Effect of Dexamethasone on cytolkine secretion in CD4+T cells in steroid refractori uveitis

Projecte de recerca elaborat a partir d’una estada a la facultat de Medical Sciences de la Universitat de Bristol, Alemanya, entre 2011 i 2012. Aquest treball s'ha realitzat a la facultat de Medical Sciences de la Universitat de Bristol, al laboratori del Prof. Andrew Di cks,o ta la seva supe1visi6. Ei treball s'ha realitzat amb els seus col.laboradors, el Dr Richard Lee i Lauren Schew:tz. Objectiu: Els glucocorticoids (GCs) tenen diversos efectes sobre les cèl.lules T CD4+ per modular la resposta immune principalment mitjançant els seus efectes anti-proliferatius. Tot i això la dexametasona (Dex, glucocorticoid sintètic) també indueix la secreció de la citocina immunosupressora IL-10 . L'objectiu d'aquest treball ha estat comparar la capacitat dels glucocorticoids en modular la producció de citocines en cèl.lules T CD4+ en pacients uveítics sensibles (SS), i resistents (SR) a esteroids. Metodologia: Es van aïllar cèl• lules T CD4+ de pacients uveítics SS i SR. Es va induir la producció de cèl.lules T regulatories (Tregs) i mitjançant I'estimulació amb anti- CD3/CD28 en presència d'lL-2 i Després del cultiu es van analitzar els nivells d’expressió intracel•lular de les citocines IL-10, IL-4, IL-9, IL-17 i IFN-y per citometria de flux. D'altra banda, també es van separar cèl.lules T CD4t de pacients uveïtis segons I'expressió de CCR6 i es van polaritzar per obtenir els fenotips ThO i Th17 per estudiar I'efecte de Dex i ciclosporina (CsA) en aquests subtipus cel.lulars. Resultats: Les cèl.lules T CD4+ de pacients SR no van ser capaces de produir IL-10 en resposta al tractament amb Dex. Dex no va afectar els nivells d'expressió d'11-17, però va reduir els nivells de IL-4 i IFN-V. Els nivells d'lL-9 (marcador d'un subtipus cel.lular recentment descrit, Th9) v ise r sempre inferiors a 11%. En canvi, el traclament a amb CsA va reduir significativament els nivells d'lL-17 i IFN-y en cèl.lules Th17 i ThO. Conclusions: La Dex no és capaç d'induir cèl.lules Treg funcionalment supresores en pacients veiticsS R. Aquest fenòmen és Independent dels efectes en I'expressió d'altres citocines. Aquests resultats suggereixen que I'efecte de la Dex sobre la funció de cél.lules Treg és clau en el desenvolupament del fenotip SR en la uveïtis . D'altra banda, al llarg d'aquest temps he iniciat un nou projecte que ha donat lloc a un futur projecte de col elaboració. Resumidament, degut a que els nivells elevats de proteïna C-reactiva (CRP) són un factor de risc en la degeneració macular, malaltia inflamatòria crònica principal causa de ceguera en països industrialitzats, I'objectiu d'aquest altre treball ha estat iniciar un projecte per avaluar els efectes de les diferents isoformes de la CRP sobre la resposta inflamatòria d’epiteli pigmentari retinià.

Understanding the two-component sensing System of virulent bacteria

Report for the scientific sojourn carried out at the l’ Institute for Computational Molecular Science of the Temple University, United States, from 2010 to 2012. Two-component systems (TCS) are used by pathogenic bacteria to sense the environment within a host and activate mechanisms related to virulence and antimicrobial resistance. A prototypical example is the PhoQ/PhoP system, which is the major regulator of virulence in Salmonella. Hence, PhoQ is an attractive target for the design of new antibiotics against foodborne diseases. Inhibition of the PhoQ-mediated bacterial virulence does not result in growth inhibition, presenting less selective pressure for the generation of antibiotic resistance. Moreover, PhoQ is a histidine kinase (HK) and it is absent in animals. Nevertheless, the design of satisfactory HK inhibitors has been proven to be a challenge. To compete with the intracellular ATP concentrations, the affinity of a HK inhibidor must be in the micromolar-nanomolar range, whereas the current lead compounds have at best millimolar affinities. Moreover, the drug selectivity depends on the conformation of a highly variable loop, referred to as the “ATP-lid, which is difficult to study by X-Ray crystallography due to its flexibility. I have investigated the binding of different HK inhibitors to PhoQ. In particular, all-atom molecular dynamics simulations have been combined with enhanced sampling techniques in order to provide structural and dynamic information of the conformation of the ATP-lid. Transient interactions between these drugs and the ATP-lid have been identified and the free energy of the different binding modes has been estimated. The results obtained pinpoint the importance of protein flexibility in the HK-inhibitor binding, and constitute a first step in developing more potent and selective drugs. The computational resources of the hosting institution as well as the experience of the members of the group in drug binding and free energy methods have been crucial to carry out this work.

