients suffering from Parkinson disease. A comprehensive cardiac work-up is essential for some congenital myopathy. A new drug against migraine seems free from vasoconstrictive effect. Antioxidants are harmful in Alzheimer disease. Some oral medication will be available for multiple sclerosis.

Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk.

Blood pressure is a heritable trait influenced by several biological pathways and responsive to environmental stimuli. Over one billion people worldwide have hypertension (≥140 mm Hg systolic blood pressure or  ≥90 mm Hg diastolic blood pressure). Even small increments in blood pressure are associated with an increased risk of cardiovascular events. This genome-wide association study of systolic and diastolic blood pressure, which used a multi-stage design in 200,000 individuals of European descent, identified sixteen novel loci: six of these loci contain genes previously known or suspected to regulate blood pressure (GUCY1A3-GUCY1B3, NPR3-C5orf23, ADM, FURIN-FES, GOSR2, GNAS-EDN3); the other ten provide new clues to blood pressure physiology. A genetic risk score based on 29 genome-wide significant variants was associated with hypertension, left ventricular wall thickness, stroke and coronary artery disease, but not kidney disease or kidney function. We also observed associations with blood pressure in East Asian, South Asian and African ancestry individuals. Our findings provide new insights into the genetics and biology of blood pressure, and suggest potential novel therapeutic pathways for cardiovascular disease prevention.

Novel loci for adiponectin levels and their influence on type 2 diabetes and metabolic traits: a multi-ethnic meta-analysis of 45,891 individuals.

Circulating levels of adiponectin, a hormone produced predominantly by adipocytes, are highly heritable and are inversely associated with type 2 diabetes mellitus (T2D) and other metabolic traits. We conducted a meta-analysis of genome-wide association studies in 39,883 individuals of European ancestry to identify genes associated with metabolic disease. We identified 8 novel loci associated with adiponectin levels and confirmed 2 previously reported loci (P = 4.5×10(-8)-1.2×10(-43)). Using a novel method to combine data across ethnicities (N = 4,232 African Americans, N = 1,776 Asians, and N = 29,347 Europeans), we identified two additional novel loci. Expression analyses of 436 human adipocyte samples revealed that mRNA levels of 18 genes at candidate regions were associated with adiponectin concentrations after accounting for multiple testing (p<3×10(-4)). We next developed a multi-SNP genotypic risk score to test the association of adiponectin decreasing risk alleles on metabolic traits and diseases using consortia-level meta-analytic data. This risk score was associated with increased risk of T2D (p = 4.3×10(-3), n = 22,044), increased triglycerides (p = 2.6×10(-14), n = 93,440), increased waist-to-hip ratio (p = 1.8×10(-5), n = 77,167), increased glucose two hours post oral glucose tolerance testing (p = 4.4×10(-3), n = 15,234), increased fasting insulin (p = 0.015, n = 48,238), but with lower in HDL-cholesterol concentrations (p = 4.5×10(-13), n = 96,748) and decreased BMI (p = 1.4×10(-4), n = 121,335). These findings identify novel genetic determinants of adiponectin levels, which, taken together, influence risk of T2D and markers of insulin resistance.

