Genetic polymorphisms and drug interactions modulating CYP2D6 and CYP3A activities have a major effect on oxycodone analgesic efficacy and safety

Background and purpose: The major drug-metabolizing enzymes for the oxidation of oxycodone are CYP2D6 and CYP3A. A high interindividual variability in the activity of these enzymes because of genetic polymorphisms and/or drug-drug interactions is well established. The possible role of an active metabolite in the pharmacodynamics of oxycodone has been questioned and the importance of CYP3A-mediated effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone has been poorly explored. Experimental approach: We conducted a randomized crossover (five arms) double-blind placebo-controlled study in 10 healthy volunteers genotyped for CYP2D6. Oral oxycodone (0.2 mg·kg−1) was given alone or after inhibition of CYP2D6 (with quinidine) and/or of CYP3A (with ketoconazole). Experimental pain (cold pressor test, electrical stimulation, thermode), pupil size, psychomotor effects and toxicity were assessed. Key results: CYP2D6 activity was correlated with oxycodone experimental pain assessment. CYP2D6 ultra-rapid metabolizers experienced increased pharmacodynamic effects, whereas cold pressor test and pupil size were unchanged in CYP2D6 poor metabolizers, relative to extensive metabolizers. CYP2D6 blockade reduced subjective pain threshold (SPT) for oxycodone by 30% and the response was similar to placebo. CYP3A4 blockade had a major effect on all pharmacodynamic assessments and SPT increased by 15%. Oxymorphone Cmax was correlated with SPT assessment (ρS= 0.7) and the only independent positive predictor of SPT. Side-effects were observed after CYP3A4 blockade and/or in CYP2D6 ultra-rapid metabolizers. Conclusions and implications: The modulation of CYP2D6 and CYP3A activities had clear effects on oxycodone pharmacodynamics and these effects were dependent on CYP2D6 genetic polymorphism.

Interaction analysis and psychology: A dialogical perspective

Interaction analysis is not a prerogative of any discipline in social sciences. It has its own history within each disciplinary field and is related to specific research objects. From the standpoint of psychology, this article first draws upon a distinction between factorial and dialogical conceptions of interaction. It then briefly presents the basis of a dialogical approach in psychology and focuses upon four basic assumptions. Each of them is examined on a theoretical and on a methodological level with a leading question: to what extent is it possible to develop analytical tools that are fully coherent with dialogical assumptions? The conclusion stresses the difficulty of developing methodological tools that are fully consistent with dialogical assumptions and argues that there is an unavoidable tension between accounting for the complexity of an interaction and using methodological tools which necessarily "monologise" this complexity.

Du sens du jeu à la raison d'agir : comment est-ce qu'un enfant apprend le sens des mots à partir de mots dont il ne comprend pas le sens ?

