Synthesis, binding affinity, and molecular docking analysis of new benzofuranone derivative as pontential antipsychotics

The complex etiology of schizophrenia has prompted researchers to develop clozapine-related multitargetstrategies to combat its symptoms. Here we describe a series of new 6-aminomethylbenzofuranones in aneffort to find new chemical structures with balanced affinities for 5-HT2 and dopamine receptors. Throughbiological and computational studies of 5-HT2A and D2 receptors, we identified the receptor serine residuesS3.36 and S5.46 as the molecular keys to explaining the differences in affinity and selectivity betweenthese new compounds for this group of receptors. Specifically, the ability of these compounds to establishone or two H-bonds with these key residues appears to explain their difference in affinity. In addition, wedescribe compound 2 (QF1004B) as a tool to elucidate the role of 5-HT2C receptors in mediating antipsychoticeffects and metabolic adverse events. The compound 16a (QF1018B) showed moderate to high affinitiesfor D2 and 5-HT2A receptors, and a 5-HT2A/D2 ratio was predictive of an atypical antipsychotic profile.

A general decomposition formula for derivative prices in stochastic volatility models

We see that the price of an european call option in a stochastic volatilityframework can be decomposed in the sum of four terms, which identifythe main features of the market that affect to option prices: the expectedfuture volatility, the correlation between the volatility and the noisedriving the stock prices, the market price of volatility risk and thedifference of the expected future volatility at different times. We alsostudy some applications of this decomposition.

Assessment of the potential skin irritation of lysine-derivative anionic surfactants using mouse fibroblast and human keratinocytes as an alternative to animal testing

Purpose. The aim of this study was to identify new surfactants with low skin irritant properties for use in pharmaceutical and cosmetic formulations, employing cell culture as an alternative method to in vivo testing. In addition, we sought to establish whether potential cytotoxic properties were related to the size of the counterions bound to the surfactants. Methods. Cytotoxicity was assessed in the mouse fibroblast cell line 3T6, and the human keratinocyte cell line NCTC 2544, using the MTT assay and uptake of the vital dye neutral red 24 h after dosing (NRU). Results. Lysine-derivative surfactants showed higher IC50s than did commercial anionic irritant compounds such as sodium dodecyl sulphate, proving to be no more harmful than amphoteric betaines. The aggressiveness of the surfactants depended upon the size of their constituent counterions: surfactants associated with lighter counterions showed a proportionally higher aggressivity than those with heavier ones. Conclusions. Synthetic lysine-derivative anionic surfactants are less irritant than commercial surfactants such as sodium dodecyl sulphate and Hexadecyltrimethylammonium bromide and are similar to Betaines. These surfactants may offer promising applications in pharmaceutical and cosmetic preparations, representing a potential alternative to commercial anionic surfactants as a result of their low irritancy potential.

Development of an epidermal growth factor derivative with EGFR blocking activity.

The members of the epidermal growth factor (EGF)/ErbB family are prime targets for cancer therapy. However, the therapeutic efficiency of the existing anti-ErbB agents is limited. Thus, identifying new molecules that inactivate the ErbB receptors through novel strategies is an important goal on cancer research. In this study we have developed a shorter form of human EGF (EGFt) with a truncated C-terminal as a novel EGFR inhibitor. EGFt was designed based on the superimposition of the three-dimensional structures of EGF and the Potato Carboxypeptidase Inhibitor (PCI), an EGFR blocker previously described by our group. The peptide was produced in E. coli with a high yield of the correctly folded peptide. EGFt showed specificity and high affinity for EGFR but induced poor EGFR homodimerization and phosphorylation. Interestingly, EGFt promoted EGFR internalization and translocation to the cell nucleus although it did not stimulate the cell growth. In addition, EGFt competed with EGFR native ligands, inhibiting the proliferation of cancer cells. These data indicate that EGFt may be a potential EGFR blocker for cancer therapy. In addition, the lack of EGFR-mediated growth-stimulatory activity makes EGFt an excellent delivery agent to target toxins to tumours over-expressing EGFR.