Hypoxia and vasculature in models of lung cancer: implications for targeted therapeutics

Estudi realitzat a partir d’una estada a la Stanford University School of Medicine. Division of Radiation Oncology, Estats Units, entre 2010 i 2012. Durant els dos anys de beca postdoctoral he estat treballant en dos projectes diferents. En primer lloc, i com a continuació d'estudis previs del grup, volíem estudiar la causa de les diferències en nivells d'hipòxia que havíem observat en models de càncer de pulmó. La nostra hipòtesi es basava en el fet que aquestes diferències es devien a la funcionalitat de la vasculatura. Vam utilitzar dos models preclínics: un en què els tumors es formaven espontàniament als pulmons i l'altre on nosaltres injectàvem les cèl•lules de manera subcutània. Vam utilitzar tècniques com la ressonància magnètica dinàmica amb agent de contrast (DCE-MRI) i l'assaig de perfusió amb el Hoeschst 33342 i ambdues van demostrar que la funcionalitat de la vasculatura dels tumors espontanis era molt més elevada comparada amb la dels tumors subcutanis. D'aquest estudi, en podem concloure que les diferències en els nivells d'hipòxia en els diferents models tumorals de càncer de pulmó podrien ser deguts a la variació en la formació i funcionalitat de la vasculatura. Per tant, la selecció de models preclínics és essencial, tant pels estudi d'hipòxia i angiogènesi, com per a teràpies adreçades a aquests fenòmens. L'altre projecte que he estat desenvolupant es basa en l'estudi de la radioteràpia i els seus possibles efectes a l’hora de potenciar l'autoregeneració del tumor a partir de les cèl•lules tumorals circulants (CTC). Aquest efecte s'ha descrit en alguns models tumorals preclínics. Per tal de dur a terme els nostres estudis, vam utilitzar una línia tumoral de càncer de mama de ratolí, marcada permanentment amb el gen de Photinus pyralis o sense marcar i vam fer estudis in vitro i in vivo. Ambdós estudis han demostrat que la radiació tumoral promou la invasió cel•lular i l'autoregeneració del tumor per CTC. Aquest descobriment s'ha de considerar dins d'un context de radioteràpia clínica per tal d'aconseguir el millor tractament en pacients amb nivells de CTC elevats.

Estudi del paper de la JMJD3 en la progressió tumoral induïda per TGFB

La demetilasa d’histones JMJD3 (Jumonji domain containing protein 3), és un enzim capaç de de demetilar específicament la lisina 27 a la histona 3 (H3K27), eliminant així una marca epigenètica relacionada amb la repressió transcripcional. Recentment s’ha descrit que està implicada en el manteniment de la pluripotència de les cèl•lules mare embrionàries (ESCs). A més, també s’ha demostrat el seu paper en la regulació de processos fisiològics d’inflamació, de reprogramació epigenètica i de diferenciació, així com en la progressió del càncer de colon. En aquesta línia, resultats previs del grup han demostrat que l’expressió de JMJD3 està regulada per TGFB, en línies cel•lulars derivades de glioma. Tenint en compte aquests antecedents, l’objectiu principal d’aquest projecte ha estat estudiar el paper principal de la JMJD3 en la regulació epigenètica de la progressió tumoral induïda per TGFB. Els nostres resultats demostren que l’expressió de JMD3 en cèl•lules A549, derivades d’un adenocarcinoma de pulmó, es veu fortament induïda després d’un tractament amb TGFB. Aquest augment es produeix ràpidament i es manté almenys 48 hores, temps en el que té lloc la transició epitelio-mesenquimal (EMT). Per tal d’estudiar el paper de la JMD3 en aquest procés de transdiferenciació, vam generar línies cel•lulars estables mitjançant la infecció amb vectors lentivirals que expressaven shRNAs específics contra la seva seqüència. El knockdown de JMJD3 va bloquejar significativament l’expressió de marcadors mesenquimals, tant a nivell RNA com de proteïna en presència de TGFB. Aquests resultats suggereixen que la demetilasa d’histones JMJD3 té un paper clau en la regulació de la EMT induïda per TGFB.

