Allosteric conversation in the androgen receptor ligand-binding domain surfaces

Androgen receptor (AR) is a major therapeutic target that plays pivotal roles in prostate cancer (PCa) and androgen insensitivity syndromes. We previously proposed that compounds recruited to ligand-binding domain (LBD) surfaces could regulate AR activity in hormone-refractory PCa and discovered several surface modulators of AR function. Surprisingly, the most effective compounds bound preferentially to a surface of unknown function [binding function 3 (BF-3)] instead of the coactivator-binding site [activation function 2 (AF-2)]. Different BF-3 mutations have been identified in PCa or androgen insensitivity syndrome patients, and they can strongly affect AR activity. Further, comparison of AR x-ray structures with and without bound ligands at BF-3 and AF-2 showed structural coupling between both pockets. Here, we combine experimental evidence and molecular dynamic simulations to investigate whether BF-3 mutations affect AR LBD function and dynamics possibly via allosteric conversation between surface sites. Our data indicate that AF-2 conformation is indeed closely coupled to BF-3 and provide mechanistic proof of their structural interconnection. BF-3 mutations may function as allosteric elicitors, probably shifting the AR LBD conformational ensemble toward conformations that alter AF-2 propensity to reorganize into subpockets that accommodate N-terminal domain and coactivator peptides. The induced conformation may result in either increased or decreased AR activity. Activating BF-3 mutations also favor the formation of another pocket (BF-4) in the vicinity of AF-2 and BF-3, which we also previously identified as a hot spot for a small compound. We discuss the possibility that BF-3 may be a protein-docking site that binds to the N-terminal domain and corepressors. AR surface sites are attractive pharmacological targets to develop allosteric modulators that might be alternative lead compounds for drug design.

Polymorphisms in DNA-repair genes in a cohort of prostate cancer patients from different areas in Spain: heterogeneity between populations as a confounding factor in association studies

Background: Differences in the distribution of genotypes between individuals of the same ethnicity are an important confounder factor commonly undervalued in typical association studies conducted in radiogenomics. Objective: To evaluate the genotypic distribution of SNPs in a wide set of Spanish prostate cancer patients for determine the homogeneity of the population and to disclose potential bias. Design, Setting, and Participants: A total of 601 prostate cancer patients from Andalusia, Basque Country, Canary and Catalonia were genotyped for 10 SNPs located in 6 different genes associated to DNA repair: XRCC1 (rs25487, rs25489, rs1799782), ERCC2 (rs13181), ERCC1 (rs11615), LIG4 (rs1805388, rs1805386), ATM (rs17503908, rs1800057) and P53 (rs1042522). The SNP genotyping was made in a Biotrove OpenArrayH NT Cycler. Outcome Measurements and Statistical Analysis: Comparisons of genotypic and allelic frequencies among populations, as well as haplotype analyses were determined using the web-based environment SNPator. Principal component analysis was made using the SnpMatrix and XSnpMatrix classes and methods implemented as an R package. Non-supervised hierarchical cluster of SNP was made using MultiExperiment Viewer. Results and Limitations: We observed that genotype distribution of 4 out 10 SNPs was statistically different among the studied populations, showing the greatest differences between Andalusia and Catalonia. These observations were confirmed in cluster analysis, principal component analysis and in the differential distribution of haplotypes among the populations. Because tumor characteristics have not been taken into account, it is possible that some polymorphisms may influence tumor characteristics in the same way that it may pose a risk factor for other disease characteristics. Conclusion: Differences in distribution of genotypes within different populations of the same ethnicity could be an important confounding factor responsible for the lack of validation of SNPs associated with radiation-induced toxicity, especially when extensive meta-analysis with subjects from different countries are carried out.

