Conjugation of a Ru(II) Arene Complex to Neomycin or to Guanidinoneomycin Leads to Compounds with Differential Cytotoxicities and Accumulation between Cancer and Normal Cells

A straightforward methodology for the synthesis of conjugates between a cytotoxic organometallic ruthenium(II) complex and amino- and guanidinoglycosides, as potential RNA-targeted anticancer compounds, is described. Under microwave irradiation, the imidazole ligand incorporated on the aminoglycoside moiety (neamine or neomycin) was found to replace one triphenylphosphine ligand from the ruthenium precursor [(η6-p-cym)RuCl(PPh3)2]+, allowing the assembly of the target conjugates. The guanidinylated analogue was easily prepared from the neomycin-ruthenium conjugate by reaction with N,N′-di-Boc-N″-triflylguanidine, a powerful guanidinylating reagent that was compatible with the integrity of the metal complex. All conjugates were purified by semipreparative high-performance liquid chromatography (HPLC) and characterized by electrospray ionization (ESI) and matrix-assisted laser desorptionionization time-of-flight (MALDI-TOF) mass spectrometry (MS) and NMR spectroscopy. The cytotoxicity of the compounds was tested in MCF-7 (breast) and DU-145 (prostate) human cancer cells, as well as in the normal HEK293 (Human Embryonic Kidney) cell line, revealing a dependence on the nature of the glycoside moiety and the type of cell (cancer or healthy). Indeed, the neomycinruthenium conjugate (2) displayed moderate antiproliferative activity in both cancer cell lines (IC50 ≈ 80 μM), whereas the neamine conjugate (4) was inactive (IC50 ≈ 200 μM). However, the guanidinylated analogue of the neomycinruthenium conjugate (3) required much lower concentrations than the parent conjugate for equal effect (IC50 = 7.17 μM in DU-145 and IC50 = 11.33 μM in MCF-7). Although the same ranking in antiproliferative activity was found in the nontumorigenic cell line (3 2 > 4), IC50 values indicate that aminoglycoside-containing conjugates are about 2-fold more cytotoxic in normal cells (e.g., IC50 = 49.4 μM for 2) than in cancer cells, whereas an opposite tendency was found with the guanidinylated conjugate, since its cytotoxicity in the normal cell line (IC50 = 12.75 μM for 3) was similar or even lower than that found in MCF-7 and DU-145 cancer cell lines, respectively. Cell uptake studies performed by ICP-MS with conjugates 2 and 3 revealed that guanidinylation of the neomycin moiety had a positive effect on accumulation (about 3-fold higher in DU-145 and 4-fold higher in HEK293), which correlates well with the higher antiproliferative activity of 3. Interestingly, despite the slightly higher accumulation in the normal cell than in the cancer cell line (about 1.4-fold), guanidinoneomycinruthenium conjugate (3) was more cytotoxic to cancer cells (about 1.8-fold), whereas the opposite tendency applied for neomycinruthenium conjugate (2). Such differences in cytotoxic activity and cellular accumulation between cancer and normal cells open the way to the creation of more selective, less toxic anticancer metallodrugs by conjugating cytotoxic metal-based complexes such as ruthenium(II) arene derivatives to guanidinoglycosides.

A Security-aware Approach to JXTA-Overlay Primitives

The JXTA-Overlay project is an effort to use JXTA technologyto provide a generic set of functionalities that can be used by developers to deploy P2P applications. Since its design mainly focuses on issues such as scalability or overall performance, it does not take security into account. However, as P2P applications have evolved to fulfill more complex scenarios, security has become a very important aspect to take into account when evaluating a P2P framework. This work proposes a security extension specifically suited to JXTA-Overlay¿s idiosyncrasies, providing an acceptable solution to some of its current shortcomings.

