Síntesi de nous compostos tipus catecol amb aplicació en materials funcionals

En el nostre grup d’investigació i en col·laboració amb el grup d’investigació del doctor Daniel Ruiz-Molina del Centre d’investigació en Nanociència i Nanotecnologia (CIN2) d’aquest campus universitari, hem iniciat un projecte que es planteja aconseguir biomimetitzar certes proteïnes adhesives de mol·luscs, en que la seva adherència es deu a la presència de la funcionalitat catecol. Aprofitant aquesta propietat adhesiva dels catecols, l’objectiu és poder desenvolupar nous materials per a recobriments hidro- i oleofòbics, i nous materials adhesius sent necessari el desenvolupament de protocols sintètics per a l’obtenció de compostos tipus catecol convenientment substituïts. En el present treball de recerca s’ha aconseguit la síntesi del nou catecol 10, que presenta en la seva estructura una cadena alquílica parcialment fluorada amb la finalitat de fer-ne recobriments hidro- i oleofòbics, i l’optimització i escalat del catecol 2, que presenta una cadena alquílica, amb la finalitat de fer-ne recobriments hidrofòbics. També s’ha explorat en la síntesi de catecols amb una funcionalitat tiol amb la finalitat de poder desenvolupar superfícies o nanopartícules d’or adhesives. Partint del producte comercial 17, s’ha aconseguit obtenir 10 en tres etapes sintètiques i un rendiment global del 57% i 2 en dues etapes sintètiques i un rendiment global del 63% a escala multigram, millorant la metodologia sintètica existent que consistia en quatre etapes sintètiques i un 48% de rendiment global.

Obtenció de nous anàlegs amb activitat brassinoesteroide mitjançant modelització molecular i síntesi

Els brassinoesteroides són productes naturals que actuen com a potents reguladors del creixement vegetal. Presenten aplicacions prometedores en l’agricultura degut a que, aplicats exògenament, augmenten la qualitat i la quantitat de les collites. Ara bé, el seu ús s’ha vist restringit degut a la seva costosa obtenció. Aquest fet ha motivat la recerca de nous compostos actius més assequibles. En aquest projecte es planteja el disseny i obtenció de nous anàlegs seguint diferents estratègies que impliquen tant l’ús de mètodes de modelització molecular com de síntesi orgànica. La primera d’aquestes estratègies consisteix en buscar compostos actius en bases de dades de compostos comercials a través de processos de Virtual Screening desenvolupats amb mètodes computacionals basats en Camps d’Interacció Molecular. Així, es van establir i interpretar models de Relacions Quantitatives Estructura-Activitat (QSAR) emprant descriptors independents de l’alineament (GRIND) i, amb col•laboració amb la Universitat de Perugia, aquest criteri de cerca es va ampliar amb l’aplicació de descriptors FLAP de nova generació. Una altra estratègia es va basar en intentar substituir l’esquelet esteroide dels brassinoesteroides per una estructura equivalent, fixant com a cadena lateral el grup (R)-hexahidromandelil. S’han aplicat dos criteris: mètodes computacionals basats en models QSAR establerts amb descriptors GRIND i també en la metodologia SHOP (scaffold hopping), i, per altra banda, anàlegs proposats racionalment a partir d’un estudi efectuat sobre disruptors endocrins no esteroïdals. Sobre les estructures trobades s’hi va unir la cadena lateral comercial esmentada per via sintètica, en la qual s’ha hagut de fer un èmfasi especial en grups protectors. En total, 49 estructures es proposen per a ser obtingudes sintèticament. També s’ha treballat en l’obtenció un agonista derivat de l’hipotètic antagonista KM-01. Totes les molècules candidates, ja siguin comercials o obtingudes sintèticament, estant sent avaluades en el test d’inclinació de la làmina d’arròs (RLIT).

Caracterització de les activitats anticolinesteràsica, antiagregant i neuroprotectora dels compostos duals heterodímers Hup7TH i Hup7TCl

L’interès per obtenir nous compostos eficaços en el tractament de la MA ha conduit a la síntesi d’una nova família d’IAChE de lloc d’unió dual (lloc catalític i perifèric). S’han determinat les IC50 de les formes racèmiques, dextrògires i levògires dels heterodímers Hup7TCl i Hup7TH per l’AChE humana recombinant i la BChE humana, mostrant totes elles una alta afinitat pels dos enzims. Paral•lelament, s’ha estudiat l’efecte d’aquests compostos en l’agregació amiloidogènica de la PrP106-126 induïda per AChE bovina, i tots ells han inhibit de forma significativa aquest procés. Finalment, s’han realitzat experiments de neuroprotecció amb els mateixos fàrmacs davant de privació sèrica en cèl•lules SH-SY5Y, obtenint-se un augment de la viabilitat cel•lular en el cas del compost racèmic (±)Hup7TCl.