Evidencia existente sobre la influencia de la ingesta de prebióticos sobre el riesgo de cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal es uno de los cánceres más comunes a nivel mundial. Entre el riesgo a desarrollarlo y la microbiota intestinal existe una relación compleja que puede ser modificada por la alimentación. El efecto de los prebióticos sobre la composición y la actividad de la microbiota colónica pueden producir cambios beneficiosos en la flora alterada de los pacientes con cáncer de colon. De todos los prebióticos, se sospecha que la inulina HP y el sinergil (30% oligofructosa y 70% de inulina) son los que mantienen una relación más estrecha con la neoplasia. Este fenómeno podría ser explicado por la longitud de las cadenas de los fructanos. Los estudios realizados en animales observan que la administración de prebióticos reduce el número y la multiplicidad de focos de criptas aberrantes, reduce el número y la vida media de los tumores, inhibe el crecimiento de éstos y potencia el efecto de diferentes fármacos quimioterapéuticos. Los resultados obtenidos en roedores que pretenden simular la predisposición genética no son homogéneos. Algunos de los estudios realizados en humanos, mayoritariamente sanos, observan cambios en la composición de la microbiota, en el perfil de los ácidos biliares y en los ácidos grasos de cadena corta, pero los resultados obtenidos difieren entre los diferentes estudios y no obtienen resultados concluyentes.

Psicoterapia positiva grupal en cáncer. Hacia una atención psicosocial integral del superviviente de cáncer

Objetivo: Las enfermedades graves como el cáncer pueden vivirse como experiencias traumáticas y/o como impulso para realizar cambios vitales positivos (ej. crecimiento postraumático). El programa de psicoterapia positiva grupal para supervivientes de cáncer que realizamos integra ambos elementos, trauma y crecimiento. Los objetivos del programa no son sólo la reducción de emociones negativas (malestar emocional o sintomatología postraumática) sino el trabajo con emociones positivas y la facilitación de crecimiento postraumático. Método: Los elementos de trabajo psicoterapéutico que han mostrado evidencia en la consecución de estos objetivos y que componen los módulos de este programa son: favorecer la expresión y procesamiento emocional, entrenar habilidades de regulación emocional y estrategias de afrontamiento, trabajo con elementos facilitadores del crecimiento postraumático y confrontación con los aspectos existenciales y espirituales que surgen tras el diagnóstico y tratamiento oncológico. Además de estos aspectos psicoterapéuticos, complementamos el programa con otros factores relevantes en la adaptación psicosocial tras la enfermedad como: el fomento de estilos de vida saludables, la adherencia a los tratamientos oncológicos, la reinserción laboral y los comportamientos solidarios. Resultados: Los resultados preliminares del programa muestran mayor reducción de sintomatología postraumática y mayor crecimiento postraumático en el programa de psicoterapia positiva en el seguimiento a 3 meses al compararlo con un programa anterior centrado únicamente en la reducción de malestar emocional.

El significado de la espera de un cáncer

Objetivo: Este trabajo reporta, desde una perspectiva fenomenológica heideggeriana, el estudio de un caso con el objetivo de ampliar nuestra comprensión sobre el significado de la espera en la fase prediagnóstica de un cáncer. Método: Se incluyó a una participante mediante la técnica de muestreo por conveniencia. Se realizó una entrevista en profundidad sobre sus sentimientos y pensamientos acerca de la experiencia y la percepción del tiempo, del espacio, de su cuerpo y de las relaciones personales durante el periodo prediagnóstico. El análisis se planteó siguiendo el marco propuesto por Vydenlingum: escucha, trascripción, lectura, identificación de los temas emergentes, contraste y construcción de las agrupaciones conceptuales que permitan revelar el significado. Resultados: Diversos temas emergieron de la experiencia narrada por la participante. La estructura fenomenológica de la enfermedad parece estar compuesta por dos mecanismos opuestos: (1) las respuestas contra la amenaza y percibida y (2) las estrategias de compensación y de afrontamiento. Asimismo se identificó una tercera agrupación: la preservación familiar. Estos resultados deben interpretarse con cautela, pues su intención no es la generalización. Conclusiones. La comprensión del significado de la espera debería ser considerada por los profesionales de la salud pues la espera es, como el dolor o el sufrimiento, una de las experiencias que con mayor frecuencia acompañan el proceso de la enfermedad. Apreciar que desde la aparición del primer síntoma hasta el primer contacto del paciente con los servicios de salud, y hasta la confirmación del diagnóstico de la enfermedad, todos estos mecanismos de adaptación ya están en marcha, es esencial para prestar una atención y unos cuidados holísticos y comprehensivos.