Individual-based modelling and simulation: towards a better understanding of growth dynamics from small inocula

Postprint (published version)

La naturalesa de l'enllaç químic. Contribucions de Linus Pauling

Aquest treball comença amb un breu repàs de l'evolució històrica del concepte d'enllaç químic, seguit d'una introducció als dos models que, en el marc de la mecànica quàntica, es fan servir actualment per explicar aquell concepte (orbitals moleculars i enllaç-valència). Després d'aquesta introducció, es presenten les principals aportacions fetes per Linus Pauling en relació amb l'enllac, la major part de les quals s'enquadren en el context enllaç-valència. El treball de Heitler i London, considerat com l'inici del model enllaç-valència, posa de manifest que, quan els electrons que formen l'enllaç tenen els seus spins antiparal•lels, se situen preferentment entre els nuclis i poden llavors atreure'ls amb intensitat sufficient per vèncer la repulsió internuclear. En paraules de Pauling, la força química és una força d'origen electrostàtic, que pot ser atractiva o repulsiva depenent de l'orientació relativa dels spins electronics. El treball de Pauling relacionat amb la comprensió de l'enllaç és molt ampli. Una de les claus per entendre el seu èxit es deu a la concurrència de dos factors: la seva condició de químic, d'una Banda, i, de l'altra, el seu coneixement de la mecànica quàntica quan tot just s'estava desenvolupant en un restringit cercle de físics teòrics. Aquesta formació li permeté entroncar els conceptes quàntics amb el model de Lewis, ben conegut per la resta de químics. Destaquem l'especial rellevància de les publications dels anys trenta, les quals inclouen les contribucions més importants en relació amb la naturalesa de l'enllaç. Una d'aquestes és el concepte d'hibridació, el qual, malgrat el seu actual desprestigi per part de molts químics quàntics, ha tingut una importància històrica cabdal, en permetre racionalitzar l'estructura de la major part de les molècules i, en particular, dels complexos dels metalls de transició. Una altra contribució rellevant es el concepte de ressonància, desenvolupat per explicar l'estructura de les molècules que, com el benzè, no es poden representar amb una sola estructura de Lewis. Una aplicació menys coneguda d'aquest concepte fou el model introduït per Pawling per explicar les especials propietats dels metalls. El treball conclou amb una breu incursió en les actuals perspectives del mètode enllaç-valència. En els últims anys, aquest mètode ha recuperat interès gràcies als seus avantatges de cara a la interpretació dels resultats de sofisticats càlculs mecanoquàntics utilitzant les idees intuïtives que, de manera quasi constant, fan servir els químics en els seus raonaments. Aquest és, de fet, el punt clau que Pauling ha defensat al llarg de la seva carrera científica i que, malgrat el seu indiscutible interès, queda, de vegades, relegat a un segon terme a causa d'una excessiva preocupació per la precisió dels càlculs.

La administración pública deliberativa como respuesta al problema de la exclusión social : el caso de la Política de Inclusión Social de la comarca de Noguera)

Por muchos años, la Administración Pública tuvo que dar respuesta a través de sus actuaciones a una sociedad con problemas bien definidos frente a los cuales solo eran relevantes los actores del sector público. Hoy la sociedad ha cambiado y ha dado origen a los wicked problems o problemas que resisten a ser solucionados, dentro de los cuales está el de la exclusión social. Estos nuevos problemas exigen pasar de la Administración Pública Tradicional a la Administración Pública Deliberativa mejor preparada para afrontar problemas complejos, partiendo del dialogo, la negociación y la participación ciudadana.

Difusió de la ciència: repte i responsabilitat

La ciència, definida com el conjunt de coneixences d"un cert ordre de coses, i la tècnica, que es nodreix dels avenços científics, tenen un impacte cabdal en tots els aspectes de la nostra vida, i hi confiem bona part del nostre futur. Només cal que fem una ullada al nostre voltant. Des dels objectes més quotidians fins als més sofisticats tractaments biomèdics tenen el seu origen en la ciència o bé en són conseqüència. Paradoxalment, però, per a moltes persones la ciència és una gran desconeguda, la qual cosa genera incomptables contradiccions. D"una banda, perquè de vegades-o sovint- la tècnica es percep com un element deshumanitzador, i hi ha qui associa progrés a destrucció, malgrat pràcticament ningú renunciï al progrés. D"altra, perquè no sempre resulta senzill explicar conceptes aparentment complexos amb un llenguatge planer sense que es perdi rigor i precisió, i sense induir interpretacions capcioses. És aquí on la difusió de la ciència troba el seu camp natural d"actuació, com el repte d"assolir el nivell adequat i també com la responsabilitat del divulgador envers la societat.