Du sens du jeu à la raison d'agirComment est-ce qu'un enfant apprend le sens des mots à partir de mots dont il ne comprend pas le sens ?La thèse « Du sens du jeu à la raison» défend une conception de l'acquisition du langage chez l'enfant. Inspirée de la philosophie de Wittgenstein, elle conteste une représentation empiriste qui voudrait que l'enfant apprenne d'abord la signification des mots dans son expérience prélinguistique du monde pour ensuite associer des noms à des objets - qu'ils soient internes ou qu'ils soient externes - pour revendiquer une représentation profondément anthropologique : celle-ci veut que l'enfant apprenne à parler dans des jeux verbaux dans lesquels il fait usage des mots qu'il hérite d'un mode de vie particulier.«Il ne s'agit pas d'expliquer un jeu de langage par nos expériences vécues, mais de constater un jeu de langage» (Wittgenstein, Recherches philosophiques, Gallimard, Paris, §655).La méthode de recherche est aussi originale. Elle ne se veut pas empirique, mais grammaticale. Il s'agit au moyen d'une série d'exemples - des vidéos d'enfants qui apprennent à parler - de proposer une représentation synoptique de nos usages ordinaires du langage comme «dire maman ou papa», «reconnaître une couleur», «dire aïe!»,. La description de ces jeux de langage n'a pas pour but de nous faire découvrir quelque chose de nouveau, mais de nous faire voir ce que nous avons constamment sous les yeux et qui reste inaperçu. La méthode vise donc une certaine éducation du regard.Ce retour aux jeux de langage de ceux qui apprennent à parler permet de mieux comprendre les possibilités de notre langage et contribue à nous en faire voir les impossibilités. C'est un combat contre les fausses images que nous nous faisons de notre langage, qui nous empêchent de voir le réel usage que nous faisons de nos propres mots.Pour peu que l'on s'accorde avec Wittgenstein pour considérer comme purement mythique la conception de la signification comme quelque chose qui serait associé au mot, on est alors amené à voir autrement - dans l'ordre - nos concepts d'apprentissage, de compréhension et de sujet parlant. En suivant ces étapes, différents types de descriptions (sous forme de texte, de transcription d'interactions, d'images au format de bande dessinée, de vidéos sur DVD en annexe de la thèse) se chevauchent vous invitant à voir autrement comment un enfant apprend le sens des mots à partir de mots dont il ne comprend pas le sens en évoluant progressivement du «sens du jeu à la raison d'agir».