Las emociones como variables relacionadas con el cambio de hábitos de salud en familiares y amigos próximos de enfermos de cáncer

Study of the changes in health habits of 105 cancer patients’ relatives and close friends after the diagnosis. The aim is to try to verify whether the knowledge of the disease has got some impact in the modification of their life styles. The emotional alterations influence in this change of behaviour has been analysed futhermore. An interview of own creation and HADS (Anxiety Hospital and Depression Scale of Zigmond and Snaith, 1983) instrument, in a Spanish and a Catalan version, were used with this aim. The results show that 21.1% of the participants presented positive changes in their health habits after the diagnosis of the relative or close friend and 11.5% showed negative changes. In relation to the role of the emotions, averages of anxiety (14,33; d.t.=4,98) and depressive (10,17; d.t.=4,93) symptoms were higher in those subjects who made negative changes than in those who did not make any change (9,32; d.t.=5,37 and 6,33; d.t.=4,64). In addition, the youngest participants, with more depressive symptoms and who visit the subject more often, are those who become more assets modifying health habits. The results suggest that emotional alterations, mainly depressive symptoms, are associated with negative change and, therefore, it would be suitable to lend some type of attention to these alterations in the population studied with the purpose of improving their present and future health

Terapia a través de la danza y el movimiento en mujeres con cáncer de mama: el impacto psicofísico del proceso empático

Objetivos: describir el proceso terapéutico y la posible influencia de las neuronas espejo en la empatía kinestésica empleando la terapia a través de la danza y el movimiento en el cáncer de mama. Método: se utilizó un estudio de caso. Una paciente diagnosticada con cáncer de mama desde hace dos años fue derivada al Departamento de Ciencias fisiológicas II de la Universidad de Barcelona. Ella asistió a una intervención con terapia a través de la danza y el movimiento durante 5 meses (1 hora semanal, 20 sesiones). Su historia clínica y las anotaciones tanto de ella como del terapeuta fueron revisadas. Resultado: La paciente mostró una mejora en su bienestar psicofísico percibido después de participar en el programa de terapia a través de la danza y el movimiento. Este tipo de intervención facilitó la recogida de información tanto a nivel físico como psicológico de la paciente. El proceso empático fue relevante para ello. Conclusiones: El bienestar percibido y expresado por la paciente a lo largo de las sesiones permite entrever la importancia clínica de la terapia a través de la danza y el movimiento. Una futura propuesta sería realizar dicha intervención en un contexto grupal, ampliando y diversificando el proceso empático al añadir al binomio terapeuta-paciente el de paciente-paciente.

Dual activation of pathways regulated by steroid receptors and peptide growth factors in primary prostate cancer revealed by Factor Analysis of microarray data

Background: We use an approach based on Factor Analysis to analyze datasets generated for transcriptional profiling. The method groups samples into biologically relevant categories, and enables the identification of genes and pathways most significantly associated to each phenotypic group, while allowing for the participation of a given gene in more than one cluster. Genes assigned to each cluster are used for the detection of pathways predominantly activated in that cluster by finding statistically significant associated GO terms. We tested the approach with a published dataset of microarray experiments in yeast. Upon validation with the yeast dataset, we applied the technique to a prostate cancer dataset. Results: Two major pathways are shown to be activated in organ-confined, non-metastatic prostate cancer: those regulated by the androgen receptor and by receptor tyrosine kinases. A number of gene markers (HER3, IQGAP2 and POR1) highlighted by the software and related to the later pathway have been validated experimentally a posteriori on independent samples. Conclusion: Using a new microarray analysis tool followed by a posteriori experimental validation of the results, we have confirmed several putative markers of malignancy associated with peptide growth factor signalling in prostate cancer and revealed others, most notably ERRB3 (HER3). Our study suggest that, in primary prostate cancer, HER3, together or not with HER4, rather than in receptor complexes involving HER2, could play an important role in the biology of these tumors. These results provide new evidence for the role of receptor tyrosine kinases in the establishment and progression of prostate cancer.

