Etat des lieux de la prise en charge de l'adolescente enceinte dans les hôpitaux suisses

Introduction :¦Une grossesse chez l'adolescente est définie selon l'Office Fédéral de la Statistique (OFS) comme une grossesse survenant avant l'âge de 20 ans. Dans notre étude, nous avons choisi d'étudier plus particulièrement les grossesses d'adolescentes de moins de 18 ans, l'âge de la majorité civile étant fixé à 18 ans selon le Code pénal suisse. En Suisse, en 2009, ont eu lieu 647 naissances d'enfants de mères de moins de 20 ans (OFS). Plus rares sont les naissances de mères de moins de 18 ans ; entre 2005 et 2009, elles étaient 461 à donner naissance(OFS). Dans la littérature, la controverse est grande au sujet d'un éventuel risque augmenté de complications obstétricales et néonatales lors de grossesses à l'adolescence. Des programmes adaptés à la¦Prise en charge de l'adolescente enceinte ont été mis en place dans de nombreux pays et ont démontré des bénéfices par l'amélioration des perspectives sociales, éducationnelles et médicales de ces jeunes filles.¦But de l'étude :¦Cette recherche se divise en trois parties dont les objectifs sont bien distincts :¦I. Analyse Statistique des données suisses du point de vue médical et psychosocial concernant les grossesses et les accouchements chez les adolescentes.¦II. Identifier La présence en Suisse De spécialistes et/ou de programmes spécifiques pour la prise en charge de l'adolescente enceinte.¦III. Explorer En parallèle le vécu individuel par rapport au suivi de grossesse d'une jeune fille concernée.¦Méthode:¦I. Analyse Statistique des données de l'Association des Cliniques De Gynécologie-ˇ‐Obstétrique Suisse (AGOS).¦II. Envoi De questionnaires via programme LimeSurvey A 85 professionnels en Suisse, Répartis selon quatre corps de métiers: médecins cadre en gynécologie-ˇ‐obstétrique sans formation spécifique relative à l'adolescente, médecin gynécologue-ˇ‐obstétricien ayant une formation spécifique en gynécologie de l'adolescente, sages-°©‐femmes, assistantes sociales (taux de réponses: 63%, n=54).¦III. Entretien Structuré avec une jeune femme ayant accouché avant l'âge de 18 ans.¦Résultats:¦I.Selon Les données de l'Association des Cliniques De Gynécologie-ˇ‐Obstétrique Suisse, Il n'y a pas d'augmentation significative des complications obstétricales et néonatales lors de grossesses chez les adolescentes. Toutefois, Les différences se situent plutôt sur le plan des dépendances aux substances et des issues psychosociales des grossesses.¦II. Une part importante des adolescentes enceintes est prise en charge par des professionnels non spécifiquement formés en médecine de l'adolescence. Malgré cela, nous constatons une volonté générale de porter une attention particulière à ces grossesses avec la mise en place d'une prise en charge individualisée. De plus, le suivi est le plus souvent multidisciplinaire. La Plupart des professionnels non spécifiquement formés prenant en charge ces patientes pensent que les structures non spécialisées actuelles suffisent. En Suisse, Les principaux obstacles au développement de structures spécifiques sont le petit nombre de patientes potentielles et les faibles moyens financiers à disposition pour de tels projets.¦III. Organiser Les rencontres avec les adolescentes s'est avéré difficile, plusieurs adolescentes ne s'étant pas présentées aux rendez‐vous convenus malgré un consentement initial spontané. L'unique Adolescente qui a finalement pu être interviewée a bénéficié d'une prise en charge multidisciplinaire, principalement au CHUV. Questionnée Sur le regard qu'elle portait sur le suivi, elle s'est dite satisfaite tout en souhaitant que plus d'attention soit accordée à ses désirs. Cependant, La nécessité de protéger l'enfant est souvent un facteur limitant l'accès aux demandes des adolescentes.

Application of low temperature thermochronology to understanding cooling and exhumation in the Central Swiss Alps