Interactions between cells and functionalized nanoparticles

In this present thesis Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles (SPIONs) with 9 nm in diameter were selected as nanocarriers in order to study their potential application as drug delivery systems. Therefore the aim of the study was to demonstrate the proof of concept by establishing an efficient system of drug delivery, which would be a valuable tool in biomedical applications, such as the treatement of cancer, by reducing the side effects due to administration of a high concentration of therapeutic agents. As demonstrated in a previous study, the uptake of SPIONs by tumoral human cells was enhanced by the presence of amino groups on their surface. The stabilization of SPIONs were then performed and optimized by the coating of poly(vinylalcohol) and poly(vinylalcohol/vinylamine). Such nanoparticles were known as aminoPVA-SPIONs. The toxicity and the inflammatory reaction of aminoPVA-SPIONs were evaluated in order to establish their potentiel use in the human body. The results demonstrated that the human cells were able to invaginate aminoPVA-SPIONS without revealing any toxicity and inflammatory reaction. The analysis by transmission electron microscopy (TEM), scanning electron microscopy (SEM), cryo-TEM, confocal microscopy and histological staining (i.e. Prussian Blue) showed that the iron oxide core of SPIONs were located in the cytoplasm of cells and concentrated in vesicles. The evaluation of the mechanism of uptake of aminoPVA-SPIONs revealed that their uptake by monolayer cell culture was performed via an active mechanism, which was achieved by a clathrin-mediated endocytosis. Consequently, it was suggested that aminoPVA-SPIONs were good candidates as nanocarriers in drug delivery systems, which were able to reach the cytoplasm of cells. Their incubation with three-dimensional models mimicing tissues, such as differentiated rat brain cell-derived aggregates and spheroids, revealed that aminoPVA-SPIONs were able to invade into deep cell layers according to the stage of growth of these models. In the view of these promising results, drug-SPIONs were prepared by the functionalization of aminoPVA-SPIONs via a biological labile chemical bond by one of these three antineoplastic agents, which are widely used in clinical practice: 5-fluorourdine (Fur) (an antimetabolite), or camptothecin (CPT) (a topoisomerase inhibitor) or doxorubicin (DOX) (an anthracycline which interfere with DNA). The results shown that drug-SPIONs were internalized by human melanoma cells, as it was expected due the previous results with aminoPVA-SPIONs, and in addition they were active as anticancer agents, suggesting the efficient release of the drug from the drug-SPIONs. The results with CPT-SPIONs were the most promising, whereas DOX- SPIONs did not demonstrate a prononced activity of DOX. In conclusion, the results demonstrated that functionalized iron oxide nanoparticles are a promising tool in order to deliver therapeutic agents. - Dans le cadre de ce travail de thèse, les nanoparticules superparamagnétiques d'oxyde de fer (SPIONs) ayant un diamètre de 9 nm ont été choisies, afin d'étudier leur éventuelle utilisation dans un système de délivrance d'agents thérapeutiques. Ainsi le but de la thèse est de démontrer la faisabilité de fabriquer un système efficace de délivrance d'agents thérapeutiques, qui serait un outil intéressant dans le cadre d'une utilisation biomédicale, par exemple lors du traitement du cancer, qui pourrait réduire les effets secondaires provoqués par le dosage trop élevé de médicaments. Comme il a été démontré dans une précédente étude, l'invagination des SPIONs par des cellules humaines cancéreuses est améliorée par la présence de groupes fonctionnels amino à leur surface. La stabilisation des SPIONs est ainsi effectuée et optimisée par l'enrobage de poly(vinylalcool) et de (poly(vinylalcool/vinylamine), qui sont connues sous le nom de aminoPVA-SPIONs. La toxicité et la réaction inflammatoire des aminoPVA-SPIONs ont été évaluées dans le but de déterminer leur potentielle utilisation dans le corps humain. Les résultats démontrèrent que les cellules humaines sont capables d'invaginer les aminoPVAS-SPIONs sans induire une réaction toxique ou inflammatoire. L'analyse par la microscopie électronique en transmission électronique (TEM), la microscopie électronique à balayage (SEM), le cryo-microscopie électronique (SEM), la microscopie confocale et la coloration histologique (par ex, le bleu de Prusse) a montré que l'oxyde de fer des SPIONs est localisé dans le cytoplasme des cellules et est concentré dans des vesicules. L'évaluation du méchanisme d'invagination des aminoPVA-SPIONs ont révélé que leur invagination par des monocultures de cellules est effectué par un méchanisme actif, contrôlé par une endocytose induite par les clathrins. Par conséquent, les aminoPVA-SPIONs sont de bons candidats en tant que transporteurs (nanocamers) dans un système de délivrance d'agents thérapeuthique, capable d'atteindre le cytoplasme des cellules. Leur incubation avec des modèles tridimenstionnels imitant les tissues, tels que les aggrégats de cellules de cerveau différenciées et les sphéroïdes, a montré que les aminoPVA-SPIONs sont capable de pénétrer dans les couches profondes des modèles, selon l'état d'avancement de leur croissance. En vue de ces résultats prometteurs, les drug-SPIONs ont été préparés en fonctionalisant les aminoPVA-SPIONs par le biai d'une liaison chimique labile par un des trois agents thérapeutiques, déjà utilisé en pratique : 5-fluorourdine (Fur) (un antimétabolite), or camptothecin (CPT) (un inhibiteur de la topoisomerase) or doxorubicin (DOX) (un anthracycline qui interfère avec le DNA). Les résultats ont montré que les drug-SPIONs sont capable d'être internalisés par les mélanomes, comme il a été attendu d'après les résultats obtenus précédemment avec les aminoPVA-SPIONs, et de plus, les drug-SPIONs sont actifs, ce qui suggère un relargage efficace de l'agent thérapeutique du drug-SPIONs. Les résultats obtenus avec les CPT-SPIONs sont les plus prometteurs, tandis que ceux avec les DOX-SPIONs, ce n'est pas le cas, dont l'activité thérapeutique de DOX n'a pas été aussi efficace. En conclusion, les résultats ont pu démontrer que les nanoparticules d'oxyde de fer fonctionnalisées sont un outil prometteur dans la délivrance d'agents thérapeutiques.

Early dyadic patterns of mother-infant interactions and outcomes of prematurity at 18 months.