Facteurs endogènes et exogènes influençant l'écriture manuelle chez l'enfant

Introduction L'écriture manuelle fluide et automatisée constitue, avec la lecture, les fondements au développement des compétences scolaires. En effet, l'enfant peut développer le langage écrit avec l'acquisition de l'écriture, il a besoin d'une écriture manuelle automatisée lors d'évaluations scolaires écrites. De plus, la sollicitation de l'écriture manuelle augmente au cours de la scolarité, que ce soit au niveau de l'endurance, de la vitesse ou de la qualité. L'acquisition de l'écriture requiert des processus cognitifs, linguistiques et perceptivomoteurs, définis en tant que facteurs internes ou endogènes (Beeson et al., 2003) et résulte d'une démarche d'enseignement et d'un processus d'apprentissage constituant des facteurs externes ou exogènes. Les perturbations de l'acquisition de l'écriture sont nommées de différentes manières dans la littérature scientifique. Les chercheurs anglo-saxons convoquent la notion de faible écriture manuelle (poor handwriting), de troubles grapho-moteurs ou de difficultés d'écriture (Weintraub & Graham, 2000 ; Jongmans, Smits-Engelsman, & Schoemaker, 2003 ; Volman, van Schendel, &Jongmans, 2006) qui se caractérisent par une absence de régularité du tracé et/ ou de l'espace entre les mots, par des lettres ambiguës (Rosenblum, Weiss, & Parush, 2006). Les auteurs francophones, le plus souvent de formation médicale (Gubbay & de Klerk, 1995 ; Mazeau, 2005), utilisent plus fréquemment le diagnostic de dysgraphie qui renvoie à des difficultés d'assemblage de ronds et de traits pour former une lettre perturbant ainsi l'apprentissage de l'écriture (Mazeau, 2005). Selon Mazeau, la dysgraphie fait partie des troubles d'apprentissage. Les conséquences d'une faible écriture manuelle sont multiples. Si l'écriture n'est pas automatisée, l'enfant est placé dans une situation de double tâche nécessitant une attention focalisée à la fois sur l'acte d'écrire et sur le raisonnement nécessaire pour réaliser les exigences d'une tâche scolaire (Berningér et al., 1997). Si l'enfant se concentre sur la formation des lettres et le contrôle des mouvements, le raisonnement nécessaire à l'application de règles de grammaire et d'orthographe est perturbé tout comme la qualité des idées lors d'une composition. L'enfant présentant une écriture lente ne parviendra pas à finaliser son travail dans les situations de tests. Les difficultés d'écriture manuelle constituent un facteur de prédiction des troubles d'apprentissage (Harvey & Henderson, 1997 ; Simner, 1982) et elles sont fréquemment citées parmi les causes de la littératie. Car, comme le relèvent Berninger, Mizokawa et Bragg (1991), l'enfant présentant des difficultés d'écriture manuelle aura tendance à éviter toute activité d'écriture renforçant ainsi l'écart avec ses pairs dans ce domaine. Si ces comportements d'évitement se situent dans la période d'apprentissage de l'écriture, ils perturberont la mémorisation des lettres. En effet, la mémorisation des lettres est meilleure lorsque l'apprentissage se fait en situation d'écriture manuelle qu'en situation de lecture uniquement (Longcamp, Boucard, Guilhodes, & Velay, 2006). Par ailleurs, les épreuves dont la qualité de l'écriture est faible font l'objet d'évaluation moins favorable que celles dont l'écriture est plus facilement lisible. Les enseignants/es seraient alors moins persévérants/es dans leur lecture et plus sévères lors de la notation d'une rédaction. Ils, elles développeraient une faible perception des compétences en composition lorsqu'ils, elles sont confrontés/es à une épreuve dont la qualité est peu fluide et peu lisible (Alston & Taylor, 1987). L'identification des difficultés d'écriture peut se fairé de différentes manières (Kozatiek & Powell, 2002 ; Simons & Thijs, 2006 ). D'une part, l'appréciation de la qualité et de la vitesse d'écriture manuelle peut être subjective avec l'avis de l'enseignant et, d'autre part, objective avec l'utilisation de tests standardisés comportant des critères permettant de mesurer la vitesse et la qualité de l'écriture. Les conditions de passation des évaluations peuvent varier (copie, dictée ou composition) et influencer la vitesse et la qualité de l'écriture. La vitesse est moindre et la taille des lettres est inférieure en situation de composition qu'en situation de copie tandis que la régularité du tracé est plus stable en situation de copie que lors d'une composition. Si le dépistage et l'identification des difficultés d'écriture contribuent à la prévention de risques ultérieurs tels que de faibles compétence en littératie, la compréhension des causes de ces difficultés permettra le développement de moyens de remédiation de ces difficultés. Dans la littérature scientifique traitant de cette problématique, des facteurs endogènes ou exogènes peuvent être identifiés. Les facteurs endogènes regroupent autant la maturation développementale et le genre que les fonctions sensorimotrices telles que les dextérités manuelle et digitale, l'intégration visuomotrice, la visuoperception, l'attention visuelle et les fonctions cognitives. En outre, les troubles du développement tels qu'un trouble du langage, un déficit de l'attention ou un Trouble de l'acquisition de la coordination (TAC) (DSM-IV) (American Psychiatric Association, 2003) peuvent perturber l'acquisition de l'écriture. Les facteurs exogènes correspondent soit aux facteurs environnementaux tels que la position