THESIS ABSTRACT : Low-temperature thermochronology relies on application of radioisotopic systems whose closure temperatures are below temperatures at which the dated phases are formed. In that sense, the results are interpreted as "cooling ages" in contrast to "formation ages". Owing to the low closure-temperatures, it is possible to reconstruct exhumation and cooling paths of rocks during their residence at shallow levels of the crust, i.e. within first ~10 km of depth. Processes occurring at these shallow depths such as final exhumation, faulting and relief formation are fundamental for evolution of the mountain belts. This thesis aims at reconstructing the tectono-thermal history of the Aar massif in the Central Swiss Alps by means of zircon (U-Th)/He, apatite (U-Th)/He and apatite fission track thermochronology. The strategy involved acquisition of a large number of samples from a wide range of elevations in the deeply incised Lötschen valley and a nearby NEAT tunnel. This unique location allowed to precisely constrain timing, amount and mechanisms of exhumation of the main orographic feature of the Central Alps, evaluate the role of topography on the thermochronological record and test the impact of hydrothermal activity. Samples were collected from altitudes ranging between 650 and 3930 m and were grouped into five vertical profiles on the surface and one horizontal in the tunnel. Where possible, all three radiometric systems were applied to each sample. Zircon (U-Th)/He ages range from 5.1 to 9.4 Ma and are generally positively correlated with altitude. Age-elevation plots reveal a distinct break in slope, which translates into exhumation rate increasing from ~0.4 to ~3 km/Ma at 6 Ma. This acceleration is independently confirmed by increased cooling rates on the order of 100°C/Ma constrained on the basis of age differences between the zircon (U-Th)/He and the remaining systems. Apatite fission track data also plot on a steep age-elevation curve indicating rapid exhumation until the end of the Miocene. The 6 Ma event is interpreted as reflecting tectonically driven uplift of the Aar massif. The late Miocene timing implies that the increase of precipitation in the Pliocene did not trigger rapid exhumation in the Aar massif. The Messinian salinity crisis in the Mediterranean could not directly intensify erosion of the Aar but associated erosional output from the entire Alps may have tapered the orogenic wedge and caused reactivation of thrusting in the Aar massif. The high exhumation rates in the Messinian were followed by a decrease to ~1.3 km/Ma as evidenced by ~8 km of exhumation during last 6 Ma. The slowing of exhumation is also apparent from apatite (U-Th)1He age-elevation data in the northern part of the Lötschen valley where they plot on a ~0.5km/Ma line and range from 2.4 to 6.4 Ma However, from the apatite (U-Th)/He and fission track data from the NEAT tunnel, there is an indication of a perturbation of the record. The apatite ages are youngest under the axis of the valley, in contrast to an expected pattern where they would be youngest in the deepest sections of the tunnel due to heat advection into ridges. The valley however, developed in relatively soft schists while the ridges are built of solid granitoids. In line with hydrological observations from the tunnel, we suggest that the relatively permeable rocks under the valley floor, served as conduits of geothermal fluids that caused reheating leading to partial Helium loss and fission track annealing in apatites. In consequence, apatite ages from the lowermost samples are too young and the calculated exhumation rates may underestimate true values. This study demonstrated that high-density sampling is indispensable to provide meaningful thermochronological data in the Alpine setting. The multi-system approach allows verifying plausibility of the data and highlighting sources of perturbation. RÉSUMÉ DE THÈSE : La thermochronologie de basse température dépend de l'utilisation de systèmes radiométriques dont la température de fermeture est nettement inférieure à la température de cristallisation du minéral. Les résultats obtenus sont par conséquent interprétés comme des âges de refroidissement qui diffèrent des âges de formation obtenus par le biais d'autres systèmes de datation. Grâce aux températures de refroidissement basses, il est aisé de reconstruire les chemins de refroidissement et d'exhumation des roches lors de leur résidence dans la croute superficielle (jusqu'à 10 km). Les processus qui entrent en jeu à ces faibles profondeurs tels que l'exhumation finale, la fracturation et le faillage ainsi que la formation du relief sont fondamentaux dans l'évolution des chaînes de montagne. Ces dernières années, il est devenu clair que l'enregistrement thermochronologique dans les orogènes peut être influencé par le relief et réinitialisé par l'advection de la chaleur liée à la circulation de fluides géothermaux après le refroidissement initial. L'objectif de cette thèse est de reconstruire l'histoire tectono-thermique du massif de l'Aar dans les Alpes suisses Centrales à l'aide de trois thermochronomètres; (U-Th)/He sur zircon, (U-Th)/He sur apatite et les traces de fission sur apatite. Afin d'atteindre cet objectif, nous avons récolté un grand nombre d'échantillons provenant de différentes altitudes dans la vallée fortement incisée de Lötschental ainsi que du tunnel de NEAT. Cette stratégie d'échantillonnage nous a permis de contraindre de manière précise la chronologie, les quantités et les mécanismes d'exhumation de cette zone des Alpes Centrales, d'évaluer le rôle de la topographie sur l'enregistrement thermochronologique et de tester l'impact de l'hydrothermalisme sur les géochronomètres. Les échantillons ont été prélevés à des altitudes comprises entre 650 et 3930m selon 5 profils verticaux en surface et un dans le tunnel. Quand cela à été possible, les trois systèmes radiométriques ont été appliqués aux échantillons. Les âges (U-Th)\He obtenus sur zircons sont compris entre 5.l et 9.4 Ma et sont corrélés de manière positive avec l'altitude. Les graphiques représentant l'âge et l'élévation montrent une nette rupture de la pente qui traduisent un accroissement de la vitesse d'exhumation de 0.4 à 3 km\Ma il y a 6 Ma. Cette accélération de l'exhumation est confirmée par les vitesses de refroidissement de l'ordre de 100°C\Ma obtenus à partir des différents âges sur zircons et à partir des autres systèmes géochronologiques. Les données obtenues par traces de fission sur apatite nous indiquent également une exhumation rapide jusqu'à la fin du Miocène. Nous interprétons cet évènement à 6 Ma comme étant lié à l'uplift tectonique du massif de l'Aar. Le fait que cet évènement soit tardi-miocène implique qu'une augmentation des précipitations au Pliocène n'a pas engendré cette exhumation rapide du massif de l'Aar. La crise Messinienne de la mer méditerranée n'a pas pu avoir une incidence directe sur l'érosion du massif de l'Aar mais l'érosion associée à ce phénomène à pu réduire le coin orogénique alpin et causer la réactivation des chevauchements du massif de l'Aar. L'exhumation rapide Miocène a été suivie pas une diminution des taux d'exhumation lors des derniers 6 Ma (jusqu'à 1.3 km\Ma). Cependant, les âges (U-Th)\He sur apatite ainsi que les traces de fission sur apatite des échantillons du tunnel enregistrent une perturbation de l'enregistrement décrit ci-dessus. Les âges obtenus sur les apatites sont sensiblement plus jeunes sous l'axe de la vallée en comparaison du profil d'âges attendus. En effet, on attendrait des âges plus jeunes sous les parties les plus profondes du tunnel à cause de l'advection de la chaleur dans les flancs de la vallée. La vallée est creusée dans des schistes alors que les flancs de celle-ci sont constitués de granitoïdes plus durs. En accord avec les observations hydrologiques du tunnel, nous suggérons que la perméabilité élevée des roches sous l'axe de la vallée à permi l'infiltration de fluides géothermaux qui a généré un réchauffement des roches. Ce réchauffement aurait donc induit une perte d'Hélium et un recuit des traces de fission dans les apatites. Ceci résulterait en un rajeunissement des âges apatite et en une sous-estimation des vitesses d'exhumation sous l'axe de la vallée. Cette étude à servi à démontrer la nécessité d'un échantillonnage fin et précis afin d'apporter des données thermochronologiques de qualité dans le contexte alpin. Cette approche multi-système nous a permi de contrôler la pertinence des données acquises ainsi que d'identifier les sources possibles d'erreurs lors d'études thermochronologiques. RÉSUMÉ LARGE PUBLIC Lors d'une orogenèse, les roches subissent un cycle comprenant une subduction, de la déformation, du métamorphisme et, finalement, un retour à la surface (ou exhumation). L'exhumation résulte de la déformation au sein de la zone de collision, menant à un raccourcissement et un apaissessement de l'édifice rocheux, qui se traduit par une remontée des roches, création d'une topographie et érosion. Puisque l'érosion agit comme un racloir sur la partie supérieure de l'édifice, des tentatives de corrélation entre les épisodes d'exhumation rapide et les périodes d'érosion intensive, dues aux changements climatiques, ont été effectuées. La connaissance de la chronologie et du lieu précis est d'une importance capitale pour une quelconque reconstruction de l'évolution d'une chaîne de montagne. Ces critères sont donnés par un retraçage des changements de la température de la roche en fonction du temps, nous donnant le taux de refroidissement. L'instant auquel les roches ont refroidit, passant une certaine température, est contraint par l'application de techniques de datation par radiométrie. Ces méthodes reposent sur la désintégration des isotopes radiogéniques, tels que l'uranium et le potassium, tous deux abondants dans les roches de la croûte terrestre. Les produits de cette désintégration ne sont pas retenus dans les minéraux hôtes jusqu'au moment du refroidissement de la roche sous une température appelée 'de fermeture' , spécifique à chaque système de datation. Par exemple, la désintégration radioactive des atomes d'uranium et de thorium produit des atomes d'hélium qui s'échappent d'un cristal de zircon à des températures supérieures à 200°C. En mesurant la teneur en uranium-parent, l'hélium accumulé et en connaissant le taux de désintégration, il est possible de calculer à quel moment la roche échantillonnée est passée sous la température de 200°C. Si le gradient géothermal est connu, les températures de fermeture peuvent être converties en profondeurs actuelles (p. ex. 200°C ≈ 7km), et le taux de refroidissement en taux d'exhumation. De plus, en datant par système radiométrique des échantillons espacés verticalement, il est possible de contraindre directement le taux d'exhumation de la section échantillonnée en observant les différences d'âges entre des échantillons voisins. Dans les Alpes suisses, le massif de l'Aar forme une structure orographique majeure. Avec des altitudes supérieures à 4000m et un relief spectaculaire de plus de 2000m, le massif domine la partie centrale de la chaîne de montagne. Les roches aujourd'hui exposées à la surface ont été enfouies à plus de 10 km de profond il y a 20 Ma, mais la topographie actuelle du massif de l'Aar semble surtout s'être développée par un soulèvement actif depuis quelques millions d'années, c'est-à-dire depuis le Néogène supérieur. Cette période comprend un changement climatique soudain ayant touché l'Europe il y a environ 5 Ma et qui a occasionné de fortes précipitations, entraînant certainement une augmentation de l'érosion et accélérant l'exhumation des Alpes. Dans cette étude, nous avons employé le système de datation (U-TH)/He sur zircon, dont la température de fermeture de 200°C est suffisamment basse pour caractériser l'exhumation du Néogène sup. /Pliocène. Les échantillons proviennent du Lötschental et du tunnel ferroviaire le plus profond du monde (NEAT) situé dans la partie ouest du massif de l'Aar. Considérés dans l'ensemble, ces échantillons se répartissent sur un dénivelé de 3000m et des âges de 5.1 à 9.4 Ma. Les échantillons d'altitude supérieure (et donc plus vieux) documentent un taux d'exhumation de 0.4 km/Ma jusqu'à il y a 6 Ma, alors que les échantillons situés les plus bas ont des âges similaires allant de 6 à 5.4 Ma, donnant un taux jusqu'à 3km /Ma. Ces données montrent une accélération dramatique de l'exhumation du massif de l'Aar il y a 6 Ma. L'exhumation miocène sup. du massif prédate donc le changement climatique Pliocène. Cependant, lors de la crise de salinité d'il y a 6-5.3 Ma (Messinien), le niveau de la mer Méditerranée est descendu de 3km. Un tel abaissement de la surface d'érosion peut avoir accéléré l'exhumation des Alpes, mais le bassin sud alpin était trop loin du massif de l'Aar pour influencer son érosion. Nous arrivons à la conclusion que la datation (U-Th)/He permet de contraindre précisément la chronologie et l'exhumation du massif de l'Aar. Concernant la dualité tectonique-érosion, nous suggérons que, dans le cas du massif de l'Aar, la tectonique prédomine.

Distinct neuronal circuits underlying the bahavioral and physiological components of the fear response

Abstract : Expression of fear involves changes in a number of behavioral and physiological parameters that are triggered by the central amygdala (CeA). The fear circuit also includes a series of brain stem nuclei that are the final effectors of the changes induced by the fear reaction. The CeA expresses many different neuropeptide receptors that can modulate fear responses. Today, the precise organization and the modulation of projections from the amygdala to the brain stem are still poorly understood. The aim of this project was to better understand the organization and the modulation of the fear circuit. To investigate this we first determined whether the CeA is composed of separate neuronal populations, where each one projects to specific brain stem nuclei, or whether single CeA neurons project to several nuclei. For this purpose, we first selected two brain stem nuclei implicated in the modulation of different components of the fear reactions, the periaqueductal gray (implicated in freezing) and the nucleus of solitary tract (implicated in heart rate modulation). We then performed double injections of two different retrograde tracers in these two nuclei and we quantified the subsequent presence of co-labelling in the CeA. We found that neurons projecting to the PAG and to the NTS are organized in separate populations. Subsequent electrophysiological recordings of the two populations revealed that PAG and NTS projecting neurons also have different electrophysiological characteristics. We then verified in vitro whether the neurons projecting to different brain stem nuclei express specific combinations of neuropeptide receptors, and whether a neuropeptide acting pre-synaptically (oxytocin) specifically modulates one of these two projections. We did not find differences at the level of expression of neurópeptide receptors, but we observed that oxytocin, a neuropeptide with anxiolytic properties, modulates PAG projecting neurons without affecting NTS projecting neurons. As oxytocin appeared to specifically modulate projections to the PAG, involved in the modulation of the freezing reaction, but did not affect the projections to the NTS, implicated in the modulation of cardiovascular parameters, we verified how this modulation translates in living animals. We investigated the effects of infra-amygdala injection of oxytocin on cardiovascular and behavioral changes induced by contextual fear conditioning. We found that oxytocin decreased the freezing response without affecting the cardiovascular system. Finally, as neuropeptides are considered potential future anxiolytics, we investigated whether diazepam and oxytocin, acting on the same circuit, had additive effects. This question was addressed exclusively with an in vitro electrophysiological approach. We obtained that oxytocin and diazepam, when co-applied, had an additive effect on both synaptic transmission and neuronal activity. These results open new perspectives for the possible clinical applications of oxytocin. Résumé : L'expression de la peur est accompagnée par de nombreux changements physiologiques et comportementaux qui sont déclenchés par l'amygdale centrale (CeA). Le circuit inclue aussi une série de noyaux du tronc cérébrale qui sont les effecteurs des différentes composantes de la réaction de peur. On sait que CeA envoie des projections aux noyaux du tronc cérébral et que ces neurones expriment une grande variété de récepteurs aux neuropeptides. Par contre, l'organisation des projections, ainsi que la modulation de ces projections par les neuropeptides reste encore peu connue. Avec ce projet, on premièrement voulu déterminer si CeA est composée de populations neuronales séparées qui projettent vers un noyau spécifique, ou bien si chaque neurones envoie des projections vers plusieurs noyaux. A ce propos, on a effectué des doubles injections de deux traceurs rétrogrades différentes dans deux noyaux du tronc cérébral impliqués dans des différentes composantes des réactions de peur. On a injecté la substance grise périaqueducale (PAG), qui est impliquée dans la réponse d'immobilisation, ainsi que le noyau du tractus solitaire (NTS) qui est responsable des changements cardiovasculaires. On a ensuite quantifié la présence de neurones contenant les deux traceurs dans CeA. On a trouvé que la plupart des neurones de l'amygdale centrale projettent vers un noyau spécifique, et on peut donc dire que l'amygdale semble être composée de populations neuronales séparées. On a ensuite mesuré les caractéristiques électrophysiologiques de ces deux projections et on a trouvé des différences substantielles concernant la résistance membranaire, la capacitance, le potentiel membranaire de repos ainsi que la fréquence des potentiels d'action spontanés. Puis, comme beaucoup de neuropéptides dans l'amygdale exercent un effet modulatoire sûr les réactions de peur et sur l'anxiété, on a étudié les effets directs et indirects d'une série de neuropeptides sur les différentes projections pour évaluer s'il y a des neuropeptides qui agissent spécifiquement sur une. On n'a pas trouvé de différences entre neurones qui projettent vers le PAG et neurones qui projettent vers le NTS concernant les effets de neuropeptides qui agissent directement sur ces cellules. Par contre, on a trouvé que l'ocytocine, un neuropeptide qui se lie à des récepteurs dans la partie latérale de l'amygdale centrale et inhibe de façon indirecte les neurones de l'amygdala centrale médiale, module les projections vers le PAG sans affecter celles qui vont vers le NTS. Comme le PAG est impliqué dans la réponse d'immobilisation, alors que le NTS est impliqué dans la modulation cardiovasculaire, on a ensuite étudié les effets de l'ocytocine injectée dans l'amygdale de rat vivants sur les réactions de peur conditionnées. On a trouvé que l'ocytocine diminue la réponse d'immobilisation sans par contre affecter la réponse cardiovasculaire. Pour terminer, on a vérifié si l'ocytocine potentialise les effets d'un médicament anxiolytique, le diazeparn. Avec une étude in vitro on a trouvé qu'une co-application d'ocytocine et diazeparn résulte en un effet additionnel à la fois sur la transmission synaptique ainsi que sur l'activité neuronale des neurones de l'amygdale centrale médiale. Ces résultats ouvrent des nouvelles perspectives pour une potentielle utilisation clinique de l'ocytocine.