Photocontrolled DNA Binding of a Receptor-Targeted Organometallic Ruthenium(II) Complex

A photoactivated ruthenium(II) arene complex has been conjugated to two receptor-binding peptides, a dicarba analogue of octreotide and the Arg-Gly-Asp (RGD) tripeptide. These peptides can act as"tumor-targeting devices" since their receptors are overexpressed on the membranes of tumor cells. Both ruthenium-peptide conjugates are stable in aqueous solution in the dark, but upon irradiation with visible light, the pyridyl-derivatized peptides were selectively photodissociated from the ruthenium complex, as inferred by UV-vis and NMR spectroscopy. Importantly, the reactive aqua species generated from the conjugates, [(η6-p-cym)Ru(bpm)(H2O)]2+, reacted with the model DNA nucleobase 9-ethylguanine as well as with guanines of two DNA sequences, 5′dCATGGCT and 5′dAGCCATG. Interestingly, when irradiation was performed in the presence of the oligonucleotides, a new ruthenium adduct involving both guanines was formed as a consequence of the photodriven loss of p-cymene from the two monofunctional adducts. The release of the arene ligand and the formation of a ruthenated product with a multidentate binding mode might have important implications for the biological activity of such photoactivated ruthenium(II) arene complexes. Finally, photoreactions with the peptide-oligonucleotide hybrid, Phac-His-Gly-Met-linker-p5′dCATGGCT, also led to arene release and to guanine adducts, including a GG chelate. The lack of interaction with the peptide fragment confirms the preference of such organometallic ruthenium(II) complexes for guanine over other potential biological ligands, such as histidine or methionine amino acids.

Conjugation of a Ru(II) Arene Complex to Neomycin or to Guanidinoneomycin Leads to Compounds with Differential Cytotoxicities and Accumulation between Cancer and Normal Cells

A straightforward methodology for the synthesis of conjugates between a cytotoxic organometallic ruthenium(II) complex and amino- and guanidinoglycosides, as potential RNA-targeted anticancer compounds, is described. Under microwave irradiation, the imidazole ligand incorporated on the aminoglycoside moiety (neamine or neomycin) was found to replace one triphenylphosphine ligand from the ruthenium precursor [(η6-p-cym)RuCl(PPh3)2]+, allowing the assembly of the target conjugates. The guanidinylated analogue was easily prepared from the neomycin-ruthenium conjugate by reaction with N,N′-di-Boc-N″-triflylguanidine, a powerful guanidinylating reagent that was compatible with the integrity of the metal complex. All conjugates were purified by semipreparative high-performance liquid chromatography (HPLC) and characterized by electrospray ionization (ESI) and matrix-assisted laser desorption-ionization time-of-flight (MALDI-TOF) mass spectrometry (MS) and NMR spectroscopy. The cytotoxicity of the compounds was tested in MCF-7 (breast) and DU-145 (prostate) human cancer cells, as well as in the normal HEK293 (Human Embryonic Kidney) cell line, revealing a dependence on the nature of the glycoside moiety and the type of cell (cancer or healthy). Indeed, the neomycin-ruthenium conjugate (2) displayed moderate antiproliferative activity in both cancer cell lines (IC50 ≈ 80 μM), whereas the neamine conjugate (4) was inactive (IC50 ≈ 200 μM). However, the guanidinylated analogue of the neomycin-ruthenium conjugate (3) required much lower concentrations than the parent conjugate for equal effect (IC50 = 7.17 μM in DU-145 and IC50 = 11.33 μM in MCF-7). Although the same ranking in antiproliferative activity was found in the nontumorigenic cell line (3 2 > 4), IC50 values indicate that aminoglycoside-containing conjugates are about 2-fold more cytotoxic in normal cells (e.g., IC50 = 49.4 μM for 2) than in cancer cells, whereas an opposite tendency was found with the guanidinylated conjugate, since its cytotoxicity in the normal cell line (IC50 = 12.75 μM for 3) was similar or even lower than that found in MCF-7 and DU-145 cancer cell lines, respectively. Cell uptake studies performed by ICP-MS with conjugates 2 and 3 revealed that guanidinylation of the neomycin moiety had a positive effect on accumulation (about 3-fold higher in DU-145 and 4-fold higher in HEK293), which correlates well with the higher antiproliferative activity of 3. Interestingly, despite the slightly higher accumulation in the normal cell than in the cancer cell line (about 1.4-fold), guanidinoneomycin-ruthenium conjugate (3) was more cytotoxic to cancer cells (about 1.8-fold), whereas the opposite tendency applied for neomycin-ruthenium conjugate (2). Such differences in cytotoxic activity and cellular accumulation between cancer and normal cells open the way to the creation of more selective, less toxic anticancer metallodrugs by conjugating cytotoxic metal-based complexes such as ruthenium(II) arene derivatives to guanidinoglycosides.

