Susceptibilitat genètica al càncer gàstric: caracterització de les interaccions de segon ordre entre gens i variants identificades en l’estudi EPIC‐EURGAST

En aquest Treball de Final de Grau s’exposen els resultats de l’anàlisi de les dades genètiques del projecte EurGast2 "Genetic susceptibility, environmental exposure and gastric cancer risk in an European population”, estudi cas‐control niat a la cohort europea EPIC “European Prospective lnvestigation into Cancer and Nutrition”, que té per objectiu l’estudi dels factors genètics i ambientals associats amb el risc de desenvolupar càncer gàstric (CG). A partir de les dades resultants de l’estudi EurGast2, en el què es van analitzar 1.294 SNPs en 365 casos de càncer gàstric i 1.284 controls en l’anàlisi Single SNP previ, la hipòtesi de partida del present Treball de Final de Grau és que algunes variants amb un efecte marginal molt feble, però que conjuntament amb altres variants estarien associades al risc de CG, podrien no haver‐se detectat. Així doncs, l’objectiu principal del projecte és la identificació d’interaccions de segon ordre entre variants genètiques de gens candidats implicades en la carcinogènesi de càncer gàstric. L’anàlisi de les interaccions s’ha dut a terme aplicant el mètode estadístic Model‐based Multifactor Dimensionality Reduction Method (MB‐MDR), desenvolupat per Calle et al. l’any 2008 i s’han aplicat dues metodologies de filtratge per seleccionar les interaccions que s’exploraran: 1) filtratge d’interaccions amb un SNP significatiu en el Single SNP analysis i 2) filtratge d’interaccions segons la mesura Sinèrgia. Els resultats del projecte han identificat 5 interaccions de segon ordre entre SNPs associades significativament amb un major risc de desenvolupar càncer gàstric, amb p‐valor inferior a 10‐4. Les interaccions identificades corresponen a interaccions entre els gens MPO i CDH1, XRCC1 i GAS6, ADH1B i NR5A2 i IL4R i IL1RN (que s’ha validat en les dues metodologies de filtratge). Excepte CDH1, cap altre d’aquests gens s’havia associat significativament amb el CG o prioritzat en les anàlisis prèvies, el que confirma l’interès d’analitzar les interaccions genètiques de segon ordre. Aquestes poden ser un punt de partida per altres anàlisis destinades a confirmar gens putatius i a estudiar a nivell biològic i molecular els mecanismes de carcinogènesi, i orientades a la recerca de noves dianes terapèutiques i mètodes de diagnosi i pronòstic més eficients.

FAM-MDR: a flexible family-based multifactor dimensionality reduction technique to detect epistasis using related individuals

We propose a novel multifactor dimensionality reduction method for epistasis detection in small or extended pedigrees, FAM-MDR. It combines features of the Genome-wide Rapid Association using Mixed Model And Regression approach (GRAMMAR) with Model-Based MDR (MB-MDR). We focus on continuous traits, although the method is general and can be used for outcomes of any type, including binary and censored traits. When comparing FAM-MDR with Pedigree-based Generalized MDR (PGMDR), which is a generalization of Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) to continuous traits and related individuals, FAM-MDR was found to outperform PGMDR in terms of power, in most of the considered simulated scenarios. Additional simulations revealed that PGMDR does not appropriately deal with multiple testing and consequently gives rise to overly optimistic results. FAM-MDR adequately deals with multiple testing in epistasis screens and is in contrast rather conservative, by construction. Furthermore, simulations show that correcting for lower order (main) effects is of utmost importance when claiming epistasis. As Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is a complex phenotype likely influenced by gene-gene interactions, we applied FAM-MDR to examine data on glucose area-under-the-curve (GAUC), an endophenotype of T2DM for which multiple independent genetic associations have been observed, in the Amish Family Diabetes Study (AFDS). This application reveals that FAM-MDR makes more efficient use of the available data than PGMDR and can deal with multi-generational pedigrees more easily. In conclusion, we have validated FAM-MDR and compared it to PGMDR, the current state-of-the-art MDR method for family data, using both simulations and a practical dataset. FAM-MDR is found to outperform PGMDR in that it handles the multiple testing issue more correctly, has increased power, and efficiently uses all available information.