El cáncer en el cine. Un recurso para los profesionales de la salud

Objetivo: Describir las características de los pacientes y del proceso oncológico, a través de una muestra de películas disponibles en DVD. Materiales y métodos. Estudio descriptivo transversal: Se analizó una muestra de conveniencia de películas en las que el cáncer tenía carácter"puntual","relevante" o"argumental". Cada película fue visionada por dos observadores que registraron variables del paciente (edad, sexo, estado civil, etc.), del proceso oncológico (síntomas, pruebas diagnósticas, tratamientos y evolución) y del entorno sanitario, entre otras. Resultados: Se analizaron 33 películas producidas en 11 países (1939-2008). El 58% de los pacientes eran varones; y el 47% pertenecía a las clases altas y media-alta. La localización más frecuente del cáncer fue en cerebro y en sangre, con seis casos para cada localización. La media de síntomas por título fue de 3,63; la clínica general (dolor, fatiga, anorexia, etc.) se observó en el 43,32% de las películas. Las pruebas diagnósticas se mencionaron en el 85% de los títulos. El tratamiento más frecuente fue la analgesia y la quimioterapia; no obstante, fallecieron 19 pacientes (58%). Los médicos y las enfermeras intervinieron en 28 y 22 títulos, respectivamente. Conclusiones: El cáncer que muestra el cine difiere de la realidad: por cuanto el cine prefiere los pacientes jóvenes, de clase social alta y las localizaciones más fotogénicas. La clínica, las pruebas diagnósticas y los tratamientos suelen reflejar la realidad, sobre todo en las películas de las últimas décadas y en las que el cáncer tiene carácter"argumental"; algunos de cuyos títulos pueden ser un recurso de primer orden para la formación de los profesionales de la salud.

El cáncer en el cine. Un recurso para los profesionales de la salud

Objetivo: Describir las características de los pacientes y del proceso oncológico, a través de una muestra de películas disponibles en DVD. Materiales y métodos. Estudio descriptivo transversal: Se analizó una muestra de conveniencia de películas en las que el cáncer tenía carácter"puntual","relevante" o"argumental". Cada película fue visionada por dos observadores que registraron variables del paciente (edad, sexo, estado civil, etc.), del proceso oncológico (síntomas, pruebas diagnósticas, tratamientos y evolución) y del entorno sanitario, entre otras. Resultados: Se analizaron 33 películas producidas en 11 países (1939-2008). El 58% de los pacientes eran varones; y el 47% pertenecía a las clases altas y media-alta. La localización más frecuente del cáncer fue en cerebro y en sangre, con seis casos para cada localización. La media de síntomas por título fue de 3,63; la clínica general (dolor, fatiga, anorexia, etc.) se observó en el 43,32% de las películas. Las pruebas diagnósticas se mencionaron en el 85% de los títulos. El tratamiento más frecuente fue la analgesia y la quimioterapia; no obstante, fallecieron 19 pacientes (58%). Los médicos y las enfermeras intervinieron en 28 y 22 títulos, respectivamente. Conclusiones: El cáncer que muestra el cine difiere de la realidad: por cuanto el cine prefiere los pacientes jóvenes, de clase social alta y las localizaciones más fotogénicas. La clínica, las pruebas diagnósticas y los tratamientos suelen reflejar la realidad, sobre todo en las películas de las últimas décadas y en las que el cáncer tiene carácter"argumental"; algunos de cuyos títulos pueden ser un recurso de primer orden para la formación de los profesionales de la salud.