de l'enfant ou l'outil scripteur utilisé, soit aux modalités et à la durée de l'enseignement de l'écriture. En effet, la durée de l'enseignement de l'écriture et les modalités pédagogiques contribuent à marquer les différences interindividuelles pour la qualité et pour la vitesse de l'écriture. Actuellement, l'enseignement de l'écriture est, dans la plupart des programmes scolaires, intégré dans le cadre d'autres cours et ne fait pas l'objet d'un enseignement spécifique. Cette pratique entraîné un auto-apprentissage de la part de l'enfant et, par conséquent, un apprentissage implicite de l'écriture alors que les bénéfices d'un enseignement explicite ont été largement mis en évidence par Willingham et Goedert-Eschmann (1999). En effet, ces auteurs ont montré qu'un enseignement explicite favorise l'acquisition, la performance et le transfert d'apprentissage de manière plus importante que l'apprentissage implicite. Paradoxalement, alors que l'enseignement de l'écriture tend à être délaissé dans les programmes scolaires, les études mettant en évidence l'efficacité de l'enseignement de l'écriture (Berninger et al., 1997 ; Jongmans, Linthorst-Bakker, Westenberg & SmitsEngelsman et al., 2003 ; Schoemaker, Niemeijer, Reynders, & Smits-Engelsman , 2003) sont nombreuses. Leurs résultats montrent que l'enseignement d'une seule catégorie d'écriture (liée ou scripte) est plus efficace que l'enseignement de deux catégories d'écriture scripte en début d'apprentissage et écriture liée dans un second temps. Un enseignement régulier et intensif consacré à l'écriture au début de la scolarité va permettre une acquisition plus rapide de l'écriture et de la lecture (Graham & Weintraub, 1996 ; Denton, Cope & Moser, 2006). Selon Berninger, Abbot, Abbot, Graham et Richards (2002), la lecture et l'écriture devraient faire l'objet d'un enseignement coordonné et harmonisé. L'enseignement de l'écriture favorisant les liens avec les contextes d'utilisation de l'écriture montre une efficacité plus grande que lorsqu'il est déconnecté de son contexte (Denton, Cope, & Moser, 2006). L'enjeu d'une automatisation de l'écriture de qualité est important et relève d'une priorité afin de permettre aux enfants de développer de manière optimale leurs compétences académiques. Lorsque des troubles d'écriture sont constatés, l'identification des causes liées à ces difficultés tout comme une prise en charge spécifique faciliteront l'acquisition de cette compétence fondamentale (Berninger et al., 1997). Dans ces perspectives, cette thèse vise à identifier les facteurs endogènes et les facteurs exogènes intervenant dans l'écriture manuelle, que ce soit au niveau de la qualité ou de la vitesse de l'écriture. Au niveau théorique, elle développe l'étai des connaissances dans le domaine de l'écriture en neuropsychologie, en neurosciences et en sciences du mouvement humain. Elle présente, dans une perspective développementale, les modèles de l'apprentissage de l'écriture ainsi que les étapes d'acquisition de l'écriture tout en considérant les différences liées au genre. Ensuite, la description des difficultés d'écriture manuelle précède les moyens d'évaluation de l'écriture. Un chapitre est consacré aux fonctions perceptivomotrices et cognitives influençant l'écriture. Puis, comme les difficultés d'acquisition de l'écriture manuelle font partie du TAC, ce trouble est développé dans le chapitre 5. Enfin, les facteurs exogènes sont présentés dans le chapitre 6, ils comprennent les conditions environnementales (position de l'enfant, types de papiers, types d'outils scripteurs) ainsi que les dimensions d'un programme d'enseignement de l'écriture manuelle. Les effets des programmes de remédiation ou d'enseignement intensif de l'écriture sont traités en dernière partie du chapitre 6. Cette thèse est composée d'une partie de recherche fondamentale et d'une partie de recherche appliquée. La recherche fondamentale, qui comprend deux étapes d'investigation (Etudes 1 et 2), a pour objectifs d'identifier les facteurs endogènes prédictifs d'une écriture manuelle non performante (dextérités digitale et manuelle, intégration visuomotrice ou visuoperception) et d'investiguer les relations entre la lecture, l'attention visuelle, la mémoire audtive et l'écriture manuelle. De plus, elle déterminera la prévalence du TAC parmi les enfants présentant une faible écriture manuelle. La recherche appliquée comporte deux expérimentations. La première expérience a pour but de mesurer les effets d'un programme d'enseignement de l'écriture introduit en fin de deuxième année primaire visant à permettre aux enfants les plus faibles dans le domaine de l'écriture d'améliorer leurs performances. La seconde expérience analyse les effets d'un programme d'enseignement intensif de l'écriture manuelle qui s'est déroulé au début de la première année de scolarité obligatoire. L'acquisition de l'écriture est complexe tant au niveau du contróle moteur que du codage phonème -graphème ou de l'attention. L'écriture manuelle, en tant que compétence de base dans le développement des acquisitions scolaires, demeure tout au long de la scolarité et de la vie professionnelle, une compétence incontournable malgré le développement des nouvelles technologies. Remplir un formulaire, prendre des notes dans une séance ou à un cours, signer des documents, consigner des notes dans des dossiers, utiliser des écrans tactiles constituent des activités nécessitant une écriture manuelle fonctionnelle.

