GD3 Synthase Overexpression Sensitizes Hepatocarcinoma Cells to Hypoxia and Reduces Tumor Growth by Suppressing the cSrc/NF-κB Survival Pathway

Abstract Background: Hypoxia-mediated HIF-1a stabilization and NF-kB activation play a key role in carcinogenesis by fostering cancer cell survival, angiogenesis and tumor invasion. Gangliosides are integral components of biological membranes with an increasingly recognized role as signaling intermediates. In particular, ganglioside GD3 has been characterized as a proapoptotic lipid effector by promoting cell death signaling and suppression of survival pathways. Thus, our aim was to analyze the role of GD3 in hypoxia susceptibility of hepatocarcinoma cells and in vivo tumor growth. Methodology/Principal Findings: We generated and characterized a human hepatocarcinoma cell line stably expressing GD3 synthase (Hep3B-GD3), which catalyzes the synthesis of GD3 from GM3. Despite increased GD3 levels (2-3 fold), no significant changes in cell morphology or growth were observed in Hep3B-GD3 cells compared to wild type Hep3B cells under normoxia. However, exposure of Hep3B-GD3 cells to hypoxia (2% O2) enhanced reactive oxygen species (ROS) generation, resulting in decreased cell survival, with similar findings observed in Hep3B cells exposed to increasing doses of exogenous GD3. In addition, hypoxia-induced c-Src phosphorylation at tyrosine residues, NF-kB activation and subsequent expression of Mn-SOD were observed in Hep3B cells but not in Hep3B-GD3 cells. Moreover, MnTBAP, an antioxidant with predominant SOD mimetic activity, reduced ROS generation, protecting Hep3B-GD3 cells from hypoxia-induced death. Finally, lower tumor growth, higher cell death and reduced Mn-SOD expression were observed in Hep3B-GD3 compared to Hep3B tumor xenografts. Conclusion: These findings underscore a role for GD3 in hypoxia susceptibility by disabling the c-Src/NF-kB survival pathway resulting in lower Mn-SOD expression, which may be of relevance in hepatocellular carcinoma therapy.

Signalling by neurotrophins and hepatocyte growth factor regulates axon morphogenesis by differential β-catenin phosphorylation

Tyrosine phosphorylation of ß-catenin, a component of adhesion complexes and the Wnt pathway, affects cell adhesion, migration and gene transcription. By reducing ßcatenin availability using shRNA-mediated gene silencing or expression of intracellular N-cadherin, we show that ß-catenin is required for axon growth downstream of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and Hepatocyte Growth Factor (HGF) signalling. We demonstrate that receptor tyrosine kinases (RTK) Trk and Met interact with and phosphorylate ß-catenin. Neurotrophins (NT) stimulation of Trk receptors results in phosphorylation of ß-catenin at residue Y654 and increased axon growth and branching. Conversely, pharmacological inhibition of Trk or a Y654F mutant blocks these effects. ß-catenin phospho(P)-Y654 colocalizes with the cytoskeleton at growth cones. However, HGF that also increases axon growth and branching, induces ß-catenin phosphorylation at Y142 and a nuclear localization. Interestingly, dominant negative ΔN-TCF4 abolishes the effects of HGF in axon growth and branching, but not of NT. We conclude that NT and HGF signalling differentially phosphorylate ß-catenin, targeting ß-catenin to distinct compartments to regulate axon morphogenesis by TCF4-transcription-dependent and independent mechanisms. These results place ß-catenin downstream of growth factor/RTK signalling in axon differentiation.

Phosphorylation of unique domains of Src family of kinases

Members of the Src family of kinases (SFKs) are non-receptor tyrosine kinases involved in numerous signal transduction pathways. The catalytic, SH3 and SH2 domains are attached to the membrane-anchoring SH4 domain through the intrinsically disordered"Unique" domains, which exhibit strong sequence divergence among SFK members. In the last decade, structural and biochemical studies have begun to uncover the crucial role of the Unique domain in the regulation of SFK activity. This mini-review discusses what is known about the phosphorylation events taking place on the SFK Unique domains, and their biological relevance. The modulation by phosphorylation of biologically relevant inter- and intra- molecular interactions of Src, as well as the existence of complex phosphorylation/dephosphorylation patterns observed for the Unique domain of Src, reinforces the important functional role of the Unique domain in the regulation mechanisms of the Src kinases and, in a wider context, of intrinsically disordered regions in cellular processes.

Mejora de la calidad del aceite de oliva en el sur de Cataluña. Incidencia de las técnicas de cultivo y de la tecnoloía de elaboración

La finalidad del presente proyecto consistía en conocer las posibilidades reales de la Zona del Baix Ebre y Montsià (sur de Tarragona) para producir aceites de calidad y mejorar la rentabilidad global de su sector olivarero, estableciendo cuáles serían las mejoras a implantar en los sistemas de producción y fabricación actuales. A continuación se exponen los principales resultados obtenidos en cada línea de investigación del proyecto.