Agonistes de neurotrofines com a teràpia neuroprotectora per la Esclerosi Múltiple

Les neurotrofines son factors tròfics que poden induir la supervivencia, la diferenciació i el creixement de les neurones i aquesta és la principal raó per la qual les estudiem en el context de les malalties neurológiques. Les propietats nombrades son crucials per a la cerca d’efectes funcionals pel que fa a tractaments de malalties neurológiques. Avui en dia. donada la seva activitat neuroprotectora, s’ha intentat l’administració extena de neurotrofines com una terapia per diverses enfermetats cerebrals, pero fins ara han tingut poc o cap resultat donada la inhabilitat d’aquestes molècules per creuar la barrera hematoencefàlica i pels seus efectes secondaris, com ara el dolor neuroilogic. Per això, l’aplicació de petites molècules similars a les neurotrofines es considerada com unapossible sol•lució com un possible tractament neuroprotector amb el cervell com a diana. L’objectiu principal d’aquest projecte és testar l’eficacia d’un compost replicant de la neurotrofina pel tractament de algunes enfermetats neurològiques i per a estudiar el mecanisme d’acció d’aquesta molècula. Els resultats obtinguts fins al moment mostren que hem desenvolupat e identificat un compost replicant de la neurotrofina (G79) que manté la seva capacitat com a factor de creixement nerviós (NGF) en un assaig funcional d’NGF (diferenciació i tests de supervivència). A més a més, hem obtingut una proba de concepte per a la eficacia d’aquest compost com un agent terapèutic en diversos models in vivo e in vitro d’Esclerosi Múltiple, glaucoma, enfermetat de Parkinson y Esclerosi Lateral Amiotrófica. En conclusió, els resultats obtinguts durant aquests dos anys suggereixen que la molècula replicant d’NGF G79 és un bon candidat per a ser desenvolutat com a part d’una estratégica terapeutica la diferenciació neuronal, promou la supervivència, activa la fosforilització de TrkA i TrkB, vies de senyalització específiques de la neurotrofina. Aquesta molècula ademés pot creuar la barrera hematoencefàlica per vies de transport actiu, millora el score clínic en animals infectats per Encefalomielitis Autoinmune Experimental, protegeix les cèlules gangliars retinals en el model in vivo de Glaucoma, promou la supervivència de les cèlules en els models in vitro de l’enfermetat de Parkinson i en ELA. En resum, els nostres resultats sugereixen que les molècules replicants de neurotrofina poden desenvoluparse com part d’una estratègia terapéutica neuroprotectora.

Developing methodologies to allow the robust prediction dynamic context dominated by perturbations

El principal objectiu del projecte era desenvolupar millores conceptuals i metodològiques que permetessin una millor predicció dels canvis en la distribució de les espècies (a una escala de paisatge) derivats de canvis ambientals en un context dominat per pertorbacions. En un primer estudi, vàrem comparar l'eficàcia de diferents models dinàmics per a predir la distribució de l'hortolà (Emberiza hortulana). Els nostres resultats indiquen que un model híbrid que combini canvis en la qualitat de l'hàbitat, derivats de canvis en el paisatge, amb un model poblacional espacialment explícit és una aproximació adequada per abordar canvis en la distribució d'espècies en contextos de dinàmica ambiental elevada i una capacitat de dispersió limitada de l'espècie objectiu. En un segon estudi abordarem la calibració mitjançant dades de seguiment de models de distribució dinàmics per a 12 espècies amb preferència per hàbitats oberts. Entre les conclusions extretes destaquem: (1) la necessitat de que les dades de seguiment abarquin aquelles àrees on es produeixen els canvis de qualitat; (2) el biaix que es produeix en la estimació dels paràmetres del model d'ocupació quan la hipòtesi de canvi de paisatge o el model de qualitat d'hàbitat són incorrectes. En el darrer treball estudiarem el possible impacte en 67 espècies d’ocells de diferents règims d’incendis, definits a partir de combinacions de nivells de canvi climàtic (portant a un augment esperat de la mida i freqüència d’incendis forestals), i eficiència d’extinció per part dels bombers. Segons els resultats dels nostres models, la combinació de factors antropogènics del regim d’incendis, tals com l’abandonament rural i l’extinció, poden ser més determinants per als canvis de distribució que els efectes derivats del canvi climàtic. Els productes generats inclouen tres publicacions científiques, una pàgina web amb resultats del projecte i una llibreria per a l'entorn estadístic R.