15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase is down-regulated in gastric cancer.

PURPOSE: We have investigated the expression and regulation of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (15-PGDH) in gastric cancer. EXPERIMENTAL DESIGN: Clinical gastric adenocarcinoma samples were analyzed by immunohistochemistry and quantitative real-time PCR for protein and mRNA expression of 15-PGDH and for methylation status of 15-PGDH promoter. The effects of interleukin-1beta (IL-1beta) and epigenetic mechanisms on 15-PGDH regulation were assessed in gastric cancer cell lines. RESULTS: In a gastric cancer cell line with a very low 15-PGDH expression (TMK-1), the 15-PGDH promoter was methylated and treatment with a demethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine restored 15-PGDH expression. In a cell line with a relatively high basal level of 15-PGDH (MKN-28), IL-1beta repressed expression of 15-PGDH mRNA and protein. This effect of IL-1beta was at least in part attributed to inhibition of 15-PGDH promoter activity. SiRNA-mediated knockdown of 15-PGDH resulted in strong increase of prostaglandin E(2) production in MKN-28 cells and increased cell growth of these cells by 31% in anchorage-independent conditions. In clinical gastric adenocarcinoma specimens, 15-PGDH mRNA levels were 5-fold lower in gastric cancer samples when compared with paired nonneoplastic tissues (n = 26) and 15-PGDH protein was lost in 65% of gastric adenocarcinomas (n = 210). CONCLUSIONS: 15-PGDH is down-regulated in gastric cancer, which could potentially lead to accelerated tumor progression. Importantly, our data indicate that a proinflammatory cytokine linked to gastric carcinogenesis, IL-1beta, suppresses 15-PGDH expression at least partially by inhibiting promoter activity of the 15-PGDH gene.

Striking immunodominance hierarchy of naturally occurring CD8+ and CD4+ T cell responses to tumor antigen NY-ESO-1.

Immunodominance has been well-demonstrated in many antiviral and antibacterial systems, but much less so in the setting of immune responses against cancer. Tumor Ag-specific CD8+ T cells keep cancer cells in check via immunosurveillance and shape tumor development through immunoediting. Because most tumor Ags are self Ags, the breadth and depth of antitumor immune responses have not been well-appreciated. To design and develop antitumor vaccines, it is important to understand the immunodominance hierarchy and its underlying mechanisms, and to identify the most immunodominant tumor Ag-specific T cells. We have comprehensively analyzed spontaneous cellular immune responses of one individual and show that multiple tumor Ags are targeted by the patient's immune system, especially the "cancer-testis" tumor Ag NY-ESO-1. The pattern of anti-NY-ESO-1 T cell responses in this patient closely resembles the classical broad yet hierarchical antiviral immunity and was confirmed in a second subject.

Gene-Age Interactions in Blood Pressure Regulation: A Large-Scale Investigation with the CHARGE, Global BPgen, and ICBP Consortia.

Although age-dependent effects on blood pressure (BP) have been reported, they have not been systematically investigated in large-scale genome-wide association studies (GWASs). We leveraged the infrastructure of three well-established consortia (CHARGE, GBPgen, and ICBP) and a nonstandard approach (age stratification and metaregression) to conduct a genome-wide search of common variants with age-dependent effects on systolic (SBP), diastolic (DBP), mean arterial (MAP), and pulse (PP) pressure. In a two-staged design using 99,241 individuals of European ancestry, we identified 20 genome-wide significant (p ≤ 5 × 10(-8)) loci by using joint tests of the SNP main effect and SNP-age interaction. Nine of the significant loci demonstrated nominal evidence of age-dependent effects on BP by tests of the interactions alone. Index SNPs in the EHBP1L1 (DBP and MAP), CASZ1 (SBP and MAP), and GOSR2 (PP) loci exhibited the largest age interactions, with opposite directions of effect in the young versus the old. The changes in the genetic effects over time were small but nonnegligible (up to 1.58 mm Hg over 60 years). The EHBP1L1 locus was discovered through gene-age interactions only in whites but had DBP main effects replicated (p = 8.3 × 10(-4)) in 8,682 Asians from Singapore, indicating potential interethnic heterogeneity. A secondary analysis revealed 22 loci with evidence of age-specific effects (e.g., only in 20 to 29-year-olds). Age can be used to select samples with larger genetic effect sizes and more homogenous phenotypes, which may increase statistical power. Age-dependent effects identified through novel statistical approaches can provide insight into the biology and temporal regulation underlying BP associations.