OBJECTIVE: With the increased survival of very preterm infants, there is a growing concern for their developmental and socioemotional outcomes. The quality of the early mother-infant relationship has been noted as 1 of the factors that may exacerbate or soften the potentially adverse impact of preterm birth, particularly concerning the infant's later competencies and development. The first purpose of the study was to identify at 6 months of corrected age whether there were specific dyadic mother-infant patterns of interaction in preterm as compared with term mother-infant dyads. The second purpose was to examine the potential impact of these dyadic patterns on the infant's behavioral and developmental outcomes at 18 months of corrected age. METHODS: During a 12-month period (January-December 1998), all preterm infants who were <34 weeks of gestational age and hospitalized at the NICU of the Lausanne University Hospital were considered for inclusion in this longitudinal prospective follow-up study. Control healthy term infants were recruited during the same period from the maternity ward of our hospital. Mother-infant dyads with preterm infants (n = 47) and term infants (n = 25) were assessed at 6 months of corrected age during a mother-infant play interaction and coded according to the Care Index. This instrument evaluates the mother's interactional behavior according to 3 scales (sensitivity, control, and unresponsiveness) and the child's interactional behavior according to 4 scales (cooperation, compliance, difficult, and passivity). At 18 months, behavioral outcomes of the children were assessed on the basis of a semistructured interview of the mother, the Symptom Check List. The Symptom Check List explores 4 groups of behavioral symptoms: sleeping problems, eating problems, psychosomatic symptoms, and behavioral and emotional disorders. At the same age, developmental outcomes were evaluated using the Griffiths Developmental Scales. Five areas were evaluated: locomotor, personal-social, hearing and speech, eye-hand coordination, and performance. RESULTS: Among the possible dyadic patterns of interaction, 2 patterns emerge recurrently in mother-infant preterm dyads: a "cooperative pattern" with a sensitive mother and a cooperative-responsive infant (28%) and a "controlling pattern" with a controlling mother and a compulsive-compliant infant (28%). The remaining 44% form a heterogeneous group that gathers all of the other preterm dyads and is composed of 1 sensitive mother-passive infant; 10 controlling mothers with a cooperative, difficult, or passive infant; and 10 unresponsive mothers with a cooperative, difficult, or passive infant. Among the term control subjects, 68% of the dyads are categorized as cooperative pattern dyads, 12% as controlling pattern dyads, and the 20% remaining as heterogeneous dyads. At 18 months, preterm infants of cooperative pattern dyads have similar outcomes as the term control infants. Preterm infants of controlling pattern dyads have significantly fewer positive outcomes as compared with preterm infants of cooperative pattern dyads, as well as compared with term control infants. They display significantly more behavioral symptoms than term infants, including more eating problems than term infants as well as infants from cooperative preterm dyads. Infants of the controlling preterm dyads do not differ significantly for the total development quotient but have worse personal-social development than term infants and worse hearing-speech development than infants from cooperative preterm dyads. The preterm infants of the heterogeneous group have outcomes that can be considered as intermediate with no significant differences compared with preterm infants from the cooperative pattern or the controlling pattern dyads. CONCLUSION: Among mother-preterm infant dyads, we identified 2 specific patterns of interaction that could play either a protective (cooperative pattern) or a risk-precipitating (controlling pattern) role on developmental and behavioral outcome, independent of perinatal risk factors and of the family's socioeconomic background. The controlling pattern is much more prevalent among preterm than term dyads and is related to a less favorable infant outcome. However, the cooperative pattern still represents almost 30% of the preterm dyads, with infants' outcome comparable to the ones of term infants. These results point out the impact of the quality of mother-infant relationship on the infant's outcome. The most important clinical implication should be to support a healthy parent-infant relationship already in the NICU but also in the first months of the infant's life. Early individualized family-based interventions during neonatal hospitalization and transition to home have been shown to reduce maternal stress and depression and increase maternal self-esteem and to improve positive early parent-preterm infant interactions.