Necessitats dels familiars de pacients amb càncer

El càncer produeix un impacte a la família en totes les seves esferes, la família ha de modificar les seves rutines familiars i adoptar nous rols. En el moment del diagnòstic del càncer, a cada família hi ha una persona que assumeix el rol de cuidador principal. Aquest cuidador és el que s’ocupa del malalt a casa i fa d’enllaç entre la família i l’equip sanitari. En front del càncer, la família i el cuidador tenen un conjunt de dubtes, d’inquietuds, de preocupacions que s’acaben traduint en necessitats. L’equip sanitari i Infermeria especialment ha d’atendre aquestes necessitats i ajudar a satisfer-les. Objectiu: L’objectiu principal d’aquest treball es descriure quines són les necessitats que presenten la família i el cuidador dels pacients oncològics. Metodologia: Es va dur a terme una revisió de la literatura entre setembre del 2013 i maig del 2014. Es va utilitzar la base de dades Pubmed, a més de pàgines web i llibres. Es van obtenir un total de 75 fonts, 56 en angles, 18 en espanyol i 1 en català. Resultats: La bibliografia agrupa les necessitats de les famílies i els cuidadors en 7 grans categories: físiques, psicològiques i emocionals, socials, de informació i formació, econòmiques, de transport i espirituals. Pel que fa a necessitats més especifiques, algunes de les més freqüents són tenir informació sobre el pronòstic del malalt, assegurar-se de que l’equip sanitari està donant la millor atenció possible al malalt. Sembla haver-hi una relació entre el grau de no satisfacció de les necessitats i el grau d’ansietat i depressió en la família i el cuidador. Els autors consultats no coincideixen en afirmar si la majoria del les necessitats es veuen satisfetes o no. Conclusions: La família i el cuidador d’un pacient amb càncer també han de rebre atenció per part dels professionals. En moltes ocasions la família treu importància a les seves necessitats per tal de que l’equip sanitari es centri només en el malalt. Infermeria té un paper fonamental en detectar les necessitats dels familiars i cuidadors i en ajudar a satisfer-les, de manera que la família estigui en les millors condicions possibles per cuidar del malalt. Paraules clau: Càncer, família, cuidador, necessitats familiars, rol d’Infermeria

«Me quedaré con lo positivo»: Análisis de blogs de mujeres con cáncer de mama

En este artículo se analizan siete blogs escritos por mujeres con cáncer de mama. En primer lugar, se indaga sobre su forma de concebir el cuerpo en relación, por un lado, al impacto del cáncer en los órganos y procesos corporales ligados a la feminidad y, por el otro, a su carácter mortal. En segundo lugar, se analiza su atribución de agencia en relación a la enfermedad y su curación. Se observa que la responsabilidad en la curación se atribuye principalmente a los médicos, pero aparece con fuerza la idea que la mujer se puede sanar mediante cambios en su estilo de vida y a través del pensamiento positivo. Este establece un marco en el que las afectadas de cáncer encuentran dificultades para reconocer y expresar aspectos considerados negativos del proceso como la rabia, la desesperación o el miedo a la muerte, al mismo tiempo que marca una distinción entre pacientes con trayectorias de éxito en su curación y los que no lo consiguen, que son culpabilizados.