" Leishmania major " metacaspase in programmed cell death

Abstract: The human protozoan parasite Leishmania major has been shown to exhibit several morphological and biochemical features characteristic of a programmed cell death (PCD) when differentiating into infectious stages and under a variety of stress conditions. In mammalian cells, the principal effector molecules of PCD or apoptosis are caspases. Although some caspase-like peptidase activity has been reported in dying parasites, no caspase gene is present in the L. major genome. However, a single metacaspase gene is present in L. major whose encoded protein harbors the predicted secondary structure and the catalytic dyad histidine/cysteine described for caspases and other metacaspases identified in plants and yeast. Metacaspases are also present in other protozoan parasites such as Trypanosoma and Plasmodium species and are not present in mammalian cells, which make them a possible drug target for the treatment of the parasitic diseases they cause. The Saccharomyces cerevisiae metacaspase YCA1 has been implicated in the death of aging cells, cells defective in some biological functions, and cells exposed to different environmental stresses. In this study, we evaluated the functional heterologous complementation of a S. cerevisiae ycal null mutant with the L. major metacaspase (LmjMCA} in cell death induced by oxidative stress. We show that LmjMCA is involved in yeast cell death, similar to YCA1, and that this function depends on its catalytic activity. LmjMCA was found to be auto-processed as occurs for caspases, however, LmjMCA did not exhibit any activity with caspase substrates. In contrast, LmjMCA was active towards substrates with arginine in the P1 position, with the activity being abolished following H147A and C202A catalytic site mutations and addition of the arginal inhibitor leupeptin. In order to identify the L. major proteins that may function as substrates, inhibitors, or may bind and recruit LmjMCA, a yeast two-hybrid screening with cDNA libraries from different life cycle stages of the parasite was conducted. Proteins putatively involved in PCD were identified as interacting with LmjMCA, however, the interaction of LmjMCA with proteins involved in other physiological processes such as vesicle transport, suggests that LmjMCA could have additional roles in the different life cycle stages of the parasite. Résumé: Plusieurs caractéristiques morphologiques et biochimiques rappelant la mort cellulaire programmée ont été identifiées dans les stades infectieux et sous des conditions de stress, chez le parasite protozoaire humain, Leishmania major. Dans les cellules de mammifères, les caspases sont les molécules effectrices principales impliquées dans la mort cellulaire programmée et l'apoptose. Bien qu'une activité caspase ait été retrouvée dans des parasites en mon` cellulaire, le génome de Leishmania ne contient aucun gène qui pourrait coder pour une caspase. À la place, on retrouve un gène unique codant pour une métacaspase. Une prédiction de la structure secondaire de la métacaspase montre que cette métacaspase a un domaine catalytique contenant la dyade histidine/cystéine présente dans les caspases et les autres métacaspases décrites chez les plantes et la levure. Les métacaspases sont aussi présentes dans d'autres parasites protozoaires tels que Trypanosome et Plasmodium, mais ne sont pas présentes dans les cellules de mammifères, ce qui en fait des cibles intéressantes pour le développement de drogue. Dans la levure, Saccharomyces cerevisiae, la métacaspase YCA1 est impliquée dans la mort des cellules âgées, la mort des cellules défectueuses dans certaines fonctions biologiques et dans les cellules exposées à différents stress environnementaux. Dans cette étude, une complémentation hétérologue fonctionnelle d'un mutant de la levure déficient en YCA1 par le gène LmjMCA de L. major lors de l'induction de ta mort par stress oxydatif a été évaluée. Nos résultats montrent que LmjMCA peut remplacer YGA1 dans le programme de mort cellulaire chez la levure et que celte fonction dépend de son activité catalytique. De plus, LmjMCA subit une auto clivage comme les caspases mais n'exhibe aucune spécificité pour les substrats des caspases. Au contraire, LmjMCA est active envers des substrats ayant une arginine en position P1, son activité étant détruite suite à des changements de son domaine catalytique par les mutations H147A et C202A ou suite à une inhibition para la leupeptine. Afin d'identifier quels pourraient être les substrats, les inhibiteurs ou les molécules interagissant avec LmjMCA, nous avons entrepris un criblage double-hybride en utilisant des librairies de d'ADNc provenant de différents stades du cycle parasitaire. Plusieurs protéines potentiellement impliquées dans un programme de mort cellulaire ont été identifiées comme interagissant avec LmjMCA. Cependant, l'identification de protéines impliquées dans le transport vésiculaire suggère aussi que LmjMCA pourrait avoir un rôle additionnel dans les différents stades du cycle parasitaire. Résumé destiné à un large public: De nos jours, la leishmaniose est la deuxième plus importante maladie parasitaire après la malaria. Malgré les avancées accomplies dans les stratégies de contrôle, près de deux millions de nouveaux cas apparaissent chaque année. Actuellement, la principale stratégie pour faire face à ce problème épidémiologique consiste en un traitement pharmacologique des personnes infectées. Pourtant, seule une dizaine de médicaments, dont la plupart sont toxiques, est disponible pour traiter la leishmaniose et des cas de résistance émergent dans certains pays endémiques. Il devient donc urgent de mettre au point de nouveaux traitements anti-leishmaniens capables d'éliminer le parasite sans effets indésirables sur le patient. Récemment, des caractéristiques morphologiques et biochimiques de la mort cellulaire programmée (MCP) semblables au processus de l'apoptose chez les mammifères ont été décrites dans Leishmania. Cependant, des gènes codant pour des protéines similaires à celles qui sont impliquées dans l'apoptose, comme les caspases, ne se retrouvent pas dans le génome de Leishmanía major. Néanmoins, les espèces de Leishmanía, aussi bien que d'autres parasites protozoaires responsables des trypanosomiases et de la malaria, possèdent des métacaspases qui sont des protéines homologues aux caspases mais qui ne sont pas présentes chez les mammifères. C'est pourquoi, la caractérisation de la métacaspase de Leishmania (LmjMCA) ainsi que ses mécanismes d'activation pourrait être une piste d'investigation intéressante dans l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans les voies de signalisation de la MCP des parasites protozoaires. Dans la levure, Saccharomyces cerevisiae, la métacaspase YCA1 est impliquée dans la mort des cellules âgées, la mort des cellules défectueuses dans certaines fonctions biologiques et dans les cellules exposées à différents stress environnementaux. Dans cette étude, une complémentation hétérologue fonctionnelle d'un mutant de la levure déficient en YCA1 par le gène LmjMCA de L major lors de l'induction de la mort par stress oxydatif a été évaluée. Nos résultats montrent que LmjMCA peut remplacer YCA1 dans le programme de mort cellulaire chez la levure et que cette fonction dépend de son activité catalytique. De plus, LmjMCA subit une auto clivage comme les caspases mais n'exhibe aucune spécificité pour les substrats des caspases. Au contraire, LmjMCA est active envers des substrats ayant une arginine en position P1, son activité étant détruite suite à des changements de son domaine catalytique par les mutations H147A et C202A ou suite à une inhibition para la leupeptine. Afin d'identifier quels pourraient être les substrats, les inhibiteurs ou les molécules interagissant avec LmjMCA, nous avons entrepris un criblage double-hybride en utilisant des librairies de d'ADNe provenant de différents stades du cycle parasitaire. Plusieurs protéines potentiellement impliquées dans un programme de mort cellulaire ont été identifiées comme interagissant avec LmjMCA. Cependant, l'identification de protéines impliquées dans le transport vésiculaire suggère aussi que LmjMCA pourrait avoir un rôle additionnel dans les différents stades du cycle parasitaire. Resumen destinado al público en general: La leishmaniasis es la segunda enfermedad parasitaria más importante en el mundo actual. Aproximadamente 2 millones de nuevos casos ocurren cada año a pesar de los avances logrados en el desarrollo de nuevos métodos de control. El tratamiento farmacológico de las personas infectadas es actualmente la principal estrategia de control, sin embargo, menos de una decena de medicamentos se encuentran disponibles en el mercado, la mayoría de ellos son tóxicos, y ya empiezan a encontrarse parásitos resistentes en algunos países endémicos para la leishmaniasis. El desarrollo de nuevos medicamentos capaces de eliminar los parásitos sin producir efectos indeseables en los humanos, es una necesidad inminente. Recientemente, algunas de las características morfológicas y bioquímicas de la muerte celular programada (MCP) similares al proceso de la apoptosis en mamíferos, han sido descritas en parasitos de Leishmania. Sin embargo, genes que codifiquen proteínas similares a aquellas involucradas en la apoptosis, como las caspasas, no se encuentran en el genoma de Leishmania major. AI contrario, las especies de Leishmania, así como de los otros parásitos responsables de la tripanosomiasis y de la malaria, poseen metacaspases, proteínas homologas a las caspases pero que no están presentes en las células de mamíferos. La caracterización de la metacaspasa de L. major y de sus mecanismos de activación constituye, por lo tanto, un área de investigación interesante para la identificación de nuevos blancos terapéuticos en el proceso de MCP de los parásitos protozoarios. En la levadura Saccharomyces cerevisiae, la metacaspasa YCA1 ha sido descrita como implicada en la muerte de células envejecidas, células defectuosas en algunas funciones biológicas, y en células expuestas a diferentes tipos de estrés ambiental. En el presente estudio se evaluó la complementación heteróloga funcional de una levadura mutante deficiente en YCA1 con el gen de metacaspase de L. major (LmjMCA) en la MCP inducida por estrés oxidativo. Nuestros resultados muestran que la LmjMCA puede reemplazarla YCA1 en la MCP de la levadura dependiente de su actividad catalítica y que la LmjMCA se auto-procesa similar a las caspasas. Sin embargo, LmjMCA no reconoce los substratos de caspasas sino substratos con una arginina en ta posición P1. Dicha actividad enzimática fue abolida con la inducción de las mutaciones puntuales H147A y C202A en la díada catalítica de LmjMCA y con la adición de leupeptina, un inhibidor con arginina. Con el fin de identificar proteínas que pudieran funcionar como substratos, inhibidores o moléculas modificadoras de LmjMCA, se aplicó el método de doble-híbrido en levadura con bibliotecas de ADNc provenientes de diferentes estadios del ciclo de vida del parásito. Algunas proteínas potencialmente implicadas. en la MCP del parásito fueron identiñcadas interactuando con LmjMCA. La identificación de otras proteínas involucradas en transporte vesicular sugiere que la LmjMCA podría tener una función biológica adicional en los diferentes estadios del ciclo de vida dei parásito.