Le dictionnaire bilingue peut-il s'intégrer profitablement dans une stratégie d'apprentissage d'une langue étrangère ?

Lors de l'apprentissage d'une langue étrangère, l'apprenant ne s'interroge guère sur la légitimité d'appréhender la langue cible via sa langue maternelle. En témoignent l'achat et l'utilisation rarement questionnés du dictionnaire bilingue. Pourtant, sur le long terme, ces pratiques sont loin d'être exemptes d'écueils. Cet article examinera quelques-uns des inconvénients d'une telle stratégie d'apprentissage.

Epidémiologie de la psychiatrie de consultation-liaison du Centre Psychosocial Neuchâtelois dans le service de Médecine interne de l'Hôpital de la Chaux-de-Fonds en 1994 et 1998 : Interactions et régulations

Résumé La psychiatrie de consultation-liaison (CL) connaît depuis une décennie un essor majeur en Europe sous l'impulsion des recherches multicentriques du groupe European Consultation Liaison Psychiatry - ECLVV (Huyse). En Suisse, la discipline reste à développer par manque de consultants spécialisés selon le rapport 2000 de l'Association des professeurs titulaires de chaires. Néanmoins une harmonisation progressive des standards européens de documentation et d'évaluation apparaît progressivement, notamment dans les travaux du Service de Psychiatrie de Liaison du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Afin d'améliorer sa pratique de consultation-liaison qui restait jusqu'alors frustrante par un sentiment de débordement et d'absence de feed-back des interventions, le Centre Psychosocial Neuchâtelois de La Chaux-de-Fonds (CPS) a constitué une base de données informatisée de CL à des fins de recherche-action selon les recommandations du groupe ECLVV. Nous avons comparé les valeurs de prévalence de notre activité de CL dans le service de médecine interne de l'Hôpital de La Chaux-de-Fonds en 1994, année du début de l'informatisation des données du CPS, et en 1998, année des plus récents résultats exploitables. La taille de l'échantillon était de 78 cas pour 1994 et de 108 cas pour 1998. Les résultats de notre étude épidémiologique rétrospective et descriptive montraient une augmentation en volume des demandes de CL, une diversification et une complexification des cas. Cette charge croissante sur la psychiatrie de consultation-liaison s'observait également dans les données de la littérature. La réponse psychiatrique du CPS montrait une modestie de moyens et du pragmatisme dans le style des interventions. Ces dernières étaient essentiellement de nature de psychiatrie générale et d'urgence, focalisée sur les tentatives de suicides. Les tentamens, ici comme ailleurs, restent le noyau dur de toute pratique de psychiatrie à l'hôpital général. L'état de lieu de notre pratique de consultation-liaison issu de ce travail a permis de créer une base de données simplifée étendue à l'ensemble des demandes de consultation au CPS afin de réguler le flux de toutes ses interventions face aux demandes toujours croissantes. Dans ce sens, notre étude a montré la nécessité de formaliser les demandes de consultation psychiatrique à l'hôpital général afin d'optimaliser les réponses des consultants.

Plant species distributions along environmental gradients: do belowground interactions with fungi matter?

The distribution of plants along environmental gradients is constrained by abiotic and biotic factors. Cumulative evidence attests of the impact of biotic factors on plant distributions, but only few studies discuss the role of belowground communities. Soil fungi, in particular, are thought to play an important role in how plant species assemble locally into communities. We first review existing evidence, and then test the effect of the number of soil fungal operational taxonomic units (OTUs) on plant species distributions using a recently collected dataset of plant and metagenomic information on soil fungi in the Western Swiss Alps. Using species distribution models (SDMs), we investigated whether the distribution of individual plant species is correlated to the number of OTUs of two important soil fungal classes known to interact with plants: the Glomeromycetes, that are obligatory symbionts of plants, and the Agaricomycetes, that may be facultative plant symbionts, pathogens, or wood decayers. We show that including the fungal richness information in the models of plant species distributions improves predictive accuracy. Number of fungal OTUs is especially correlated to the distribution of high elevation plant species. We suggest that high elevation soil show greater variation in fungal assemblages that may in turn impact plant turnover among communities. We finally discuss how to move beyond correlative analyses, through the design of field experiments manipulating plant and fungal communities along environmental gradients.