Estudi de la interacció de tres complexos de Pt amb proteïnes i oligonucleòtids mitjançant ESI-MS

En aquest treball s’investiga la reactivitat de tres complexos de Pt, cisplatí, complex 1, [Pt(dmba)(aza-N1)(dmso)], complex 2, i [Pt(dmba)(N9-9AA)(PPh3)]+, complex 3; els quals presenten activitat antitumoral, amb diferents proteïnes i oligonucleòtids mitjançant espectrometria de masses (ESI-TOF MS). ). L’estudi del cisplatí, 1, droga molt coneguda i emprada avui en dia pel tractament de molts tipus de càncer, permet comparar la reactivitat dels nous complexos d’estudi, 2 i 3, els quals presenten un IC50 més baix que el cisplatí en algunes línies de cèl·lules tumorals.

Accions no canoniques dels Inhibidors d'Acetilcolinesterasa (IAChE ): estudis in vivo i in vitro de les huprines i heterodímers huprina X i tacrina

Projecte de recerca elaborat a partir d’una estada al Karolinska Institutet, Suècia, entre febrer i juliol del 2007. Els anticolinesteràsics són els fàrmacs aprovats actualment pel tractament pal•liatiu d’Alzheimer. En l’intent de trobar fàrmacs capaços de modificar l’evolució de la malaltia s’han sintentitzat nous compostos que conserven l’activitat anticolinesteràsica però que a més, són capaços d’interaccionar amb la cascada de formació de la proteïna beta-amiloid i la proteïna tau, principals agents patogènics d’aquesta malaltia. L’objectiu fonamental del projecte era el d’analitzar el contingut de proteina beta-amiloid, de receptors nicotínics, de GPAF i sinaptofisina en mostres de cervell de ratolins triple transgènics tractats previament amb Huprina X i Huperzina A.

Identificació de noves dianes terapèutiques en neoplàsies limfoides

El limfoma de cèl•lules de mantell (LCM) és un limfoma de cèl•lules B incurable que presenta sobreexpressió de ciclina D1. Això fa necessari el desenvolupament de noves teràpies. Els gens supressors de tumors estan alterats en càncer pel silenciament epigenètic aberrant, com a conseqüència de la desacetilació de les histones dels seus promotors. Els inhibidors de les desacetilases d'histones (HDACi) són nous compostos amb resultats prometedors per al tractament de tumors. L'objectiu principal, i que ha durat 7 mesos, va ser analitzar l'activitat antitumoral de l'àcid hidroxàmic suberoilanílid (SAHA, vorinostat), un HDACi en fase d'assajos clínics per al tractament de varis tumors, en cèl•lules de LCM. Es va analitzar la sensibilitat al SAHA (Merck Pharmaceuticals) en nou línies cel•lulars humanes de LCM, que es diferenciaven en les alteracions genètiques, les característiques replicatives i la sensibilitat als fàrmacs; i cèl•lules primàries de 6 pacients. El SAHA va presentar un efecte citotòxic heterogeni amb DL50 (Dosi Letal 50) de 3.25 μM a &25 μM amb 24 d'incubació. Aquest efecte citotòxic s'incrementava notablement després de 48 hores d'incubació assolint una DL50 de 0.34 a 5.69 μM. Cal destacar que 5 dels 6 casos de les mostres primàries de LCM van mostrar una elevada sensibilitat (DL50 & 8.07 μM). A nivell mecanistic, el SAHA va augmentar l'acetilació de les histones H3 i H4, i va disminuir els nivells de proteïna de la ciclina D1 i c-Flip. La citometria de flux i els anàlisis per Western Blot van posar de manifest que l'efecte citotòxic del SAHA es dóna a través de l'activació de la via mitocondrial de mort cel•lular i la cascada de caspases. El SAHA indueix l'expressió transcripcional de la proteïna proapoptòtica Bmf. Aquests resultats suggereixen que el SAHA podria ser una nova teràpia prometedora per al tractament del LCM.