Molecular characterization of Unc5CL/ZUD

Résumé : Au cours de l'évolution, les organismes multicellulaires ont développé le système immunitaire afin de pouvoir se défendre contre les pathogènes tel que les bactéries, les virus, et les parasites. La réponse immunitaire doit être finement régulée par différentes voies de signalisation moléculaire, afin d'assurer une efficacité optimale, et d'éviter des dommages tissulaires indésirables. Les résultats expérimentaux décrits dans ce manuscrit, mettent en évidence que la protéine Unc5CL, qui contient un death domain (DD), est impliquée dans la régulation de la réponse immunitaire des muqueuses. Il a été démontré que cette protéine contient aussi un domaine transmembranaire de type III dans sa partie N-terminale, permettant ainsi de l'ancrer et d'exposer sa partie C-terminale dans le cytosol, un prérequis pour la signalisation dans ce compartiment cellulaire. De plus, cette protéine a la capacité d'activer le facteur de transcription NFxB, qui joue un rôle important dans le système immunitaire, ainsi que dans d'autres processus cellulaires essentiels. Le profil transcriptionnel révèle que l'activation de NF-κB induite par Unc5CL conduit principalement à une réponse inflammatoire, qui se caractérise par la production de diverses chimiokines (e.g. CXCL-1, IL-8 et CCL20). Il a également été démontré que Unc5CL requiert les mêmes molécules qui sont utilisées dans la voie de signalisation des récepteurs de la famille toll et de l'interleukine-1. De manière similaire à leur protéine adaptatrice MyD88, Unc5CL a la capacité de recruter, via une interaction homotypique DD-DD, les kinases IRAK1 et IRAK4 qui contiennent elles aussi un DD, permettant ainsi au signal d'être transmis. La production d'un anticorps polyclonal contre le DD de Unc5CL a permis d'identifier des lignées cellulaires et des tissus exprimant cette protéine, ainsi que de déterminer sa localisation sub-cellulaire. Unc5CL a été détecté dans les cellules de la muqueuse utérine et intestinale, ainsi que dans une lignée cellulaire issue d'un adénocarcinome colorectal humain, les CaCo-2. Dans chacun de ces cas, Unc5CL a été principalement détectée au niveau apical des cellules épithéliales polarisées. De manière similaire à PIDD, une protéine impliquée dans la réponse aux dommages à l'ADN, et au constituant des pores nucléaires Nup98, Unc5CL est constitutivement clivé de manière autoprotéolytique, au niveau d'un site HFS. Il est intéressant d'observer que les deux fragments ainsi générés restent fortement associés l'un à l'autre après clivage. Finalement, un criblage protéomique pour identifier un partenaire d'interaction, a mis en évidence l'ubiquitin ligase E3 ITCH, qui régule de manière négative Unc5CL en augmentant sa dégradation. Summary : Multicellular organisms have evolved the immune system in order to defend themselves against pathogens such as bacteria, viruses and eukaryotic parasites. Immune responses have to be tightly orchestrated by signaling mechanisms to achieve optimal effectiveness and minimal tissue damage. The experimental results in this thesis manuscript provide evidence that the death domain (DD)-containing protein Unc5CL might be involved in the regulation of mucosal immune responses. It could be shown that the protein contains an N-terminal type-III transmembrane domain that anchors the protein with its C-terminus exposed to the cytosol, a prerequisite for signaling events in this compartment. Furthermore, the protein has the capacity to activate the transcription factor NF-κB, which plays an important role in the immune system as well as in other essential cellular processes. Transcriptional profiling revealed that Unc5CL-mediated activation of NF-κB mainly leads to an inflammatory response, characterized by the production of chemokines (e.g. CXCL-l, IL-8 and CCL20). Furthermore, it could be shown that Unc5CL requires the same downstream signaling molecules as the evolutionarily ancient tolUinterleukin-1 receptor family. Similar to their adapter protein MyD88, Unc5CL has the capacity to recruit the DD-containing kinases IRAKI and IRAK4 for signaling and can interact with these proteins via homotypic DD-DD interactions. Generation of polyclonal antibodies raised against the DD of Unc5CL allowed the identification of cell lines and tissues that express the endogenous protein as well as to confine its subcellular localization. Unc5CL was detected in primary mucosal uterine and intestinal epithelial cells as well as in the human colorectal adenocarcinoma cell line CaCo-2. In all cases, the protein was mainly localized to the apical face of these polarized epithelial cells. Similar to PIDD, a protein critically involved in responses to DNA damage, and the nuclear pore component Nup98, Unc5CL is constitutively autoproteolytically processed at an HFS site. Interestingly, the two generated cleavage fragments remain tightly associated after processing. Finally, a proteomics screen for interaction partners identified the E3 ubiquitin ligase ITCH as a negative regulator of Unc5CL by targeting the protein for degradation.

Multifocalité du carcinome épidermoïde sur les voies digestive supérieure et respiratoire distale : technicité du diagnostic endoscopique [Multiple squamous cell carcinoma of the upper digestive and lower respiratory tracts : methodology of endoscopic screening]

L'étude porte sur 951 porteurs d'un cancer primaire bucco-pharyngo-laryngé, et révèle un taux de multifocalité du carcinome épidermoïde sur les voies digestive supérieure (bouche-pharynx-oesophage) et aérienne distale (larynx-trachée-bronches) s'élevant à 14,5 %. Les secondes localisations peuvent être simultanées (6,4 %) ou successives (8,1 %) à la découverte du premier cancer: dès la deuxième année du follow-up leur incidence dépasse celle des récidives. Elles se localisent tant au niveau ORL (8,5 %) qu'oesophagien (3 %) ou bronchique (3 %). Le cancer du voile présente un taux de multifocalité particulièrement élevé (51 %). Les auteurs décrivent un type d'endoscopie de dépistage (bucco-pharyngo-oesophago-laryngo-trachéobronchoscopie) dont la fiabilité repose sur une technicité spécifique d'une part, et sur la connaissance des caractéristiques propres aux secondes localisations d'autre part. Ce dépistage systématique permet de détecter les tumeurs secondaires à un stade le plus souvent précoce et encore asymptomatique.