Multidrug resistance protein 1 localization in lipid raft domains and prostasomes in prostate cancer cell lines

Background: One of the problems in prostate cancer (CaP) treatment is the appearance of the multidrug resistance phenotype, in which ATP-binding cassette transporters such as multidrug resistance protein 1 (MRP1) play a role. Different localizations of the transporter have been reported, some of them related to the chemoresistant phenotype. Aim: This study aimed to compare the localization of MRP1 in three prostate cell lines (normal, androgen-sensitive, and androgen-independent) in order to understand its possible role in CaP chemoresistance. Methods: MRP1 and caveolae protein markers were detected using confocal microscopy, performing colocalization techniques. Lipid raft isolation made it possible to detect these proteins by Western blot analysis. Caveolae and prostasomes were identified by electron microscopy. Results: We show that MRP1 is found in lipid raft fractions of tumor cells and that the number of caveolae increases with malignancy acquisition. MRP1 is found not only in the plasma membrane associated with lipid rafts but also in cytoplasmic accumulations colocalizing with the prostasome markers Caveolin-1 and CD59, suggesting that in CaP cells, MRP1 is localized in prostasomes. Conclusion: We hypothesize that the presence of MRP1 in prostasomes could serve as a reservoir of MRP1; thus, taking advantage of the release of their content, MRP1 could be translocated to the plasma membrane contributing to the chemoresistant phenotype. The presence of MRP1 in prostasomes could serve as a predictor of malignancy in CaP

Multidrug resistance protein 1 localization in lipid raft domains and prostasomes in prostate cancer cell lines

Background: One of the problems in prostate cancer (CaP) treatment is the appearance of the multidrug resistance phenotype, in which ATP-binding cassette transporters such as multidrug resistance protein 1 (MRP1) play a role. Different localizations of the transporter have been reported, some of them related to the chemoresistant phenotype. Aim: This study aimed to compare the localization of MRP1 in three prostate cell lines (normal, androgen-sensitive, and androgen-independent) in order to understand its possible role in CaP chemoresistance. Methods: MRP1 and caveolae protein markers were detected using confocal microscopy, performing colocalization techniques. Lipid raft isolation made it possible to detect these proteins by Western blot analysis. Caveolae and prostasomes were identified by electron microscopy. Results: We show that MRP1 is found in lipid raft fractions of tumor cells and that the number of caveolae increases with malignancy acquisition. MRP1 is found not only in the plasma membrane associated with lipid rafts but also in cytoplasmic accumulations colocalizing with the prostasome markers Caveolin-1 and CD59, suggesting that in CaP cells, MRP1 is localized in prostasomes. Conclusion: We hypothesize that the presence of MRP1 in prostasomes could serve as a reservoir of MRP1; thus, taking advantage of the release of their content, MRP1 could be translocated to the plasma membrane contributing to the chemoresistant phenotype. The presence of MRP1 in prostasomes could serve as a predictor of malignancy in CaP

Multidrug resistance protein 1 localization in lipid raft domains and prostasomes in prostate cancer cell lines

Background: One of the problems in prostate cancer (CaP) treatment is the appearance of the multidrug resistance phenotype, in which ATP-binding cassette transporters such as multidrug resistance protein 1 (MRP1) play a role. Different localizations of the transporter have been reported, some of them related to the chemoresistant phenotype. Aim: This study aimed to compare the localization of MRP1 in three prostate cell lines (normal, androgen-sensitive, and androgen-independent) in order to understand its possible role in CaP chemoresistance. Methods: MRP1 and caveolae protein markers were detected using confocal microscopy, performing colocalization techniques. Lipid raft isolation made it possible to detect these proteins by Western blot analysis. Caveolae and prostasomes were identified by electron microscopy. Results: We show that MRP1 is found in lipid raft fractions of tumor cells and that the number of caveolae increases with malignancy acquisition. MRP1 is found not only in the plasma membrane associated with lipid rafts but also in cytoplasmic accumulations colocalizing with the prostasome markers Caveolin-1 and CD59, suggesting that in CaP cells, MRP1 is localized in prostasomes. Conclusion: We hypothesize that the presence of MRP1 in prostasomes could serve as a reservoir of MRP1; thus, taking advantage of the release of their content, MRP1 could be translocated to the plasma membrane contributing to the chemoresistant phenotype. The presence of MRP1 in prostasomes could serve as a predictor of malignancy in CaP