Obtenció de nous anàlegs amb activitat brassinoesteroide mitjançant modelització molecular i síntesi

Els brassinoesteroides són productes naturals que actuen com a potents reguladors del creixement vegetal. Presenten aplicacions prometedores en l’agricultura degut a que, aplicats exògenament, augmenten la qualitat i la quantitat de les collites. Ara bé, el seu ús s’ha vist restringit degut a la seva costosa obtenció. Aquest fet ha motivat la recerca de nous compostos actius més assequibles. En aquest projecte es planteja el disseny i obtenció de nous anàlegs seguint diferents estratègies que impliquen tant l’ús de mètodes de modelització molecular com de síntesi orgànica. La primera d’aquestes estratègies consisteix en buscar compostos actius en bases de dades de compostos comercials a través de processos de Virtual Screening desenvolupats amb mètodes computacionals basats en Camps d’Interacció Molecular. Així, es van establir i interpretar models de Relacions Quantitatives Estructura-Activitat (QSAR) emprant descriptors independents de l’alineament (GRIND) i, amb col•laboració amb la Universitat de Perugia, aquest criteri de cerca es va ampliar amb l’aplicació de descriptors FLAP de nova generació. Una altra estratègia es va basar en intentar substituir l’esquelet esteroide dels brassinoesteroides per una estructura equivalent, fixant com a cadena lateral el grup (R)-hexahidromandelil. S’han aplicat dos criteris: mètodes computacionals basats en models QSAR establerts amb descriptors GRIND i també en la metodologia SHOP (scaffold hopping), i, per altra banda, anàlegs proposats racionalment a partir d’un estudi efectuat sobre disruptors endocrins no esteroïdals. Sobre les estructures trobades s’hi va unir la cadena lateral comercial esmentada per via sintètica, en la qual s’ha hagut de fer un èmfasi especial en grups protectors. En total, 49 estructures es proposen per a ser obtingudes sintèticament. També s’ha treballat en l’obtenció un agonista derivat de l’hipotètic antagonista KM-01. Totes les molècules candidates, ja siguin comercials o obtingudes sintèticament, estant sent avaluades en el test d’inclinació de la làmina d’arròs (RLIT).

Brassinosteroids are natural products which act as potent plant growth regulators. They possess promising applications in agriculture because, when they are applied exogenously, increase the quality and quantity of crops. Nevertheless, their use has been restricted due to their cost of obtaining. This has motivated the research of more available new active compounds. This project is focused on the design and obtaining of new analogues following different strategies that imply the use of both molecular modelization methods and organic synthesis as well. The first one of these strategies consists on the search of active compounds in commercial compound databases through virtual screening procedures developed with computational methods based on Molecular Interaction Fields. Thus, Quantitative Structure-Activity Relationships were established and interpreted using alignment-free descriptors (GRIND) and, with collaboration with the University of Perugia, this search criterion was extended with the use of new generation FLAP descriptors. fixing as the side chain the group (R)-hexahydromandelyl. Two criteria have been applied: computational methods based on QSAR models established with GRIND descriptors and also with the SHOP methodology (Scaffold Hopping), and, on the other hand, rationally proposed analogues through a study made over non-steroidal endocrine disruptors. To the proposed structures the commercial side chain described above was linked by synthetic means, putting a special emphasis on protecting groups. Finally, 49 structures have been proposed to be obtained synthetically. Also, some work has been done on the obtaining of an agonist derived from the hypothetic antagonist KM-01. All the candidate molecules, being commercial o synthetically obtained, are being tested on the Rice Lamina Inclination Test (RLIT).