Phylogeny of shrews (Soricidae) : taxonomic and biogeographic implications

Résumé Les Soricidae sont l'une des plus grandes familles de mammifères avec plus de 300 espèces décrites. Elle a été récemment divisée en trois sous-familles, les Soricidae, qui sont distribuées dans la région Holarctique, les Crocidurinae en Afrique et en Eurasie, et les Myosoricinae en Afrique. La diversité spécifique de cette famille a conduit à des interprétations taxonomiques multiples, qui sont à l'origine de polémiques entre spécialistes, et même les premiers résultats moléculaires ont été fortement contradictoires. Le but de cette thèse est donc d'appliquer des meilleures techniques sur des échantillons mieux ciblés, afin de résoudre les contradictions taxonomiques et comprendre l'histoire de cette famille. Par le biais de marqueurs génétiques mitochondriaux et nucléaires, j'ai étudié: (i) Les relations taxonomiques à différent niveaux hiérarchiques au sein des Soricidae, c'est-à dire, entre les sous-familles, tribus, et genres, ainsi qu'au sein de deux complexes d'espèces largement distribués, et d'une espèce européenne, le but étant d'établir la congruence entre les données génétiques et les interprétations morphologiques classiques. (ii) Les relations biogéographiques, soit l'origine potentielle des différentes sous-familles, tribus, et genres, le nombre d'échanges intercontinentaux, ainsi que la structure phylogéographique à un niveau (péri)-spécifique, afin d'établir l'histoire de la diversification de cette famille. Les analyses combinées d'ADN mitochondrial et nucléaire ont montré un rapport clair entre les taxa à un niveau taxonomique élevé, mettant en évidence les rapports entre les sous-familles, les tribus, et les genres. Bien que Myosorex constitue un groupe monophylétique distinct, sa définition en tant que sous-famille séparée ne peut pas être reconnue. Ainsi, nous proposons d'attribuer un niveau de tribu pour ce clade (inclus dans les Crocidurinae). Nous avons également montré l'inclusion du genre Anourosorex dans les Soricinae et non en position basale dans les Soricidae. Au sein des Crocidurinae, Suncus s'est révélé être paraphylétique, et le genre Diplomesodon devrait être considéré d'un point de vue génétique comme invalide, puisque il se trouve au sein du clade du genre Crocidura. À un niveau taxonomique plus bas, nous avons montré la monophylie de deux complexes d'espèces largement distribués, le groupe de C. suaveolens et de C. olivieri. Néanmoins à l'intérieur de ceux-ci, des différences majeures avec la classification morphologique se sont révélées. Par exemples, C. sibirica n'est pas une espèce valide, les analyses de phylogénie moléculaire ne montrant pas de variations génétiques entre celle-ci et un échantillon de la localité type de C. suaveolens. D'un point de vue biogéographique, les fluctuations climatiques et les activités tectoniques des 20 derniers millions d'années ont fortement influencé la diversité actuelle des Soricidae. À un niveau taxonomique élevé, l'apparition de connexions de terre temporaires entre le Vieux et le Nouveau Monde au Miocène moyen ont mené à plusieurs colonisations indépendantes de l'Amérique par les Soricinae. Celles-ci ónt conduit à une diversification d'une tribu (Notiosoricini), ainsi que de genres (par ex: Cryptotis, Blarina) et d'un sous-genre (Otisorex) endémique au Néarctique. Dans le Vieux Monde, les barrières entre l'Afrique et Eurasie étaient plus perméables, menant à plusieurs échanges bidirectionnels de Crocidurinae. La diversification des clades principaux s'est produite au Miocène, certains clades étant endémiques d'Afrique ou d'Eurasie, tandis que d'autres se sont diversifiés à travers le Vieux Monde. À un niveau spécifique ou péri-spécifique, la fluctuation climatique du Pliocène et les glaciations du Pléistocène ont fortement divisé les populations dans tout le Paléarctique, menant à des entités génétiques distinctes. En Europe, les populations du groupe de C. suaveolens ont été divisées en une lignée Sud-Ouest et une Sud-Est, alors qu'au Proche-Orient et au Moyen-Orient, la diversité de clades est plus importante. En conclusion, mes études ont révélé que du Miocène à nos jours, la diversification des Soricidae a été provoquée par la colonisation de nouveaux habitats (dispersion), ainsi que par l'isolement des populations par diverses barrières (vicariance). Abstract The Soricidae is one of the largest mammalian families with more than 300 species described. It has been recently divided into three subfamilies, the Soricinae, which are distributed in the Holartic region, the Crocidurinae in Africa and Eurasia, and the Myosoricinae in Africa. The specific diversity of this family have led to multiple systematic interpretations and controversies between authors. Fortunately, today, cytotaxonomic, allozymic and molecular studies have permitted to clarify some uncertainties. Nevertheless, the Soricidae remains still poorly known. In this thesis, we aim at understanding with the use of mitochondrial and nuclear markers: (i) the taxonomic relationships at different hierarchical levels within Soricidae, i.e., between the subfamilies, tribes, and genera, as well as within two largely distributed species complexes, and within a European species, the goal being to establish congruence between the genetic data and traditional morphological interpretations; (ii) the biogeographic relationships, especially the potential origin of the different subfamilies, tribes, and genera, the number of transcontinental exchanges, as well as the phylogeographic structure at a (peri)-specific level, in order to establish the history of the genetic diversification of this family. The combined analyses of mitochondrial and nuclear DNA highlight for the first time a clear relationship between taxa at a high taxonomical level, permitting to distinguish the relationships between subfamilies, tribes, and genera. Although Myosorex formed a distinct monophyletic group, its definition as a distinct sub-family cannot be advocated. Thus, we propose to attribute a tribe level for this Glade (included within the Crocidurinae). Additionally, this combination of genes pleads in favour of the inclusion of the genus Anourosorex within the Soricinae and not in a basal position within the Soricidae. Within the Crocidurinae, Suncus appeared to be paraphyletic, and Diplomesodon should be considered from a genetic point of view as invalid, and is presently considered as Crocidura. At a lower taxonomic level, we showed the monophyly of two widely distributed species complexes, the C. suaveolens group and the C. olivieri group. Nevertheless within those, we showed major differences compared to morphological classification. For examples, C. sibirica revealed to not be a valid species, the molecular phylogenetic analyses failed to evidence genetical variations between it and samples of the type locality of C. suaveolens. In a biogeographic point of view, the climatic fluctuations and the tectonic plate activities of the last 20 Myr have strongly influenced the actual diversity of the family. At a high taxonomic level, the successive land bridge connections between the Old and the New World, which occurred during the Middle Miocene, have led to several independent colonisations of America by Soricinae, and a subsequent diversification of endemic Nearctic's tribe (Notiosoricini), genera (e.g. Cryptotis, Blaring) and sub-genus (Otisorex) within the Soricinae. Within the Old World, the barriers between Africa and Eurasia were more permeable, leading to several bidirectional exchanges within the Crocidurinae. The diversification of major clades occurred through the Miocene, some clades being endemic to Africa or Eurasia, whereas others diversified through the Old World. At a species level or a peri-specific level, the Pliocene climatic fluctuation and the Pleistocene glaciations have strongly divided the populations throughout the Palaearctic, leading to well defined genetic entities. In Europe, populations of the C. suaveolens group were split in a classical south-western and south-eastern lineage. In contrast, the Near East and the Middle East reveal many differentiated clades. In conclusion, our studies revealed that, from the Miocene to present, the diversification and speciation events within the Soricidae were caused by natural colonisation of new habitats (dispersion) and isolation of populations by various barriers (vicariance).

Role of ATH5 in the specification of retinal ganglion cells and expression and cell compartmentalization of EFEMP1, a protein associated with Malattia Leventinese

ABSTRACT : The development of the retina is a very complex process, occurring through the progressive restriction of cell fates, from pluripotent cell populations to complex tissues and organs. In all vertebrate species analyzed so far, retinal differentiation starts with the generation of retinal ganglion cells (RGC)s. One of the documented key essential events in the specification of RGCs is the expression of ATHS, an atonal homolog encoding a bHLH transcription factor. Despite the putative role of master regulator of RGC differentiation, the mechanism of integrating its functions into a coherent program underlying the production of this subclass of retinal neurons has not yet been elucidated. By using chromatin immunoprecipitation combined with microarray (ChIP-on-chip) we have screened for ATH5 direct targets in the developing chick retina at two consecutive periods: E3.5 (stage HH22) and E6 (stage HH30), covering the stages of progenitor proliferation, neuroepithelium patterning, RGC specification, cell cycle exit and early neuronal differentiation. In parallel, complementary analysis with Affymetrix expression microarrays was conducted. We compared RGCs versus retina to see if the targets correspond to genes preferentially expressed in RGCs. We also precociously overexpressed ATH5 in the retina of individual embryo, and contralateral retina vas used as a control. Our integrated approach allowed us to establish a compendium of ATH5-targets and enabled us to position ATH5 in the transcription network underlying neurogenesis in the retina. Malattia Leventinese (ML) is an autosomal, dominant retinal dystrophy characterized by extracellular, amorphous deposits known as drusen, between the retinal pigment epithelium (RPE) and Bruch's membrane. On the genetic level, it has been associated with a single missense mutation (R345W) in a widely expressed gene with unknown function called EFEMP1. We determined expression patterns of the EFEMP1 gene in normal and ML human retinas. Our data shown that the upregulation of EFEMP1 is not specific to ML eye, except for the region of the ciliary body. We also analyzed the cell compartmentalization of different versions of the protein (both wild type and mutant). Our studies indicate that both abnormal expression of the EFEMP1 gene and mutation and accumulation of EFEMP 1 protein (inside or outside the cells) might contribute to the ML pathology. Résumé : 1er partie : L'ontogenèse de la rétine est un processus complexe au cours duquel des cellules progénitrices sont engagée, par vagues successives, dans des lignées où elles vont d'abord être déterminées puis vont se différencier pour finalement construire un tissu rétinien composé de cinq classes de neurones (les photorécepteurs, les cellules horizontales, bipolaires, amacrines et ganglionnaires) et d'une seule de cellules gliales (les cellules de Muller). Chez tous les vertébrés, la neurogenèse rétinienne est d'abord marquée par la production des cellules ganglionnaires (RGCs). La production de cette classe de neurone est liée à l'expression du gène ATH5 qui est un homologue du gène atonal chez la Drosophile et qui code pour un facteur de transcription de la famille des protéines basic Helix-Loop-Helix (bHLH). Malgré le rôle central que joue ATH5 dans la production des RGCs, le mécanisme qui intègre la fonction de cette protéine dans le programme de détermination neuronale et ceci en relation avec le développement de la rétine n'est pas encore élucidé. Grâce à une technologie qui permet de combiner la sélection de fragments de chromatine liant ATH5 et la recherche de séquences grâce à des puces d'ADN non-codants (ChIP-on-chip), nous avons recherché des cibles potentielles de la protéine ATH5 dans la rétine en développement. Nous avons conduit cette recherche à deux stades de développement de manière à englober la phase de prolifération cellulaire, la détermination des RGCs, la sortie du cycle cellulaire ainsi que les premières étapes de la différentiation de ces neurones. Des expériences complémentaires nous ont permis de définir les patrons d'expression des gènes sélectionnés ainsi que l'activité promotrice des éléments de régulation identifiés lors de notre criblage. Ces approches expérimentales diverses et complémentaires nous ont permis de répertorier des gènes cibles de la protéine ATH5 et d'établir ainsi des liens fonctionnels entre des voies métaboliques dont nous ne soupçonnions pas jusqu'alors qu'elles puissent être associées à la production d'une classe de neurones centraux. 2ème partie : Malattia Leventinese (ML) est une maladie génétique qui engendre une dystrophie de la rétine. Elle se caractérise par l'accumulation de dépôt amorphe entre l'épithélium pigmentaire et la membrane de Bruch et connu sous le nom de drusen. Cette maladie est liée à une simple mutation non-sens (R345W) dans un gène dénommé EFEMP1 qui est exprimé dans de nombreux tissus mais dont la fonction reste mal définie. Une étude détaillée de l'expression de ce gène dans des rétines humaines a révélé une expression à un niveau élevé du gène EFEMP1 dans divers tissus de l'oeil ML mais également dans des yeux contrôles. Alors que l'accumulation d'ARN messager EFEMP1 dans les cellules de l'épithélium pigmentaire n'est pas spécifique à ML, l'expression de ce gène dans le corps cilié n'a été observée que dans l'oeil ML. Nous avons également comparé la sécrétion de la protéine sauvage avec celle porteuse de la mutation. En résumé, notre étude révèle que le niveau élevé d'expression du gène EFEMP1 ainsi que l'accumulation de la protéine dans certains compartiments cellulaires pourraient contribuer au développement de pathologies rétiniennes liées à ML.