Impacte tecnològic en el nou món colonial. Aculturació en arqueologia i arqueometria ceràmica (TECNOLONIAL)

El projecte se centra en l"expansió colonial atlàntica espanyola, especialment durant el segle XVI, estudiada a partir del coneixement arqueològic i arqueomètric de la ceràmica de pisa o majòlica, de les ceràmiques vidrades i dels contenidors de transport, però també de les ceràmiques indígenes d"estil europeu. Amb això, l"objectiu bàsic del projecte és aprofundir en els aspectes d"aculturació o de transculturació, de relacions i d"influències que es generen en un procés colonitzador, entre els colonitzadors i els grups humans colonitzats, però també l"aparició de noves identitats que sorgeixen en els espais colonitzats, amb grups humans generalment mixtos i complexos. Aquest objectiu general es concreta en quatre objectius concrets: la caracterització arqueològica i arqueomètrica dels centres productors i de difusió de Barcelona, Sevilla i el País Basc; la caracterització d"aquests materials, i dels materials indígenes d"influència europea, dels centres receptors de Gran Canària, Perú, Colombia i Canadà; la interpretació d"aquests materials ceràmics tant en termes de comerç, intercanvi i difusió, com des de la perspectiva del seu consum, com a artefactes que marquen o confereixen identitat social o estatus, i la seva participació en aspectes com les tradicions culturals, l"etnicitat o la creació de noves identitats; i la derivació de models teòrics aplicables a contextos colonials, basats en els estudis arqueològics i arqueomètrics de les ceràmiques implicades.

Impacte tecnològic en el nou món colonial. Aculturació en arqueologia i arqueometria ceràmica (TECNOLONIAL)

El projecte TECNOLONIAL té com a principal objectiu aprofundir en aspectes relacionats amb la interacció, influència i aculturació durant el procés de colonització a Amèrica. En aquest sentit, cal destacar que s"utilitza el terme"aculturació" com a nom genèric per denominar un procés complex de contactes entre societats diferents i diverses; procés que donarà com a resultat diverses respostes a la integració i/o resistència d"acord amb diferents situacions i estratègies, com el desenvolupament de noves identitats en les àrees colonitzades on grups humans mixtos i complexos es troben ubicats. El projecte se centra en l"expansió atlàntica espanyola, especialment durant el segle XVI, com a punt de partida del comerç global que es practica avui dia entre societats completament interconnectades.La investigació es basa essencialment en l"estudi de la ceràmica (majòlica, vidriada i contenidors de transport, com també ceràmiques indígenes), que és un bé o un bé comercial de valor intrínsec, d"ús intensiu i relacionat amb activitats quotidianes i simbòliques. A més, la seva ubiqüitat i abundància en el registre arqueològic converteixen la ceràmica en l"objecte ideal per contestar aquest tipus de qüestions. En aquest sentit, la caracterització de la tecnologia ceràmica, que inclou les seves decoracions i vidriats les propietats mecàniques, com també l"avaluació dels seus dissenys formals, ens ha de permetre aconseguir un profund coneixement de la tecnologia europea i del seu impacte transformador sobre la producció ceràmica indígena

Impacte tecnològic en el nou món colonial. Aculturació en arqueologia i arqueometria ceràmica (Tecnocolonial)

El projecte se centra en l"expansió colonial atlàntica espanyola, especialment al segle XVI. L"element bàsic per abordar aquest estudi és la ceràmica, ja que la seva ubiqüitat i abundància l"han convertida en un dels millors fòssils directors. Per la seva condició de símbol de la tecnologia europea colonial, la pisa o majòlica tindrà un lloc central en aquest estudi, però també s"abordaran les ceràmiques vidriades i els contenidors de transport, ja que aquests últims són els materials ceràmics més abundantment enviats a les zones colonitzades. Igualment, s"estudiaran les ceràmiques indígenes d"estil europeu. L"objectiu bàsic del projecte és aprofundir en els aspectes d"aculturació, relacions i influències que es generen en un procés colonitzador, entre els colonitzadors i els grups humans colonitzats, però també l"aparició de noves identitats que es generen en els espais colonitzats, amb grups humans generalment mixtos i complexos.