An efficient algorithm to perform multiple testing in epistasis screening

Background: Research in epistasis or gene-gene interaction detection for human complex traits has grown over the last few years. It has been marked by promising methodological developments, improved translation efforts of statistical epistasis to biological epistasis and attempts to integrate different omics information sources into the epistasis screening to enhance power. The quest for gene-gene interactions poses severe multiple-testing problems. In this context, the maxT algorithm is one technique to control the false-positive rate. However, the memory needed by this algorithm rises linearly with the amount of hypothesis tests. Gene-gene interaction studies will require a memory proportional to the squared number of SNPs. A genome-wide epistasis search would therefore require terabytes of memory. Hence, cache problems are likely to occur, increasing the computation time. In this work we present a new version of maxT, requiring an amount of memory independent from the number of genetic effects to be investigated. This algorithm was implemented in C++ in our epistasis screening software MBMDR-3.0.3. We evaluate the new implementation in terms of memory efficiency and speed using simulated data. The software is illustrated on real-life data for Crohn’s disease. Results: In the case of a binary (affected/unaffected) trait, the parallel workflow of MBMDR-3.0.3 analyzes all gene-gene interactions with a dataset of 100,000 SNPs typed on 1000 individuals within 4 days and 9 hours, using 999 permutations of the trait to assess statistical significance, on a cluster composed of 10 blades, containing each four Quad-Core AMD Opteron(tm) Processor 2352 2.1 GHz. In the case of a continuous trait, a similar run takes 9 days. Our program found 14 SNP-SNP interactions with a multiple-testing corrected p-value of less than 0.05 on real-life Crohn’s disease (CD) data. Conclusions: Our software is the first implementation of the MB-MDR methodology able to solve large-scale SNP-SNP interactions problems within a few days, without using much memory, while adequately controlling the type I error rates. A new implementation to reach genome-wide epistasis screening is under construction. In the context of Crohn’s disease, MBMDR-3.0.3 could identify epistasis involving regions that are well known in the field and could be explained from a biological point of view. This demonstrates the power of our software to find relevant phenotype-genotype higher-order associations.

Application of Multi-SNP Approaches Bayesian LASSO and AUC-RF to Detect Main Effects of Inflammatory-Gene Variants Associated with Bladder Cancer Risk

The relationship between inflammation and cancer is well established in several tumor types, including bladder cancer. We performed an association study between 886 inflammatory-gene variants and bladder cancer risk in 1,047 cases and 988 controls from the Spanish Bladder Cancer (SBC)/EPICURO Study. A preliminary exploration with the widely used univariate logistic regression approach did not identify any significant SNP after correcting for multiple testing. We further applied two more comprehensive methods to capture the complexity of bladder cancer genetic susceptibility: Bayesian Threshold LASSO (BTL), a regularized regression method, and AUC-Random Forest, a machine-learning algorithm. Both approaches explore the joint effect of markers. BTL analysis identified a signature of 37 SNPs in 34 genes showing an association with bladder cancer. AUC-RF detected an optimal predictive subset of 56 SNPs. 13 SNPs were identified by both methods in the total population. Using resources from the Texas Bladder Cancer study we were able to replicate 30% of the SNPs assessed. The associations between inflammatory SNPs and bladder cancer were reexamined among non-smokers to eliminate the effect of tobacco, one of the strongest and most prevalent environmental risk factor for this tumor. A 9 SNP-signature was detected by BTL. Here we report, for the first time, a set of SNP in inflammatory genes jointly associated with bladder cancer risk. These results highlight the importance of the complex structure of genetic susceptibility associated with cancer risk.

L'alimentació humana del Paleolític Superior al Neolític. Canvis i efectes de la Revolució Neolítica en la salut

Dieta Flash, Dieta Dukan, Dieta Mediterrània, Dieta Vegetariana o Dieta Paleolítica són només alguns exemples de les setanta-dos diferents dietes que es practiquen en l’actualitat (Dukan, 2011). Tanmateix, tot i convergir a l’hora d’autoproclamer-se com a baluard d’una “forma de vida sana” que portarà als seus seguidors a la “felicitat” i a evitar les anomenades “malalties de la civilització”1 (Milton, 2000; Cordain, 2011; Pérez, 2012; Campos, 2012), alhora, el tret comú de totes aquestes dietes és la manca de quòrum –àdhuc posicions antagòniques− en llur concepció del que hauria de ser una “dieta sana”.