Conceptions hiérarchiques des groupes : de la nature à la culture

RESUME En faisant référence à la notion de préjugé idéologique, ce travail s'intéresse à la manifestation d'une croyance qui oppose la culture à la nature lors de la classification et l'évaluation des individus. Nous proposons que cette croyance se manifeste par l'attribution de traits spécifiques aux groupes (traits culturels et naturels) et que sa fonction est de justifier la suprématie de l'homme bourgeois blanc occidental sur autrui. Ainsi, nous abordons la perception de plusieurs groupes ethniques de la part d'individus suisses. Notre travail est organisé en trois parties. La première partie présente une étude exploratoire dont l'objectif est de cerner les phénomènes étudiés. Les résultats mettent en évidence que l'attribution de traits culturels .positifs aux groupes ethniques est relativement indépendante de l'attribution de traits naturels positifs àceux-ci: les groupes perçus comme les plus culturels sont également perçus comme les plus naturels. De plus, l'attribution de traits naturels positifs semble sous-tendre une attitude favorable envers les groupes. La deuxième partie reprend les critères qu'identifient les notions de culture et de nature. Les études 2, 3 et 4 ont mis en évidence qu'il y au continuum dans la signification des traits par rapport à .l'être humain et à l'animal. Cela nous a amené sélectionner des traits attribués uniquement à l' être humain (culture) et des traits attribués davantage à l' animal qu'à l'être humain (nature). Les études 5 et 6 de la troisième partie montrent que, lorsqu'il est question de groupes ethniques, l'endogroupe dominant et ses alliés sont associés à la culture positive, alors que des exogroupes spécifiques sont associés à la nature positive (des exogroupes sujets au paternalisme). L'étude 7 confirme les résultats concernant l'endogroupe dominant et ses alliés avec des groupes fictifs et il met en évidence que les membres du groupe dominant utilisent la notion de culture positive pour hiérarchiser les groupes. L'attribution de nature positive n'est pas prise en compte pour hiérarchiser des groupes fictifs. Pour conclure, les études montrent qu'il n'y a pas d'opposition entre la culture et la nature (positives): les membres du groupe ethnique dominant utilisent la notion de culture pour classifier et évaluer les individus sur une hiérarchie de valeurs. La notion de nature n'est pas utilisée pour hiérarchiser les groupes, mais elle identifie des exogroupes spécifiques.

Le trouble de l'adaptation, un diagnostic anodin ? : une étude comparative avec le trouble dépressif majeur

Résumé Le trouble de l'adaptation est un diagnostic très fréquent, mais étonnamment peu étudié et controversé. Il est, selon les études, considéré comme une forme mineure d'un trouble psychiatrique spécifique, comme une fragilité psychologique révélée par un événement stressant pour le sujet ou encore comme une forme précoce annonçant un trouble psychiatrique majeur. Ces trois points de vue ramènent en fait tous à la question de fond concernant son étiologie. L'objectif de cette étude est de montrer si le trouble de l'adaptation est un diagnostic clairement différencié dont l'existence est justifiée. Afin de tenter de répondre à cette question, il nous est apparu intéressant de comparer cette catégorie diagnostique à une autre catégorie diagnostique psychiatrique importante, le trouble dépressif majeur. Dans cette étude rétrospective nous avons sélectionné tous les patients avec un diagnostic de trouble de l'adaptation ou un trouble dépressif majeur parmi les patients hospitalisés à l'hôpital psychiatrique de Malévoz en Valais en 1993 (580). Elle est basée sur des diagnostics cliniques. Nous avons comparé leurs données socio-démographiques (âge, sexe, nationalité, état civil, activité professionnelle), leurs antécédents psychiatriques (hospitalisations antérieures, suivi psychiatrique ambulatoire, antécédents de tentamen), leurs hospitalisations ultérieures dans les 5 ans, leur hospitalisation actuelle (durée, tentamens, comorbidité) et les traitements médicamenteux prescrits (leur nombre et leur classe). Notre étude met en évidence certaines distinctions entre le trouble de l'adaptation et le trouble dépressif majeur: les patients souffrant de trouble de l'adaptation diffèrent des troubles dépressifs majeurs par le fait qu'ils sont plus fréquemment des hommes, célibataires et plus jeunes que ceux souffrant de trouble dépressif majeur; leur durée d'hospitalisation est plus courte, leur évolution entre les hospitalisations est meilleure et ils reçoivent moins de psychotropes. Nous ne pouvons cependant pas conclure à une distinction claire de ces deux catégories diagnostiques, ni que le trouble de l'adaptation n'est pas simplement lié à une moindre gravité. Nos résultats confirment par contre que ce diagnostic n'est pas non plus un diagnostic anodin (nombre élevé d'antécédents psychiatriques, de tentamens, d'hospitalisations psychiatriques ultérieures, importance des comorbidités de même que la lourdeur des traitements psychotropes prescrits (notamment la fréquence des neuroleptiques). A notre avis, les trois hypothèses étiologiques (forme mineure, trouble précoce ou fragilité psychologique spécifique révélée par un événement stressant) qui ont été évoquées peuvent être considérées comme plausibles suivant le point de vue que l'on choisit. Le diagnostic de trouble de l'adaptation révèle une des limitations de l'approche du DSM-Ill-R qui se veut athéorique. Le fait que dans sa définition même, le DSM-111-R évoque "qu'il faut souvent se référer au seul jugement clinique" le montre bien, un tel diagnostic renvoie inévitablement à une référence psychopathologique. Nous pensons qu'il est illusoire de vouloir se passer d'une telle référence qui elle seule permet d'appréhender justement la portée symbolique d'un événement donné pour un individu. Summary In this retrospective study we selected all the patients with a diagnosis of adjustment disorder (77) or major depressive disorder (125) among the patients hospitalised in the psychiatric hospital of Malevoz in Valais during the year 1993 (580). It is based on clinical diagnosis. Their social and demographic characteristics (age, sex, nationality, marital status, professional activity), their past psychiatric history (earlier psychiatric hospitalisations, ambulatory treatment and attempted suicide), their hospitalisations during the next 5 years, their index hospitalisation (length, attempted suicide, comorbidity) and their drug treatment (number and class of prescribed drugs) were compared. This survey confirms certain differences be-tween adjustment disorder and major depression disorder: patients suffering from adjustment disorder were more often men, not married, younger than those suffering from major depression; their hospitalisations were shorter with a better evolution between hospitalisations and they received less medication. However, the study does not allow to clearly distinguish between the two diagnoses or to conclude that adjustment disorder is not only a minor form of a specific psychiatric disorder. Yet it confirms that adjustment disorder is not a light diagnosis (importance of the psychiatric past, high number of past attempted suicides, rehospitalisations, number of comorbid disorders and weight of the prescribed psychotropic treatments among which neuroleptics were frequent). The three aetiological hypotheses that have been proposed (minor form of a specific disorder, specific psychological vulnerability revealed by a stress factor or precursor manifestation of a major psychiatric disorder) can still be considered as plausible. The diagnosis of adjustment disorder points to methodological limitations of the atheoretical approach of the DSM-III-R. The fact that, in its DSM-III-R definition, it is stated that the diagnosis of adjustment disorder has often to be based only on clinical judgment shows very well that such a diagnosis inevitably refers to a psychopathological theory. Indeed, the authors consider an approach without such a reference as difficult, a reference which remains the only way to appreciate accurately the symbolic weight of a given event for an individual person.