Anàlisi sòcio-demogràfica del reagrupament familiar a Catalunya 2004-2010

Aquest treball parteix de l’anàlisi de les dades sobre informes d’adequació de l’habitatge per a l’obtenció d’una autorització de reagrupament familiar realitzats per l’Ajuntament de Barcelona des de 2005 fins 2009, i del registre administratiu de les sol•licituds de reagrupament familiar presentades a les quatre subdelegacions del Govern a Catalunya des de 2004 fins 2010. Per a procedir a la seva anàlisi s’ha hagut de fer un important treball de depuració, harmonització i anonimització d’unes dades procedents de registres administratius no pensades per la seva explotació estadística. L’anàlisi demogràfica ha posat en relleu la importància dels rols de gènere en les estratègies familiars que acabaran conformant el perfil sociodemogràfic tant de les persones reagrupades com de les reagrupadores. També s’ha pogut veure com no hi ha una relació directa entre les persones estrangeres residents en cada municipi i les pautes de reagrupament familiar. La davallada del reagrupament familiar és deguda en bona part a la crisi econòmica, no obstant per a entendre la seva evolució en conjunt cal tenir en compte a més els factors legislatius (la Normalització del 2005 que explica el creixement de 2006 i 2007, però també l’entrada dels romanesos a la UE en 2007), així com la pròpia dinàmica familiar de la població immigrada, amb un esgotament del potencial reagrupadors per a les nacionalitats que precisament protagonitzaren el boom migratori (llatinoamericans). La legislació en matèria de reagrupament familiar s’ha basat en tres principis que han tingut un efecte indubtable i de vegades contrari a l’esperat: 1) la discriminació entre raons econòmiques i familiars en les migracions; 2) La restricció del dret de reagrupar a la definició nuclear de la família; i, 3) L’assumpció de la formació pre-migratòria de la família a reagrupar. Els resultats d’aquest informe aporten indicis que aquesta aproximació apriorística ha tingut efectes perversos, començant pel volum considerable de reagrupacions de facto.

Estudi del valor socioeducatiu de l’amistat en el procés d’integració social dels adolescents immigrants a Catalunya

L'escola és avui dia un espai de cohabitació on els adolescents immigrants construeixen i consoliden la seva identitat. En aquest context les relacions d'amistat determinen en bona mesura el grau d'aprenentatge de la cultura del país d'acolliment així com la vinculació simbòlica amb la societat que els acull. Aquesta investigació explora les característiques de les relacions d'amistat dels adolescents immigrants en el context de l'escola. La mostra va estar integrada per 682 estudiants dels últims cursos de Secundària Bàsica Obligatòria (15-16 anys), de sis instituts de Catalunya. Els resultats revelen que els adolescents immigrants en bona mesura nominen com a amics a altres adolescents de la seva mateixa cultura i a altres pertanyents a altres cultures però amb els quals comparteix la condició d'immigrant. En canvi, els amics dels adolescents autòctons pertanyen, majoritàriament, a la seva pròpia cultura. Finalment, s'aprecien algunes diferències respecte al suport que ofereixen els amics dels diferents grups, sent lleugerament inferior el suport que perceben els adolescents d'origen estranger. Aquests resultats confirmen les conclusions d'estudis precedents i alerten sobre la necessitat d'aprofundir en les seves causes per evitar els negatius efectes que pot generar per als adolescents immigrats les deficiències del procés de socialització a l'entorn de l'escola.