NPAS2 as a transcriptional regulator of non-rapid eye movement sleep: genotype and sex interactions.

Because the transcription factor neuronal Per-Arnt-Sim-type signal-sensor protein-domain protein 2 (NPAS2) acts both as a sensor and an effector of intracellular energy balance, and because sleep is thought to correct an energy imbalance incurred during waking, we examined NPAS2's role in sleep homeostasis using npas2 knockout (npas2-/-) mice. We found that, under conditions of increased sleep need, i.e., at the end of the active period or after sleep deprivation (SD), NPAS2 allows for sleep to occur at times when mice are normally awake. Lack of npas2 affected electroencephalogram activity of thalamocortical origin; during non-rapid eye movement sleep (NREMS), activity in the spindle range (10-15 Hz) was reduced, and within the delta range (1-4 Hz), activity shifted toward faster frequencies. In addition, the increase in the cortical expression of the NPAS2 target gene period2 (per2) after SD was attenuated in npas2-/- mice. This implies that NPAS2 importantly contributes to the previously documented wake-dependent increase in cortical per2 expression. The data also revealed numerous sex differences in sleep; in females, sleep need accumulated at a slower rate, and REMS loss was not recovered after SD. In contrast, the rebound in NREMS time after SD was compromised only in npas2-/- males. We conclude that NPAS2 plays a role in sleep homeostasis, most likely at the level of the thalamus and cortex, where NPAS2 is abundantly expressed.

Protein-protein interactions between adenovirus DNA polymerase and nuclear factor I mediate formation of the DNA replication preinitiation complex.

The in vitro adenovirus (Ad) DNA replication system provides an assay to study the interaction of viral and host replication proteins with the DNA template in the formation of the preinitiation complex. This initiation system requires in addition to the origin DNA sequences 1) Ad DNA polymerase (Pol), 2) Ad preterminal protein (pTP), the covalent acceptor for protein-primed DNA replication, and 3) nuclear factor I (NFI), a host cell protein identical to the CCAAT box-binding transcription factor. The interactions of these proteins were studied by coimmunoprecipitation and Ad origin DNA binding assays. The Ad Pol can bind to origin sequences only in the presence of another protein which can be either pTP or NFI. While NFI alone can bind to its origin recognition sequence, pTP does not specifically recognize DNA unless Ad Pol is present. Thus, protein-protein interactions are necessary for the targetting of either Ad Pol or pTP to the preinitiation complex. DNA footprinting demonstrated that the Ad DNA site recognized by the pTP.Pol complex was within the first 18 bases at the end of the template which constitutes the minimal origin of replication. Mutagenesis studies have defined the Ad Pol interaction site on NFI between amino acids 68-150, which overlaps the DNA binding and replication activation domain of this factor. A putative zinc finger on the Ad Pol has been mutated to a product that fails to bind the Ad origin sequences but still interacts with pTP. These results indicate that both protein-protein and protein-DNA interactions mediate specific recognition of the replication origin by Ad DNA polymerase.