Maimónides y la teoría política del sur de Europa

Maimónides aporta una explicación de lo público, procedente del siglo doce, con novedades que hoy son relevantes. La ciencia política comienza con el estudio del gobierno de cada uno. Esta idea, de origen aristotélico, se funde con la tradición judía del halakha para aportar una filosofía nueva. La ciudad es para Rambam un conjunto de patios y callejuelas y, en su entendimiento de la política, no se puede identificar conocimiento con poder. Su obra propugna un método pedagógico que establece la enseñanza de uno en uno para la trasmisión de conocimientos trascendentales, tal y como era acostumbrado en la tradición sefardí. Su reflexión sobre el poder y la ciudad le llevan a resaltar el buen juicio cotidiano. Proteger el buen juicio es la manera de que la filosofía pública atienda tanto la inherencia como la contingencia

La externalización de los servicios en los países del sur de Europa

Aquest treball parla de l’externalització de serveis. Hi ha una primera part mes bibliogràfica on tractarem d’explicar l’historia del outsourcing, el procés d’externalització, els avantatges e inconvenients, i tot tipus de conceptes per entendre millor tot el treball. Després hi ha una segona part d’investigació, on expliquem com ha evolucionat l’externalització del serveis en el temps, que països son els que mes externalitzen els seus serveis i quin tipus de serveis externalitzen aquets països. Els principals països a estudi son: Espanya, Grècia, Itàlia, Portugal i França. Hem decidit agafar aquets països ja que tot plegats son a la zona sud de Europa y presenten característiques semblants.

Los Gobiernos de coalición y su incidencia sobre los presidencialismos latinoamericanos: el caso del Cono Sur

Si bien los estudios sobre las coaliciones de gobierno constituyeron uno de los campos más estudiado en la literatura en ciencias políticas, merece precisar que la gran mayoría de los estudios sufren de un eurocentrismo al centrarse esencialmente sobre los sistemas parlamentarios de gobierno. Al ubicarse en la órbita del debate en boga sobre presidencialismo vs. parlamentarismo, los gobiernos de coaliciones fueron ampliamente sub-estudiados en los presidencialismos. Los pocos trabajos que se publicaron, se limitaron generalmente al análisis de los repartos de las parcelas de poder, o las disoluciones de las coaliciones. Este trabajo se propone asimismo realizar una actualización de las teorías de las coaliciones aplicándolas a los presidencialismos latinoamericanos. Nos centralizaremos sobre las experiencias conosurianas, y demostraremos asimismo que lejos de ser un fenómeno “accidental”, esas coaliciones incidieron sobre la gobernanza y el qué hacer político, y condujeron a un reordenamiento sustantivo de los sistemas partidarios.

Sur les symboles modulaires de Manin-Teitelbaum pour Fq(T)

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Deux extensions de Théorèmes de Hamburger (portant sur l'équation fonctionnelle de la fonction dzêta)

We propose two types of extensions to Hamburger’s theorems on the Dirichlet series with functional equation like the one of the Riemann zeta function, under weaker hypotheses. This builds upon the dictionary betweeen the moderate meromorphic functions with functional equation and the tempered distributions with extended S-support condition.

"Notice historique sur la ville et le comté d'Empurias" de Francesc Jaubert de Paçà (Presentació i facsímil de l'edició de 1823)

Article sobre l' erudit rossellonès M. Jaubert de Passà. El seu interès per la història antiga es plasma en la seva obra 'Notice historique sur la ville et le comte d'Empurias', publicada a Mémoires de la Société Royale des Antiquaires de France (París, 1823), llibret de 86 pàgines que pretén ser una història de la ciutat d'Empúries des d'abans de l'arribada dels foceus fins a principis del segle XVI i de la que els autors d'aquest article n'han editat un facsímil

“El Mediterráneo en el diálogo Norte-Sur”: III Curso Internacional de Defensa. Jaca (Huesca), 19-23 de septiembre de 1995

Del 19 al 23 de setembre de 1995 es va celebrar a Jaca (Osca) el III Curs Internacional de Defensa, amb el títol específic “ El Mediterrani en el Diàleg Nord Sud”, organitzat per la Càtedra Miguel de Cervantes de l’Acadèmia General Militar i la Universitat de Saragossa. Els objectius assenyalats pels organitzadors es van centrar a potenciar l’intercanvi d’opinions entre especialistes i representants de les institucions sobre aspectes polítics, socials, econòmics i de defensa que afecten l’espai geopolític de les dues riberes del Mediterrani, i a analitzar els mecanismes de cooperació que actuen a l’àrea i la política de la Unió Europea a la zona