Antigen-secretory IgA immune complexes are retro-transported into mouse Peyer's patches: immunotargeting to dendritic cells

RÉSUMÉ Les plaques de Peyer (PP) représentent le site d'entrée majeur des pathogènes au niveau des muqueuses intestinales. Après avoir traversé la cellule M, l'antigène est pris en charge par les cellules dendritiques (DC) de la région sub-épithéliale du dôme des PP. Ces dernières activent une réponse immunitaire qui conduit à la production de l'IgA de sécrétion (SIgA), l'anticorps majeur au niveau muqueux. Des études précédentes dans notre laboratoire ont démontré qu'après administration de SIgA dans des anses intestinales de souris, les SIgA se lient spécifiquement aux cellules M, entrent dans les PP, et sont éventuellement internalisées par les DC. Le but de ce travail est de comprendre la relevance biologique de l'entrée des SIgA dans les PP et leur relevance physiologique dans l'homéostasie mucosale. Dans un premier temps, nous avons montré en utilisant une méthode de purification optimisée basée sur une isolation magnétique, que, en plus des DC myéloïdes (CD11c+/CD11b+) et des DC lymphoïdes (CD11c+/CD8+), les PP de souris contiennent un nouveau sous-type de DC exprimant les marqueurs CD11c et CD19. L'utilisation de la microscopie confocale nous a permis de démontrer que les DC myéloïdes internalisent des SIgA, contrairement aux DC lymphoïdes qui n'interagissent pas avec les SIgA, alors que le nouveau sous-type de DC exprimant CD19 lie les SIgA. En plus, nous avons démontré qu'aucune des DC de rate, de ganglion bronchique ou de ganglion inguinal interagit avec les SIgA. Dans le but d'explorer si les SIgA peuvent délivrer des antigènes aux DC des PP in vivo, nous avons administré des complexes immunitaires formés de Shigella flexneri complexées à des SIgA, dans des anses intestinales de souris. Nous avons observé une entrée dans les PP, suivie d'une migration vers les ganglions mésentériques drainants, contrairement aux Shigella flexneri seules, qui n'infectent pas la souris par la voie intestinale. Shigella flexneri délivrée par SIgA n'induit pas de destruction tissulaire au niveau de l'intestin. En plus de l'exclusion immunitaire, ces résultats suggèrent un nouveau rôle des SIgA, qui consiste à transporter des antigènes à l'intérieur des PP dans un contexte non-inflammatoire. RÉSUMÉ DESTINÉ À UN LARGE PUBLIC L'intestin a pour rôle principal d'absorber les nutriments digérés tout au long du tube digestif, et de les faire passer dans le compartiment intérieur sanguin. Du fait de son exposition chronique avec un monde extérieur constitué d'aliments et de bactéries, l'intestin est un endroit susceptible aux infections et a donc besoin d'empêcher l'entrée de microbes. Pour cela, l'intestin est tapissé de "casernes" appelées les plaques de Peyer, qui appartiennent à un système de défense appelé système immunitaire muqueux. Les plaques de Peyer sont composées de différents types de cellules, ayant pour rôle de contrôler l'entrée de microbes et de développer une réaction immunitaire lors d'infection. Cette réaction immunitaire contre les microbes (antigènes) débute par la prise en charge de l'antigène par des sentinelles, les cellules dendritiques. L'antigène est préparé de façon à être reconnu par d'autres cellules appelées lymphocytes T capables d'activer d'autres cellules, les lymphocytes B. La réaction immunitaire résulte dans la production par les lymphocytes B d'un anticorps spécifique appelé IgA de sécrétion (SIgA) au niveau de la lumière intestinale. De manière classique, le rôle de SIgA au niveau de la lumière intestinale consiste à enrober les microbes et donc exclure leur entrée dans le compartiment intérieur. Dans ce travail, nous avons découvert une nouvelle fonction des SIgA qui consiste à introduire des antigènes dans les plaques de Peyer, et de les diriger vers les cellules dendritiques. Sachant que les SIgA sont des anticorps qui ne déclenchent pas de réactions de défense violentes dites inflammatoires, l'entrée des antigènes via SIgA serait en faveur d'une défense intestinale maîtrisée sans qu'il y ait d'inflammation délétère. Ces résultats nous laissent supposer que l'entrée d'antigènes via SIgA pourrait conduire le système immunitaire muqueux à reconnaître ces antigènes de manière appropriée. Ce mécanisme pourrait expliquer les désordres immunitaires de types allergiques et maladies auto-immunitaires que l'on rencontre chez certaines personnes déficientes en IgA, chez qui cette lecture d'antigènes de manière correcte serait inadéquate. ABSTRACT Peyer's patches (PP) represent the primary site for uptake and presentation of ingested antigens in the intestine. Antigens are sampled by M cells, which pass them to underlying antigen-presenting cells including dendritic cells (DC). This leads to the induction of mucosal T cell response that is important for the production of secretory IgA (SIgA), the chief antibody at mucosal surfaces. Previous studies in the laboratory have shown that exogenous SIgA administrated into mouse intestinal loop binds specifically to M cells, enter into PP, and is eventually internalized by DC. The aim of this work is to understand the biological significance of the SIgA uptake by PP DC and its physiological relevance for mucosal homeostasis. As a first step, we have shown by using an optimized MACS method that, in addition to the CD11c+/CD11b+ (myeloid DC) and CD11c+/CD8+ (lymphoid DC) subtypes, mouse PP contain a novel DC subtype exhibiting both CD11c and CD19 markers. By using a combination of MACS isolation and confocal microscopy, we have demonstrated that in contrast to the lymphoid DC which do not interact with SIgA, the myeloid DC internalize SIgA, while the CD19+ subtype binds SIgA on its surface. Neither spleen DC, nor bronchial-lymph node DC, nor inguinal lymph node DC exhibit such a binding specificity. To test whether SIgA could deliver antigens to PP DC in vivo, we administered SIgA-Shigella flexneri immune complexes into mouse intestinal loop containing a PP. We found that (i) SIgA-Shigella flexneri immune complexes enter the PP and are internalized by sub-epithelial dome PP DC, in contrast to Shigella flexneri alone that does not penetrate the intestinal epithelia in mice, (ii) immune complexes migrate to the draining mesenteric lymph node, (iii) Shigella flexneri carried via SIgA do not induce intestinal tissue destruction. Our results suggest that in addition to immune exclusion, SIgA transports antigens back to the PP under non-inflammatory conditions.

Faire connaître la poésie suisse romande outre-Atlantique: Lausanne - New York aller-retour. Récit d'une verticalité entre identité et altérité

Cet article présente la synthèse du travail de traduction à quatre mains par My. Moraz et Tim Keane un collègue new-yorkais des poètes romands Pierre-Alain Tâche et Pierre Chappuis. Nous avons essayé de revenir sur notre manière de travailler et de mettre en relief les choix opérés dans le passage du français à l'anglais dans ce que ces deux langues ont de spécifique.

L'intégration de la sexualité en consultation gynécologique : discordances entre les perceptions des femmes et celles des gynécologues.

Dès les années 2000, l'Office Fédéral de la Santé Publique recommande aux médecins de premier recours, dont les gynécologues, d'aborder activement la sexualité en consultation, en raison notamment de l'augmentation des infections sexuellement transmissibles asymptomatiques (1ST). Dans le même sens, comme le montrent nombre d'études, plus de 70% des patientes souhaiteraient être interrogées au sujet de leur sexualité en consultation gynécologique. Or, il semble que peu de médecins intègrent systématiquement des questions de sexualité dans leur anamnèse. La revue de la littérature relève que les recherches réalisées à ce jour ont été menées principalement à l'aide de questionnaire selon une perspective naturaliste, qui étudie la sexualité de manière décontextualisée et qui la conçoit comme un invariant biologique et par conséquent universel. Notre objectif est de saisir en profondeur les perceptions et le vécu des gynécologues et des femmes, face à l'intégration de la sexualité en consultation gynécologique. Nous avons adopté une perspective critique en psychologie de la santé (Santiago-Delefosse & Chamberlain, 2008 ; Murray, 2004a ; Lyons & Chamberlain, 2006) qui permet de privilégier d'une part, l'étude de la signification que les sujets donnent à la sexualité dans leur contexte socio-historique et, d'autre part, une vision de l'être humain comprenant des dimensions corporelles, psychologiques et sociétales (Santiago-Delefosse, 2011). Pour ce faire, nous avons utilisé un dispositif de méthodes mixtes en deux phases. Dans la première phase, nous avons mené 21 entretiens semi directifs avec des gynécologues hommes et femmes. Puis, nous avons réalisé 3 groupes focalisés (N=16) avec des femmes âgées de 23 à 65 ans. La seconde phase a consisté à créer un questionnaire, élaboré à partir des résultats de la première phase, afin d'élargir l'expérience de l'intégration de la sexualité en consultation, à une population plus diversifiée de femmes (N=421). Les données récoltées par le biais de ces trois méthodes nous ont permis d'esquisser un modèle présentant les processus en jeu dans la situation de non intégration de la sexualité en consultation gynécologique. Celui-ci relève non seulement des lacunes dans le cursus universitaire de médecine en matière de sexualité, mais également d'importantes discordances entre les gynécologues et les femmes interviewés concernant le rôle du gynécologue, la perception de l'intime, la perception d'introduire le sujet de la sexualité en consultation, ainsi que de la définition même de la sexualité. Nos résultats ouvrent sur des perspectives pratiques pour la consultation gynécologique, ainsi que sur des pistes pour des recherches futures dans l'étude de la sexualité, selon une perspective plus intégrative. -- Since the 2000's, the Swiss Federal Office of Public Health recommended primary care physicians, including gynaecologists, to actively address sexuality issues in consultation, namely because of the increasing incidence of Sexually Transmitted Infections (STI). In line with this, studies have shown that more than 70% of patients would like to be asked about their sexuality by their gynaecologist. However, physicians do not take systematically sexual histories from their patients. Literature in the field has highlighted that most research has been restricted to using questionnaires following a naturalist theoretical perspective according to which sexual behaviour is defined as biologically invariant, hence, universal. Our objective is to deepen understand perceptions from gynaecologists and women with regard to the integration of sexuality in consultations. A critical health psychology approach allows us to consider on the one hand sexuality as a construct that is inseparable from a given socio-historical context. On the other hand, this approach takes into consideration an embodied, social and psychological definition of human beings. Therefore, we used a mixed methods design that included two main research steps : First, we conducted 21 semi-structured interviews with male and female gynaecologists. In this phase, we also led 3 focus groups made up of 16 women aged from 21 to 65. Second, a survey was implemented (N= 421) based on findings stemming from the first phase. This allowed us to further analyse experiences on the integration of sexuality and to extend findings to a more diversified population of women. The data analysis allowed us to create a model that highlights the processes involved in the non integration of sexuality during gynaecological consultation. It shows a lack of training in sexology within medical programs. Moreover, it emphasises the mismatches on perceptions between gynaecologists and women concerning the gynaecologist's role ; intimacy, the issue of whether introducing sexuality topics, and finally, on the actual definition of sexuality itself. Our findings open new research perspectives for the study of sexuality by proposing a more integrative approach. They also provide practical and clinical perspectives concerning consultations in gynaecology.