Synthesis of a tetrahydroimidazo-[2',1':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridine derivative with Met inhibitory activity

A straightforward synthesis of the Met antagonist JLK1360 involving an alkylationcyclocondensation process using aminothiazole 1 and nitrophenacyl bromide 2, reduction of the nitro group, and coupling of the resulting tetracyclic aniline 5 with an appropriate N-acyl alanine derivative, is reported.

Synthesis of a tetrahydroimidazo-[2',1':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridine derivative with Met inhibitory activity

A straightforward synthesis of the Met antagonist JLK1360 involving an alkylationcyclocondensation process using aminothiazole 1 and nitrophenacyl bromide 2, reduction of the nitro group, and coupling of the resulting tetracyclic aniline 5 with an appropriate N-acyl alanine derivative, is reported.

Embedding theorems of funcitional classes, III

In this paper we obtain the necessary and sufficient conditions for embedding results of different function classes. The main result is a criterion for embedding theorems for the so-called generalized Weyl-Nikol'skii class and the generalized Lipschitz class. To define the Weyl-Nikol'skii class, we use the concept of a (λ,β)-derivative, which is a generalization of the derivative in the sense of Weyl. As corollaries, we give estimates of norms and moduli of smoothness of transformed Fourier series.

Cubic spline population density functions and subcentre delimitation. The case of Barcelona

The presence of subcentres cannot be captured by an exponential function. Cubic spline functions seem more appropriate to depict the polycentricity pattern of modern urban systems. Using data from Barcelona Metropolitan Region, two possible population subcentre delimitation procedures are discussed. One, taking an estimated derivative equal to zero, the other, a density gradient equal to zero. It is argued that, in using a cubic spline function, a delimitation strategy based on derivatives is more appropriate than one based on gradients because the estimated density can be negative in sections with very low densities and few observations, leading to sudden changes in estimated gradients. It is also argued that using as a criteria for subcentre delimitation a second derivative with value zero allow us to capture a more restricted subcentre area than using as a criteria a first derivative zero. This methodology can also be used for intermediate ring delimitation.

Desarrollo de biomarcadores del grado de exposición y activación para la evaluación de la neurotoxicidad de la MDMA en humanos

La 3,4-Metilendioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) es un derivado anfetamínico sintético ampliamente usado como droga recreativa, que produce neurotoxicidad serotonérgica en animales y posiblemente también en humanos. El mecanismo subyacente de neurotoxicidad, incluye la formación de especies reactivas de oxigeno (ROS), pero la fuente de generación de estos es un punto de controversia. Se postula que la neurotoxicidad inducida por la MDMA es mediada por la formación de metabolitos bioreactivos. Específicamente, los metabolitos primarios de tipo catecol, la 3,4- dihidroximetanfetamina (HHMA) y la 3,4-dihidroxianfetamina (HHA), que luego dan lugar a la formación de conjugados con el glutatión y la N-acetilcisteína, y que conservan la capacidad de entrar en el ciclo redox y presentan neurotoxicidad serotonérgica en ratas. Aunque la presencia de dichos metabolitos se demostró recientemente en microdialisados de cerebros de ratas, su formación en humanos no se ha reportado aun. Este trabajo describe la detección de N-acetil-cisteína-HHMA (NAC-HHMA) y N-acetil-cisteína-HHA (NAC-HHA) en orina humana de 15 consumidores recreacionales de MDMA (1.5 mg/kg) en un entorno controlado. Los resultados revelan que en las primeras 4 horas después del consumo de MDMA aproximadamente el 0.002% de la dosis administrada es recuperada como aductos tioéter. Los polimorfismos genéticos en la expresión de las enzimas CYP2D6 y COMT, que en conjunto son las principales determinantes de los niveles estables de HHMA y HHA, posiblemente expliquen la variabilidad interindividual observada en la recuperación de la NAC-HHMA y la NAC-HHA en orina. Resumiendo, por primera vez se demuestra la formación de aductos tioéteres neurotóxicos de la MDMA en humanos. Estos resultados apoyan la hipótesis de que la bioactivación de la MDMA a metabolitos neurotóxicos es el mecanismo relevante para la generación de la neurotoxicidad en humanos.