Genetic loci for retinal arteriolar microcirculation.

Narrow arterioles in the retina have been shown to predict hypertension as well as other vascular diseases, likely through an increase in the peripheral resistance of the microcirculatory flow. In this study, we performed a genome-wide association study in 18,722 unrelated individuals of European ancestry from the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology consortium and the Blue Mountain Eye Study, to identify genetic determinants associated with variations in retinal arteriolar caliber. Retinal vascular calibers were measured on digitized retinal photographs using a standardized protocol. One variant (rs2194025 on chromosome 5q14 near the myocyte enhancer factor 2C MEF2C gene) was associated with retinal arteriolar caliber in the meta-analysis of the discovery cohorts at genome-wide significance of P-value <5×10(-8). This variant was replicated in an additional 3,939 individuals of European ancestry from the Australian Twins Study and Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (rs2194025, P-value&#8202;=&#8202;2.11×10(-12) in combined meta-analysis of discovery and replication cohorts). In independent studies of modest sample sizes, no significant association was found between this variant and clinical outcomes including coronary artery disease, stroke, myocardial infarction or hypertension. In conclusion, we found one novel loci which underlie genetic variation in microvasculature which may be relevant to vascular disease. The relevance of these findings to clinical outcomes remains to be determined.

Clonal deletion and the fate of autoreactive thymocytes that survive negative selection.

Clonal deletion of autoreactive thymocytes is important for self-tolerance, but the intrathymic signals that induce clonal deletion have not been clearly identified. We now report that clonal deletion during negative selection required CD28-mediated costimulation of autoreactive thymocytes at the CD4(+)CD8(lo) intermediate stage of differentiation. Autoreactive thymocytes were prevented from undergoing clonal deletion by either a lack of CD28 costimulation or transgenic overexpression of the antiapoptotic factors Bcl-2 or Mcl-1, with surviving thymocytes differentiating into anergic CD4(-)CD8(-) double-negative thymocytes positive for the T cell antigen receptor &#945;&#946; subtype (TCR&#945;&#946;) that 'preferentially' migrated to the intestine, where they re-expressed CD8&#945; and were sequestered as CD8&#945;&#945;(+) intraepithelial lymphocytes (IELs). Our study identifies costimulation by CD28 as the intrathymic signal required for clonal deletion and identifies CD8&#945;&#945;(+) IELs as the developmental fate of autoreactive thymocytes that survive negative selection.

Interventions aiming at balance confidence improvement in older adults: an updated review.

BACKGROUND: Loss of balance confidence is a frequent condition that affects 20-75% of community-dwelling older persons. Although a recent fall is a common trigger, loss of balance confidence also appears independent of previous experience with falls. Maintaining or improving balance confidence is important to avoid unnecessary, self-imposed restrictions of activity and subsequent disability. Holding another person's hand or using an assistive device while walking are simple interventions that are used naturally to address poor balance confidence in daily life. However, more complex interventions have also been developed and tested to achieve more sustained improvement in balance confidence. OBJECTIVES: This review describes interventions that have been tested to improve balance confidence in older community-dwelling persons. METHODS: Based on 2 recent systematic reviews, an additional search for literature was performed to update current information on interventions aiming at balance confidence improvement. Interventions were classified as those directly aimed at increasing balance confidence or not, and further stratified into those using monofactorial or multifactorial approaches. RESULTS: A total of 46 randomized controlled trials were identified. Five of the 8 interventions that directly targeted balance confidence showed benefits. Among those, multicomponent behavioral group interventions provided the most robust evidence of benefits in improving balance confidence and in decreasing activity avoidance. Among interventions not directly aiming at balance confidence improvement (11/21 studies with benefits), exercise (including tai chi) appears as the most promising monofactorial intervention. Nine of the 17 multifactorial fall prevention programs showed an effect on balance confidence, exercise being a main component in 7 of these 9 studies. Interventions that targeted elderly persons reporting poor balance confidence and/or those at risk for falls seemed more likely to be beneficial. CONCLUSIONS: Positive and sometimes sustained improvement in balance confidence can be achieved by various interventions among community-dwelling elderly persons. The effect of these interventions on activity restriction associated with poor balance confidence have been less well studied, but some studies also suggest potential benefits.

Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids.

Plasma concentrations of total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides are among the most important risk factors for coronary artery disease (CAD) and are targets for therapeutic intervention. We screened the genome for common variants associated with plasma lipids in &gt;100,000 individuals of European ancestry. Here we report 95 significantly associated loci (P &lt; 5 x 10(-8)), with 59 showing genome-wide significant association with lipid traits for the first time. The newly reported associations include single nucleotide polymorphisms (SNPs) near known lipid regulators (for example, CYP7A1, NPC1L1 and SCARB1) as well as in scores of loci not previously implicated in lipoprotein metabolism. The 95 loci contribute not only to normal variation in lipid traits but also to extreme lipid phenotypes and have an impact on lipid traits in three non-European populations (East Asians, South Asians and African Americans). Our results identify several novel loci associated with plasma lipids that are also associated with CAD. Finally, we validated three of the novel genes-GALNT2, PPP1R3B and TTC39B-with experiments in mouse models. Taken together, our findings provide the foundation to develop a broader biological understanding of lipoprotein metabolism and to identify new therapeutic opportunities for the prevention of CAD.

Association of genetic variation with systolic and diastolic blood pressure among African Americans: the Candidate Gene Association Resource study.

The prevalence of hypertension in African Americans (AAs) is higher than in other US groups; yet, few have performed genome-wide association studies (GWASs) in AA. Among people of European descent, GWASs have identified genetic variants at 13 loci that are associated with blood pressure. It is unknown if these variants confer susceptibility in people of African ancestry. Here, we examined genome-wide and candidate gene associations with systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) using the Candidate Gene Association Resource (CARe) consortium consisting of 8591 AAs. Genotypes included genome-wide single-nucleotide polymorphism (SNP) data utilizing the Affymetrix 6.0 array with imputation to 2.5 million HapMap SNPs and candidate gene SNP data utilizing a 50K cardiovascular gene-centric array (ITMAT-Broad-CARe [IBC] array). For Affymetrix data, the strongest signal for DBP was rs10474346 (P= 3.6 × 10(-8)) located near GPR98 and ARRDC3. For SBP, the strongest signal was rs2258119 in C21orf91 (P= 4.7 × 10(-8)). The top IBC association for SBP was rs2012318 (P= 6.4 × 10(-6)) near SLC25A42 and for DBP was rs2523586 (P= 1.3 × 10(-6)) near HLA-B. None of the top variants replicated in additional AA (n = 11 882) or European-American (n = 69 899) cohorts. We replicated previously reported European-American blood pressure SNPs in our AA samples (SH2B3, P= 0.009; TBX3-TBX5, P= 0.03; and CSK-ULK3, P= 0.0004). These genetic loci represent the best evidence of genetic influences on SBP and DBP in AAs to date. More broadly, this work supports that notion that blood pressure among AAs is a trait with genetic underpinnings but also with significant complexity.

Meta-analysis identifies multiple loci associated with kidney function-related traits in east Asian populations.

Chronic kidney disease (CKD), impairment of kidney function, is a serious public health problem, and the assessment of genetic factors influencing kidney function has substantial clinical relevance. Here, we report a meta-analysis of genome-wide association studies for kidney function-related traits, including 71,149 east Asian individuals from 18 studies in 11 population-, hospital- or family-based cohorts, conducted as part of the Asian Genetic Epidemiology Network (AGEN). Our meta-analysis identified 17 loci newly associated with kidney function-related traits, including the concentrations of blood urea nitrogen, uric acid and serum creatinine and estimated glomerular filtration rate based on serum creatinine levels (eGFRcrea) (P &lt; 5.0 × 10(-8)). We further examined these loci with in silico replication in individuals of European ancestry from the KidneyGen, CKDGen and GUGC consortia, including a combined total of ∼110,347 individuals. We identify pleiotropic associations among these loci with kidney function-related traits and risk of CKD. These findings provide new insights into the genetics of kidney function.