El concepto de dignidad humana

La discusión pública en España sobre la legitimidad de la eutanasia puso de manifiesto que el término dignidad humana, tan traído y llevado por todo el mundo, cobija dos conceptos bien distintos de esa dignidad, en el fondo incompatibles. Para unos, aferrados a la concepción católica tradicional, la dignidad común a todos los seres humanos procede de su condición de hijos de Dios y reside en la capacidad de acatar y observar la ley moral, la cual de ninguna manera emana de los humanos mismos. La razón puede conocerla y de hecho la conoce -dicen- pero no la crea ni promulga, porque el deber procede de una instancia ajena, llámese ésta Dios, finalidad de la naturaleza, o como sea. Para otros, por el contrario, la dignidad humana consiste en la capacidad que tenemos los humanos de darnos ley moral a nosotros mismos. En la jerga kantiana, los primeros profesan heteronomía moral (ley de otro), mientras los segundos proclamamos la autonomía moral del ser humano (ley de uno mismo). Consiguientemente, laeutanasia es considerada inmoral por los primeros, en tanto no acata el precepto divino de no matar, mientras para los segundos es legítima una ley que la permita y, sin imponerla a nadie, por supuesto, exija garantías de plena libertad en quien la pida y en quien la lleve a cabo. Es claro que este debate particular ilustra sobre las dos concepciones morales entre las que nos movemos actualmente porque la discusión hace evidente que cuando afrontamos situaciones moralmente dudosas, dos concepciones distintas de la dignidad humana dan lugar a juicios y consecuencias prácticas profundamente divergentes. Remontándomepor tanto a la cuestión de principio, no discutiré aquí ni el problema de la eutanasia ni cualquier otra cuestión concreta.Trataré solamente de esclarecer el concepto de dignidad humana como verdaderamente básico en todas las discusiones morales.

Programa de prevenció del càncer de colon en persones amb predisposició genètica

El càncer de colon és un problema mundial, amb una incidència anual d’1 milió de casos i una mortalitat anual de més de 500.000. A causa de l’envelliment i la expansió de les poblacions el nombre absolut de casos augmentarà en les pròximes dos dècades tan en els països desenvolupats com en els no desenvolupats. D’acord amb la Societat Estado Unidense d’ Oncologia (American Cancer Society) el càncer de Colon és una de les causes més importants de mort relacionades amb càncer als Estats Units. Es desconeixen les causes de l’origen però no els factors que influeixen a desencadenar aquest tipus de càncer per això és important saber quins són i com poder evitar-los. És un dels càncers més predominants i mortals d’avui dia, per tant la societat hauria d’intentar minimitzar al màxim l’exposició a aquests factors que comporten a desenvolupar el càncer. També es desconeix el risc de presentar-lo i per tan existeix una important falta d’informació. El càncer es pot prevenir i curar per tan es possible identificar als individus amb major risc a presentar-lo. Els coneixements, l’ansietat i la percepció del risc poden interferir en l’acceptació de programes preventius.

Traducción médica comentada inglés-español: Polycystic Ovary Syndrome(Joyce King)

El trabajo se divide en tres partes: una traducción del ámbito médico inglés-español; un glosario de términos extraídos del texto con su equivalente en español, y un análisis de los principales problemas de traducción detectado y que son frecuentes en los textos biomédicos, con sus respectivas soluciones.

Genètica amb nom propi. Mor un dels grans genetistes de l'Estat, Antoni Prevosti

L'1 de setembre va morir a Barcelona el primer catedràtic de genètica de l'estat, el professor Antoni Prevosti i Pelegrín.

Els orígens del llenguatge en l'evolució humana

Qualsevol reflexió sobre els orígens i el desenvolupament del llenguatge no està lliure d’especulació. Malgrat les dificultats d’investigar des d’una perspectiva psicològica l’evolució humana, creiem que és necessari que les ciències del comportament contribueixin amb la seva mirada a la comprensió dels esdeveniments que ens van convertir en humans. L’objectiu d’aquest article ha estat revisar i analitzar les publicacions més significatives en matèria de filogènesi del llenguatge i de la comunicació. Després d’una introducció bàsica a conceptes claus d’antropologia evolutiva, iniciem una primera part en la qual es destrien i s’examinen meticulosament els elements més significatius que fonamenten les hipòtesis sobre els orígens del llenguatge. En un segon apartat, un cop interrelacionades i interpretades conjuntament totes les dades, es planteja una explicació sobre els orígens del llenguatge tot destacant els aspectes que ens assemblen particularment interessants com és l’emergència dels signes i el paper que ha tingut el gest com a embrió del llenguatge oral.