El parlar salat: descripció, àmbit geogràfic i ús

La recerca, que ha durat quatre anys (2004-2008), s’ha centrat en l’estudi del parlar salat, un subdialecte del català oriental que es caracteritza per una sola isoglossa: l’ús de l’article salat (es, sa), és a dir, l’element derivat del demostratiu llatí “ipse”. Aquesta varietat ―poc estudiada― no té un abast gaire definit. Se sol situar en una estreta franja del litoral de Girona, entre Blanes i Begur, i que, després, isoladament, reapareix a Cadaqués, on es manté amb més vigència. A banda que els estudis no estableixen els límits geogràfics del fenomen de manera precisa, es tenen indicis que el tret que defineix i dóna nom a la varietat es troba en un acusat procés de recessió i de pèrdua, ja que només l’empren persones d’edat avançada (en general, pescadors). La tesi concreta l’estat actual del parlar salat. També fixa la cronologia del canvi de l’article salat (és a dir, en quin moment s’ha substituït per l’article literari, el, la) i es decriuen els factors que l’han propiciat (migració, turisme, la pressió de l’estàndard, etc.). El parlar salat és un exemple de desdialectalització del català, atès que es verifica que el tret que el caracteritza va començar a caure en desús en dels anys cinquanta del segle passat i que, avui dia, pràcticament ja s’ha extingit (només es manté en parlants de Cadaqués nascuts després de 1983). Per tant, s’evidencia que cal replantejar-se l’actual divisió dialectal de la llengua catalana ja que el subdialecte estudiat no existeix.

Known and new results on absolute convergence of Fourier integrals

New sufficient conditions for representation of a function via the absolutely convergent Fourier integral are obtained in the paper. In the main result, Theorem 1.1, this is controlled by the behavior near infinity of both the function and its derivative. This result is extended to any dimension d &= 2.

Modified differentials and basic cohomology for Riemannian foliations

We define a new version of the exterior derivative on the basic forms of a Riemannian foliation to obtain a new form of basic cohomology that satisfies Poincaré duality in the transversally orientable case. We use this twisted basic cohomology to show relationships between curvature, tautness, and vanishing of the basic Euler characteristic and basic signature.

A DVD authoring tool for GNU/Linuxdesktop systems

Projecte denominat Mistelix, una eina d'autoria de DVD en codi obert per a sistemes GNU / Linux.

E-Government and Online Government-Citizen Interaction

En l'última dècada, les administracions públiques han fet un esforç especial per desenvolupar portals d'administració i oferir serveis en línia. L'objectiu d'aquest article és crear un marc teòric i analític per a investigar els efectes dels nous canals d'interacció basats en la tecnologia entre els governs i els ciutadans en l'estructura organitzativa i les dinàmiques de les administracions públiques i, finalment, en el lliurament de serveis. També assenyala possibles enfocaments metodològics que podrien resultar útils en la recerca futura sobre aquest tema.

The Role of Information in Contemporary Migration. More Sources but Less Informed

La migració internacional contemporània és integrada en un procés d'interconnexió global definit per les revolucions del transport i de les tecnologies de la informació i la comunicació. Una de les conseqüències d'aquesta interconnexió global és que les persones migrants tenen més capacitat per a processar informació tant abans com després de marxar. Aquests canvis podrien tenir implicacions inesperades per a la migració contemporània pel que fa a la capacitat de les persones migrants per a prendre decisions més informades, la reducció de la incertesa en contextos migratoris, el desdibuixament del concepte de distància o la decisió d'emigrar cap a llocs més llunyans. Aquesta recerca és important, ja que la manca de coneixement sobre aquesta qüestió podria contribuir a fer augmentar la distància entre els objectius de les polítiques de migració i els seus resultats. El paper que tenen els agents de la informació en els contextos migratoris també podria canviar. En aquest escenari, perquè les polítiques de migració siguin més efectives, s'haurà de tenir en compte la major capacitat de la població migrant de processar la informació i les fonts d'informació en què es confia. Aquest article demostra que l'equació més informació equival a més ben informat no es compleix sempre. Fins i tot en l'era de la informació, les fonts no fiables, les expectatives falses, la sobreinformació i els rumors encara són presents en els contextos migratoris. Tanmateix, defensem l'argument que aquests efectes no volguts es podrien reduir complint quatre requisits de la informació fiable: que sigui exhaustiva, que sigui rellevant, que s'hi confiï i que sigui actualitzada.