Apprentissage automatique de la morphologie : le cas des structures racine-schème

RÉSUMÉ Cette thèse porte sur le développement de méthodes algorithmiques pour découvrir automatiquement la structure morphologique des mots d'un corpus. On considère en particulier le cas des langues s'approchant du type introflexionnel, comme l'arabe ou l'hébreu. La tradition linguistique décrit la morphologie de ces langues en termes d'unités discontinues : les racines consonantiques et les schèmes vocaliques. Ce genre de structure constitue un défi pour les systèmes actuels d'apprentissage automatique, qui opèrent généralement avec des unités continues. La stratégie adoptée ici consiste à traiter le problème comme une séquence de deux sous-problèmes. Le premier est d'ordre phonologique : il s'agit de diviser les symboles (phonèmes, lettres) du corpus en deux groupes correspondant autant que possible aux consonnes et voyelles phonétiques. Le second est de nature morphologique et repose sur les résultats du premier : il s'agit d'établir l'inventaire des racines et schèmes du corpus et de déterminer leurs règles de combinaison. On examine la portée et les limites d'une approche basée sur deux hypothèses : (i) la distinction entre consonnes et voyelles peut être inférée sur la base de leur tendance à alterner dans la chaîne parlée; (ii) les racines et les schèmes peuvent être identifiés respectivement aux séquences de consonnes et voyelles découvertes précédemment. L'algorithme proposé utilise une méthode purement distributionnelle pour partitionner les symboles du corpus. Puis il applique des principes analogiques pour identifier un ensemble de candidats sérieux au titre de racine ou de schème, et pour élargir progressivement cet ensemble. Cette extension est soumise à une procédure d'évaluation basée sur le principe de la longueur de description minimale, dans- l'esprit de LINGUISTICA (Goldsmith, 2001). L'algorithme est implémenté sous la forme d'un programme informatique nommé ARABICA, et évalué sur un corpus de noms arabes, du point de vue de sa capacité à décrire le système du pluriel. Cette étude montre que des structures linguistiques complexes peuvent être découvertes en ne faisant qu'un minimum d'hypothèses a priori sur les phénomènes considérés. Elle illustre la synergie possible entre des mécanismes d'apprentissage portant sur des niveaux de description linguistique distincts, et cherche à déterminer quand et pourquoi cette coopération échoue. Elle conclut que la tension entre l'universalité de la distinction consonnes-voyelles et la spécificité de la structuration racine-schème est cruciale pour expliquer les forces et les faiblesses d'une telle approche. ABSTRACT This dissertation is concerned with the development of algorithmic methods for the unsupervised learning of natural language morphology, using a symbolically transcribed wordlist. It focuses on the case of languages approaching the introflectional type, such as Arabic or Hebrew. The morphology of such languages is traditionally described in terms of discontinuous units: consonantal roots and vocalic patterns. Inferring this kind of structure is a challenging task for current unsupervised learning systems, which generally operate with continuous units. In this study, the problem of learning root-and-pattern morphology is divided into a phonological and a morphological subproblem. The phonological component of the analysis seeks to partition the symbols of a corpus (phonemes, letters) into two subsets that correspond well with the phonetic definition of consonants and vowels; building around this result, the morphological component attempts to establish the list of roots and patterns in the corpus, and to infer the rules that govern their combinations. We assess the extent to which this can be done on the basis of two hypotheses: (i) the distinction between consonants and vowels can be learned by observing their tendency to alternate in speech; (ii) roots and patterns can be identified as sequences of the previously discovered consonants and vowels respectively. The proposed algorithm uses a purely distributional method for partitioning symbols. Then it applies analogical principles to identify a preliminary set of reliable roots and patterns, and gradually enlarge it. This extension process is guided by an evaluation procedure based on the minimum description length principle, in line with the approach to morphological learning embodied in LINGUISTICA (Goldsmith, 2001). The algorithm is implemented as a computer program named ARABICA; it is evaluated with regard to its ability to account for the system of plural formation in a corpus of Arabic nouns. This thesis shows that complex linguistic structures can be discovered without recourse to a rich set of a priori hypotheses about the phenomena under consideration. It illustrates the possible synergy between learning mechanisms operating at distinct levels of linguistic description, and attempts to determine where and why such a cooperation fails. It concludes that the tension between the universality of the consonant-vowel distinction and the specificity of root-and-pattern structure is crucial for understanding the advantages and weaknesses of this approach.