Avaluació del projecte "Nightingale/Rossinyol": projecte de mentoria amb estudiants universitaris adreçat a alumnes d'origen estranger

La recerca que aquí es presenta es centra en tres objectius. Primerament, obtenir informació d’altres experiències de mentoria d’alumnat immigrat desenvolupades en altres països (Alemanya, Àustria, Eslovènia, Estats Units, Israel, Noruega, Suècia, Suïssa, etc.) amb l’objectiu d’elaborar un marc teòric sòlid que ajudi a argumentar científicament el projecte "Rossinyol". Aquest objectiu s’ha treballat mitjançant la recerca bibliogràfica i documental a nivell nacional, estatal i internacional. Posteriorment, realitzar una primera anàlisi dels ímputs que aporta el projecte Rossinyol al territori on es porta a terme. Mitjançant l’elaboració i passi d’una entrevista a mentors, mestres (dels mentorats) i enllaços territorials (persones del territori que es posen en contacte amb les escoles per seleccionar els mentorats –entre d’altres tasques-) s’ha analitzat: els punts forts i febles del projecte, els possibles efectes de la mentoria en el mentorat i el tipus de relacions que s’han establert entre els agents que participen en el projecte. Finalment, establir uns criteris d’avaluació que permetin donar pautes per desenvolupar aquest projecte –o projectes similars de mentoria- en altres llocs del nostre país. En aquest apartat del treball s’ha elaborat una proposta d’indicadors amb el conseqüent instrument per, en una fase posterior, recollir informació que permetin fer un seguiment acurat, objectiu i extens del projecte.

BDNF impairment in the hippocampus is related to enhanced despair behavior in CB1 knockout mice

Stress can cause damage and atrophy of neurons in the hippocampus by deregulating the expression of neurotrophic factors that promote neuronal plasticity. The endocannabinoid system represents a physiological substrate involved in neuroprotection at both cellular and emotional levels. The lack of CB1 receptor alters neuronal plasticity and originates an anxiety-like phenotype in mice. In the present study, CB1 knockout mice exhibited an augmented response to stress revealed by the increased despair behavior and corticosterone levels showed in the tail suspension test and decreased brain derived neurotrophic factor (BDNF) levels in the hippocampus. Interestingly, local administration of BDNF in the hippocampus reversed the increased despair behavior of CB1 knockout mice, confirming the crucial role played by BDNF on the emotional impairment of these mutants. The neurotrophic deficiency seems to be specific for BDNF since no differences were found in the levels of NGF and NT-3, two additional neurotrophic factors. Moreover, BDNF impairment is not related to the activity of its specific receptor TrkB or the activity of the transcription factor CREB. These results suggest that the lack of CB1 receptor originates an enhanced response to stress and neuronal plasticity by decreasing BDNF levels in the hippocampus that lead to impairment in the responses to emotional disturbances.

Especificitats de la narrativa audiovisual informativa a Internet: anàlisi de les rutines de producció i dels vídeos produïts per La Vanguardia Digital, VilaWeb i 3cat24.cat

El present projecte d’investigació és el treball de recerca del Doctorat en Comunicació Pública (bienni 2007-2009) i es proposa de desenvolupar-lo com a tesi doctoral. Vol estudiar les especificitats de la narrativa audiovisual informativa a Internet de tres mitjans digitals decomunicació catalans. Per a fer-ho es proposa una metodologia qualitativa dividida en dos blocs: el primer, a partir de l'observació, entrevistes en profunditat i enquestes, vol investigar les novesrutines de producció audiovisual en aquests tres mitjans, condicionades per un nou entorn digital; el segon, a partir de la narratologia, vol analitzar els efectes d'aquestes rutines i d'aquest nou entorn enel producte audiovisual resultant

El mirall de Narcís: mirada i identitat al cinema clàssic de Hollywood

Aquest treball se situa en el marc de l'estudi de les mirades en el cinema clàssic de Hollywood. S'interroga, en concret, sobre una mirada: la que alguns personatgesdirigeixen a la seva imatge especular. A la llum del mite de Narcís, es proposa escatirquin és el desig que va unit a aquesta mirada i quins efectes produeix sobre aquells que hi recorren, sobretot pel que fa a la fonamentació de la seva subjectivitat.Després de la identificació i l'examen de les figures cinematogràfiques que mostrenpunts de contacte amb la figura de Narcís, s'ha procedit a una exploració de les imatgesque les mostren mirant-se al mirall, per tal de precisar els trets que defineixen la sevamirada. Finalment, s'han resseguit certes variacions i prolongacions del mite de Narcís, presents també al cinema clàssic, per tal de veure l'evolució que hi sofreixen tant la pròpia mirada com la relació dels personatges amb la seva imatge. Aquest recorregut ha permès d'extreure algunes conclusions sobre la qüestió principal que ens havíem plantejat