Estratègies de revitalització dels antics conjunts d’habitatge social

El projecte té la voluntat de reflexionar a l’entorn de l’envelliment del parc d’habitatge social construït als anys 60 i 70. Es pren com a punt de partida les antigues promocions de grups d’habitatge social plurifamiliar marginats i desconnectats a nivell sòcio-urbà que es converteixen en part de la imatge de decadència de les ciutats, buscant casos d’estudi a la ciutat de Girona i del seu entorn.L’estudi es centra en els conjunts més que en l’habitatge aïllat, ja que es parteix en buscar l’interès en aquestes gran peces dins la trama urbana actual. Són configuracions singulars que en el seu moment, van ser claus per al creixement de la ciutat però que és un problema que restin immòbils a les noves capes que s’han anat construint des de llavors. Son part del teixit de la ciutat que han passat de ser una solució a generar una problemàtica i creen una certa exclusió al seu entorn més immediat.Estudiar-ne la problemàtica, identificar-ne el potencial i plantejar-ne estratègies de transformació per tal de revitalitzar aquests complexos històrics singulars són els passos previs a finalment projectar la rehabilitació integral d’un d’aquests conjunt s (el grup Sant Jaume de Salt)

Com conceben els infants els fenòmens meteorològics

En aquest projecte es reflexiona sobre la capacitat dels infants per aprendre ciències des del parvulari, i la possibilitat de l’escola d’iniciar-los en temes complexos com són els fenòmens meteorològics. És positiu que els docents s’interessin per conèixer les teories intuïtives dels seus alumnes abans d’introduir nous temes de ciències, d’aquesta manera aquests es podran abordar més efectivament i per tant serà més senzill fer-ne evolucionar les seves idees inicials, acostant-los a un model més aproximat amb la ciència. L’estudi, que es basa en les idees d’infants de 4 a 7 anys, es fonamenta amb un recull de dades reals a través d’entrevistes relacionades amb els fenòmens de la pluja, la neu i la boira. D’aquesta manera, s’analitzen les teories dels infants que expressen a través dels conceptes intuïtius que han anat creant i dels conceptes introduïts durant la seva estada a l’escola. La recerca finalitza amb unes conclusions en què es reflexiona sobre la possibilitat d’aprenentatge dels infants en relació als fenòmens meteorològics que els envolten.

El líquid cerebroespinal. Un fluid vital per al sistema nerviós central

Moltes civilitzacions s"han desenvolupat al costat de rius i mars, uns medis fluids que han servit de vehicle de cohesió i transport i que han afavorit la supervivència de les persones que vivien a les seves ribes. Per als egipcis va ser el Nil; per als mesopotamis, el Tigris i l"Eufrates, i per als grecs i fenicis, la Mediterrània. Un dels sistemes dels animals més complexos funcionalment és el nerviós, el qual assoleix l"expressió màxima en els vertebrats, molt especialment en òrgans com el cervell. Sorprenentment, el cervell també s"organitza, des de l"inici embrionari i durant tota la vida adulta, al voltant d"un fluid extraordinàriament dinàmic i complex: el líquid cerebrospinal.

Transient shear banding in time-dependent fluids

We study the dynamics of shear-band formation and evolution using a simple rheological model. The description couples the local structure and viscosity to the applied shear stress. We consider in detail the Couette geometry, where the model is solved iteratively with the Navier-Stokes equation to obtain the time evolution of the local velocity and viscosity fields. It is found that the underlying reason for dynamic effects is the nonhomogeneous shear distribution, which is amplified due to a positive feedback between the flow field and the viscosity response of the shear thinning fluid. This offers a simple explanation for the recent observations of transient shear banding in time-dependent fluids. Extensions to more complicated rheological systems are considered.