Applications of optically active metallacycles: new useful materials for the determination of the enantiomeric excess of Lewis bases and as resolving agents for monodentate phosphines

Es descriu la síntesi de nous compostos ciclopal·ladats derivats d'imines i amines primàries, òpticament actius, així com les seves aplicacions per a la determinació de l'excés enantiomèric i per a la resolució de bases de Lewis. També es comenta la síntesi i resolució de noves fosfines P-quirals, així com la seva aplicació a processos de catàlisi asimètrica. A més, es descriu la preparació d'algunes fosfines secundàries quirals i s'estudia la seva estabilitat configuracional.

Síntesi i caracterització de compostos azobenzènics per la preparació de nous interruptors moleculars

Aquest treball de recerca té com a objectiu la síntesi i caracterització de nous interruptors moleculars basats en cromòfors azobenzènics i amb aplicació a nivell biològic. Més concretament, es planteja el desenvolupament d’interruptors moleculars basats en el sistema MAG per a controlar el funcionament d’un canal iònic de les cèl·lules del sistema nerviós central governat pel receptor iGluR. Tot i que ja s’han descrit interruptors moleculars tipus MAG que permeten el control d’aquest canal, en aquest treball es pretenen optimitzar dues de les seves propietats: augmentar el rendiment quàntic de fotoisomerització entre els estats trans i cis de l’interruptor i augmentar la constant tèrmica d’isomerització cis-&trans. Aquestes dues propietats depenen de les característiques estructurals del cromòfor azobenzènic central del sistema MAG.

El Suro modificat, bescanviador iònic per l'adsorció de metalls preciosos (pal·ladi i platí)

El present treball, com a projecte final de carrera, té com objectiu estudiar la viabilitat del suro com a material alternatiu a compostos sintètics, com per exemple bescanviadors iònics convencionals. Està centrat al cas particular de la recuperació de Pal·ladi i Platí, metalls nobles d’alt valor econòmic i per tant amb un alt interès per la seva recuperació un cop usats.

Determinació de compostos orgànics contaminants en aigües residuals industrials

La determinació de compostos orgànics contaminants en aigües residuals d’origen urbà i industrial és un tema que ha suscitat un creixent interès, tant des del punt de vista del problema mediambiental que es deriva de l’abocament d’aquestes aigües al medi aquàtic públic com des de la perspectiva de reutilització de les aigües tractades en processos industrials. La majoria d’aquests contaminants no s’eliminen completament en plantes de tractament d’aigües convencionals, pel que s’han de controlar. Aquest fet implica desenvolupar nous processos de tractament que permetin millorar l'eficiència de l'eliminació de les plantes de tractament convencionals. Per tal d'investigar la presència d'aquests compostos contaminants a baixes concentracions és necessari desenvolupar nous mètodes analítics altament sensibles. En el nostre projecte s'han desenvolupat diferents mètodes analítics per determinar compostos orgànics contaminants en aigües residuals provinents de plantes de tractament d'aigües industrials, urbanes i plantes potabilitzadores, utilizant principalment la microextracció en fase sòlida (SPME) seguida de la cromatografia de gasos acoblada a un espectròmetre de masses (GC-MS). S'ha estudiat la presència de diferents famílies de compostos en aquestes aigües, com són: ftalats, amines alifàtiques primàries i nitrosamines. A més a més, s'han desenvolupat mètodes analítics per determinar amines alifàtiques primàries en llots actius provinents de diferents tipus de plantes de tractament d'aigües i plantes potabilitzadores.

Nous derivats del 1-1'-bisnaftalè en el camp de l'enantioreconeixement: enantiodiferenciació i síntesi enantioselectiva

La línia principal d’investigació del nostre grup de recerca es basa en la síntesi i estudi de nous agents de solvatació quirals (CSAs), és a dir, compostos enantiopurs que s’utilitzen per a determinar la puresa enantiomèrica mitjançant la Ressonància Magnètica Nuclear (RMN). Al present treball volem sintetitzar i estudiar estructuralment la dicetona racèmica 14 amb la qual, mitjançant reaccions de reducció, podem obtenir el diol 12, el nou CSA que volem sintetitzar. També forma part del present treball la resolució de la dicetona racèmica 14, és a dir, aconseguir la separació dels seus dos enantiòmers mitjançant la formació de derivats diastereoisomèrics de 14 amb un reactiu enantiopur.