El bilingüismo en la interpretación. Estudio comparativo entre los tipos de bilingüismo enfocado a la interpretación

Este trabajo delimita el término bilingüismo y define los diferentes tipos estudiando qué relevancia tienen (ventajas y/o desventajas) en la interpretación. Se estudia si algún tipo de bilingüismo ofrece mayor predisposición para interpretar. Concluye con un experimento de Think Aloud Protocol (TAP) a estudiantes de interpretación castellano-alemán.

Habitatges convencionals vs. habitatges sostenibles

Actualment a la nostra societat estan molt de moda els grans temes. Ens agrada parlar i criticar sobre grans esdeveniments, sobre fets que ens commouen encara que sigui per un període de temps determinat i de curta durada. Això sí, no sempre la magnitud de la importància que li donem (a través sobretot dels mitjans de comunicació) és la importància real. Grans temes com el futbol, els personatges mediàtics que mouen el dia a dia de la nostra societat... i, des de fa no gaire, el canvi climàtic. Des de fa ja molt de temps, petits grups socials ens han estat alertant sobre un possible canvi en les temperatures de la Terra que tindrien efectes en molts aspectes de la nostra vida diària en un futur no gaire llunyà. Però no ha estat fins que les persones realment influents en el planeta s’han preocupat per, aparentment, donar una cobertura especialment mediàtica al tema que la gent ha començat a despertar. Tot i així, la frivolitat amb la que es tracta fa pensar que és una altra d’aquelles modes que comentàvem abans: tal vegada quan la gent se’n cansi, tot tornarà a ser com abans. I en aquesta onada d’impulsos que ens mouen avui dia, cal destacar altres aspectes socials, com ara la immigració, la seguretat, el treball...i l’habitatge. Aquest últim és un dels temes dels darrers anys que més preocupen a la gent del carrer. I no es tracta precisament d’una moda passatgera. Tant és així que la classe política actual centra bona part dels seus discursos en aquest aspecte. És a dir, si fem convergir dos dels grans temes que avui dia estan a primera línia d’actualitat, ens dóna com a resultat el tema del nostre treball: els habitatges sostenibles. No pretenem donar cap solució a l’encariment dels preus dels pisos, ja que no és l’objecte del nostre estudi. Les nostres motivacions inicials són completament diferents: com que no podem incidir en el principal problema que és el preu, intentem disminuir el consum i fomentar l’estalvi en energies que permetin una reducció de la despesa en els subministraments de les famílies.

La Responsabilitat social de l'empresa en temps de crisi

Crisi. Financera, de confiança, global, definitiva, apocalíptica (...) s’ha definit de mil maneres aquesta crisi. Milions de persones afectades. Rendes disminuïdes. Atur. Manca de finançament. Pèrdues. EROs. Enmig de tot l’enrenou, les empreses han de defensar-se, buscar noves estratègies, nous plans de negoci i com a conseqüència replantejar-se la validesa del concepte de Responsabilitat Social i la forma d’integrar-lo dins del context empresarial. En un món en que la demanda agregada de pràcticament tots els béns i serveis ha disminuït com poques vegades abans ho havia fet, on trobar algú que financi un projecte es cada cop més complicat, on els costos segueixen a nivells massa alts, és imprescindible trobar la manera de reconduir el negoci, de recuperar la confiança dels clients així com de tots els agents vinculats a l’empresa. Al llarg del treball exposem tres casos pràctics representatius de la Responsabilitat Social en el món empresarial: MRW, “La Caixa” i Esteve; així com el d’una entitat receptora: El Casal d’Infants del Raval. Com a resultat de l’estudi hem pogut determinar que sempre i quan la Responsabilitat Social formi part del pla estratègic de l’empresa mai no serà una despesa sinó una inversió. Per tant, tot i que l’RSE no sigui la solució a la crisi si que pot ser considerada una eina clau per atenuar-ne els efectes.