Effect of dronedarone on renal function in healthy sujects

Rapport de synthèse : But : Evaluer l'effet de la dronédarone sur la fonction rénale et le transport tubulaire des cations. Méthodes : Douze sujets masculins en bonne santé ont été inclus dans une étude randomisée, croisée, comparée à un placebo, en double aveugle. Ils ont reçu 400 mg de dronédarone ou un placebo deux fois par jour pendant sept jours. Des tests fonctionnels rénaux ont été effectués avant le traitement et en cours de traitement après une standardisation stricte des apports, par détermination de la clairance de la créatinine, de la sinistrine, du para-amino-hippurate (PAH) et du N-méthylnicotinamide (NMN) et de l'excrétion des électrolytes. Résultats : Comparée au placebo, la dronédarone a réduit de manière significative la clairance de la créatinine (en moyenne 138-119 ml/min après dronédarone vs 142-149 ml/min après placebo) et la clairance du NMN (448-368 ml/min vs 435-430 ml/min), mais n'a pas eu d'effet sur la clairance rénale de la sinistrine, du PAH ou sur d'autres paramètres rénaux. Conclusion : La dronédarone réduit la clairance rénale de la créatinine et du NMN d'environ 18%, sans évidence d'effet sur la filtration glomérulaire, sur le flux plasmatique rénal ou sur les échanges électrolytiques. Cela suggère une inhibition spécifique partielle du transport tubulaire organique des cations (OCT). Une augmentation limitée de la créatininémie est donc à attendre sous traitement de dronédarone, sans que cela ne soit assimilable à une baisse de la fonction rénale.

Pour une histoire croisée des dispositifs audiovisuels et des sciences du psychisme autour de 1900 : la construction du spectateur cinématographique

Réalisée dans le cadre du projet de recherche initié à la section d'histoire et esthétique du cinéma de l'Université de Lausanne autour du concept « d'Épistémè 1900 », cette thèse cherche à mettre en rapport dialogique deux « ensembles » formés par l'histoire du cinéma et l'histoire des sciences du psychisme dans une période circonscrite entre 1880 et 1910. Il s'agit de repenser les liens entre cinéma et sciences du psychisme, chacun de ces ensembles discursifs étant traités au même niveau en tant qu'objets historiques de savoir qui ont des choses à nous apprendre sur le cinéma en tant que phénomène culturel, anthropologique et social. Au passage du siècle, cinéma et sciences du psychisme se rencontrent au coeur d'une nouvelle problématisation du sujet définie par des savoirs scientifiques et parascientifiques alors confrontés aux phénomènes intriguants de l'hystérie et de l'hypnose. L'hystérie et l'hypnose provoquent des états nerveux lesquels constituent un terrain propice au développement de sujets divisés, hallucinés et intrancés, conduisant les médecins et psychologues à remettre en question l'idée d'un moi homogène et contrôlé. L'expansion d'une culture névrotique fabriquant à la chaîne des corps automatiques voués à leur inconscient cérébral permet de rapprocher le cinéma et les théories du psychisme sur une base qui a été rarement explorée jusqu'ici, en particulier relativement à la construction (théorique) du spectateur de cinéma. Si le dispositif cinématographique en tant que technique, représentation et modèle de pensée reprend à son compte l'imaginaire médical de cette époque, il contribue également en retour à façonner une conception de la subjectivité étroitement tributaire des technologies contemporaines et des fantasmes qu'elles génèrent. Aux côtés des personnages hystériques filmés par les premiers opérateurs, les spectateurs tels que décrits dans les textes-sources participent, d'une part à attester de la persistance du modèle neuro-pathologique dans la culture visuelle du début du XXe siècle, et d'autre part à transformer la vision savante du sujet dans ses rapports perceptifs et affectifs avec le monde environnant. C'est donc dans une logique d'interactions réciproques qu'il faut envisager les rapports entre le cinéma (conçu ici essentiellement comme comme un dispositif réunissant un appareillage, une image et un spectateur) et les connaissances relatives à l'intériorité psychique qui s'élaborent dans le domaine des sciences médico-psychologiques. Pour étudier ces rapports, j'ai choisi la figure du spectateur puisque les théories du psychisme s'intéressent prioritairement à l'humain et à sa subjectivité. À partir de cette figure-clé, j'ai tenté de montrer comment le spectacle cinématographique et les sciences du psychisme participent à des réflexions sur l'avènement d'une nouvelle forme de subjectivité consonante avec la modernité, une modernité qui bouleverse la manière d'envisager le fonctionnement de l'appareil psychique, donc les rapports de l'individu à soi-même et à ses images, mais aussi aux autres et au monde en général. Les croisements entre le sujet du cinéma et le sujet des sciences du psychisme s'effectuent autour de quatre paradigmes selon moi définitoires de la subjectivité autour de 1900 et structurant l'ensemble de cette recherche : la fatigue, le choc, l'hallucination et l'hypnose. En parcourant les sources, on s'aperçoit en effet qu'elles envisagent le corps humain tantôt comme une machine (un corps thermodynamique et électrophysiologique), tantôt comme hystérique ou neurasthénique (un corps traumatique et dysfonctionnel), tantôt comme rêveur (un corps producteur d'images et de sons perçus sur un mode hallucinatoire), tantôt comme hypermnésique (un corps de « clichés-souvenirs » emmagasinés à l'infini), tantôt comme hypnotisé (un corps suggestionné et contagieux). Tous ces corps, au final, ne forment qu'un seul corps générique, c'est-à-dire construisent et qualifient le corps nerveux des sciences du psychisme qui se manifeste sous différentes facettes en fonction des pathologies et des situations. À la fois unique et multiple, ce corps nerveux subsume le corpsmachine, le corps traumatisé, le corps halluciné et le corps hypnotisé qui font l'objet d'analyse détaillées dans les différentes parties de la thèse. Ces quatre grands « corps » retenus comme autant de déclinaisons possibles du corps nerveux sont directement mis en rapport avec quatre concepts : la fatigue, le choc, l'hallucination et l'hypnose - ce choix s'imposant face au constat de leur récurrence suite au dépouillement de nombreuses sources. J'ai tenté, au cours de ce travail, de défendre plusieurs hypothèses (ou séries d'hypothèses) relatives à l'avènement du spectateur cinématographique autour de 1900. Corrélées les unes aux autres, elles gagnent à être comprises ensemble. 1) Les sciences du psychisme et les discours sur les spectacles et dispositifs audiovisuels contribuent, dans leurs échanges, à la construction du sujet moderne, un sujet né de la révolution industrielle et s'épanouissant grâce à la culture de masse. La culture de masse met en scène des corps nerveux (automatiques, traumatisés, hallucinés et hypnotisés) dont la démultiplication sous différentes formes et en différents lieux fait émerger un nouveau modèle de subjectivité. Si le cinéma constitue un laboratoire expérimental du corps nerveux, il participe également à la transformation du corps nerveux en sujet nerveux, c'est-à-dire en un sujet moderne jouissant d'un nervosisme mué en modèle culturel. 2) Le cinématographe devient autour de 1900 un dispositif modélisateur pour les sciences du psychisme qui conceptualisent le fonctionnement de l'appareil psychique sous les espèces d'une machine projetant des sons et des images. En tant qu'opérateur de pensée, le cinéma offre une pluralité de modèles épistémologiques possibles, suivant que l'on s'intéresse à son fonctionnement général, ses détails techniques, ses effets sur les spectateurs, sa dimension spectaculaire et populaire. Par conséquent, le cinéma peut étayer une variété d'objets dans le champ des sciences médicales : le corps, l'esprit, la pensée, l'imagination, le rêve, l'hallucination, l'hypnose, la psychose ; mais aussi le corps individuel ou social, qu'ils soient sains ou malades. C'est sur cette base, j'en viens à penser que le spectateur de cinéma sert de modèle au sujet nerveux des sciences médicales. 3) Le rôle modélisateur du cinéma provoque en effet des modifications dans la manière de théoriser le corps nerveux puisqu'il fait transiter le corps nerveux de la psychopathologie vers le sujet nerveux de la culture spectaculaire moderne. Le spectateur du cinéma des premiers temps apparaît comme le prototype du sujet sidéré par le spectacle du monde moderne, prenant plaisir à être surstimulé et se prêtant volontiers au jeu de l'illusion de réalité. Actualisant un modèle de spectatorialité ambivalent, balançant entre hystérie et hypnose, le spectateur cinématographique intègre les codes de la maladie nerveuse pour leur donner une nouvelle dimension (esthétique, artistique) sur la scène sociale. 4) Les trois premières séries d'hypothèses ne peuvent être validées que si l'on examine comment les discours sur le cinéma pré-institutionnel se sont appropriés la culture du corps nerveux, de sorte à façonner un modèle de spectatorialité étayé sur les valeurs féminines d'impressionnabilité, d'excitabilité et de sentimentalité (des valeurs culturellement construites). Partant, j'ai voulu montrer que si durant la première phase de son histoire, le spectacle cinématographique fait l'objet d'une hystéricisation de la part des discours qui l'annexent à la sphère féminine de la culture de masse, dans sa phase d'institutionnalisation, on assiste à un processus de masculinisation du modèle spectatoriel (mais également, des lieux d'exibition, du mode de production, du mode de représentation, etc.).