Síntesi de nanopartícules de platí per mitjà de metallosurfactants

En aquest treball es descriu un nou mètode per a la síntesi de nanopartícules de platí per mitjà de metallosurfactants preparats amb fosfines ambifíliques. L’objectiu bàsic consisteix en aprofitar la capacitat d’aquests compostos per formar agregats col·loïdals a fi d’afavorir i intentar controlar els processos de formació de nanopartícules metàl·liques. S’han emprat tres fosfines ambifíliques {Ph2P(CH2)nSO3Na; n=2 (L2), n=6 (L6), n=10 (L10)} per tal d’estudiar la influència de la llargada de la cadena hidrocarbonada en el procés de formació de nanopartícules. D’aquests tres lligands, s’han sintetitzat i caracteritzat els compostos L6 i L10 seguint els procediments descrits en estudis anteriors Per a la síntesi i estudis de complexació amb K2PtCl4, s’han fet servir unes condicions de treball que faciliten la formació de nanopartícules de platí. L’anàlisi dels complexos de platí existents en el medi de reacció mitjançant RMN 31P ha demostrat que es formen especies cis-[PtCl2(Ln)] en tots els casos i que l’augment de la temperatura de reacció afavoreix la formació de complexos quelats (P,O). Aquest fenomen és més important en els lligands amb la cadena hidrocarbonada més curta (L2&& L6& L10). S’han dut a terme estudis d’adsorció i d’agregació mitjançant mesures de tensiometria i de Dynamic Ligth Scattering (DLS) per tal de poder determinar les propietats tensioactives dels metallosurfactants i comparar-les amb estudis anteriors. Finalment, per tal d’obtenir nanopartícules de platí, s’ha dut a terme la reducció després de la formació dels metallosurfactants fent servir borhidrur de sodi com agent reductor. La caracterització de les nanopartícules s’ha centrat en l’ús de tècniques de microscòpia electrònica.

Síntesi de nous catecols amb aplicació en materials adhesius bioinspirats

En el nostre grup de recerca i en col·laboració amb el doctor Daniel Ruiz-Molina del Centre d’Investigació en Nanociència i Nanotecnologia (CIN2) d’aquest campus universitari, hem iniciat un projecte que es planteja aconseguir biomimetitzar certes proteïnes adhesives de mol·luscs, l’adherència de les quals es deu a la presència de la funcionalitat catecol. L’objectiu és poder desenvolupar nous materials adhesius basats en aquesta funcionalitat, per tant, és necessari posar a punt protocols sintètics per a l’obtenció de compostos tipus catecol convenientment substituïts. Concretament, en el present treball s’ha aconseguit la síntesi del nou catecol 10, que incorpora en la seva estructura una cadena alquílica acabada en la funcionalitat tiol, amb la finalitat de desenvolupar, més endavant, superfícies o nanopartícules d’or adhesives. En el transcurs d’aquest treball s’ha sintetitzat 4-(6’-mercaptohexil)catecol 10 en una síntesi de tipus convergent l’etapa clau de la qual és una reacció de Wittig entre la sal de fosfoni 11 i l’aldehid 20. La síntesi desenvolupada consta de 9 etapes i s’ha obtingut un rendiment global del 2%.

Estudis sobre la revalorització de residus de pols de poliuretà rígid : conversió en nous poliols aptes per a l'ús com a matèria primera

L’objecte del present treball fi de carrera es centra en l’estudi de la revalorització de residus de pols de poliuretà a partir de mètodes de glicòlisi. Es pretén comprovar la bondat de dos mètodes bàsics de glicòlisi i la seva aplicació al tractament de residus industrial concrets. Aquesta via química escollida ha de permetre revaloritzar químicament la pols de poliuretà del procés de tall convertint-la novament en matèria primera sota la forma de polímer de poliol, una de les dues matèries primeres claus del procés. L’abast del projecte comprèn l’estudi de les condicions que afecten al procés de glicòlisi, la caracterització dels poliols sintetitzats i la seva idoneïtat per a la formulació de noves escumes de poliuretà

Síntesi de nous catecols amb aplicació en materials funcionals bioinspirats

Els catecols (compostos aromàtics amb dos hidroxils veïnals) són una unitat estructural present en la naturalesa de formes molt diverses. En el present treball es sintetitza el catecol amb una cadena alquílica saturada de 32 carbonis. L’objectiu és mimetitzar el comportament de les proteïnes segregades pels musclos que formen els filaments pels quals aquest mol·lusc pot adherir-se sobre diverses superfícies de manera hidrofòbica permanent i que li permet mantenir-se adherit tot i estar submergit en l’aigua del mar. Aquesta síntesi es realitza gràcies a l’obtenció d’un valuós intermedi tipus sal de fosfoni que permet introduïr la cadena hidrocarbonada a l’esquelet catecol.