El dibuix de la figura humana com a llenguatge expressiu

El dibuix de la fi gura humana utilitzat com a llenguatge expressiu es pot contemplar a diferents exposicions artístiques com a font d’informació històrica on es relacionen les vivències personals amb la seva representació pictòrica. Les exposicions més representatives d’aquest tema que han tingut lloc a la nostra ciutat en els darrers anys han estat La col·lecció Prinzhorn (Museu d’Art Contemporani de Barcelona, 2001), En guerra (Centre de Cultura Contemporània de Barcelona, 2004) i Hi havia una vegada Txernòbil (Centre de Cultura Contemporània de Barcelona, 2006). En el grup de recerca Salut Activitat Física i Esport (SAFE) de la Facultat de Psicologia Ciències de l’Educació i l’Esport Blanquerna, dins el projecte Dansa Esquema Corporal (DEC) hi ha una línia d’investigació dedicada a avaluar l’impacte de les sessions d’expressió corporal, entesa principalment com a vivència personal, i la seva representació gràfi ca en paper. Els objectius principals de la nostra recerca son examinar si el dibuix de la fi gura humana és una eina efi caç per avaluar el coneixement de l’esquema corporal en població general infantil i en població d’adolescents amb Síndrome de Down amb el test de Goodenough, i avaluar la repercussió de la sessió d’expressió corporal en el desenvolupament emocional amb el test de Koppitz .

El sistema dental y su importancia en el estudio de la evolución humana: revisión bibliográfica.

La dentición ha sido durante mucho tiempo una de las estructuras biológicas mejor estudiadas, esta singularidad radica en su resistencia al paso del tiempo. El sistema dental ofrece una posibilidad incomparable para comprender mejor el origen y filogénesis de los vertebrados, entre ellos el hombre. Esta investigación, a través de una revisión bibliográfica, explora cuatro aspectos del sistema dental, como son: Su origen, el aspecto biológico, la utilidad de los rasgos dentales en los análisis poblacionales, y finalmente, intenta precisar las bases genéticas de los dientes. Con respecto a este último, lo fundamental no estaría sólo en la descripción morfológica del diente, sino el porqué de su morfología, es decir, porqué son lo que son. Por lo tanto, se puede indagar: ¿porqué se producen diferentes variedades morfológicas dentro de nuestra especie?, entre otras interrogantes

El sistema dental y su importancia en el estudio de la evolución humana: revisión bibliográfica.

La dentición ha sido durante mucho tiempo una de las estructuras biológicas mejor estudiadas, esta singularidad radica en su resistencia al paso del tiempo. El sistema dental ofrece una posibilidad incomparable para comprender mejor el origen y filogénesis de los vertebrados, entre ellos el hombre. Esta investigación, a través de una revisión bibliográfica, explora cuatro aspectos del sistema dental, como son: Su origen, el aspecto biológico, la utilidad de los rasgos dentales en los análisis poblacionales, y finalmente, intenta precisar las bases genéticas de los dientes. Con respecto a este último, lo fundamental no estaría sólo en la descripción morfológica del diente, sino el porqué de su morfología, es decir, porqué son lo que son. Por lo tanto, se puede indagar: ¿porqué se producen diferentes variedades morfológicas dentro de nuestra especie?, entre otras interrogantes

Association of MMP-2 polymorphisms with severe and very severe COPD: a case control study of MMPs-1, 9 and 12 in a European population.

BACKGROUND: Genetic factors play a role in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) but are poorly understood. A number of candidate genes have been proposed on the basis of the pathogenesis of COPD. These include the matrix metalloproteinase (MMP) genes which play a role in tissue remodelling and fit in with the protease--antiprotease imbalance theory for the cause of COPD. Previous genetic studies of MMPs in COPD have had inadequate coverage of the genes, and have reported conflicting associations of both single nucleotide polymorphisms (SNPs) and SNP haplotypes, plausibly due to under-powered studies. METHODS: To address these issues we genotyped 26 SNPs, providing comprehensive coverage of reported SNP variation, in MMPs- 1, 9 and 12 from 977 COPD patients and 876 non-diseased smokers of European descent and evaluated their association with disease singly and in haplotype combinations. We used logistic regression to adjust for age, gender, centre and smoking history. RESULTS: Haplotypes of two SNPs in MMP-12 (rs652438 and rs2276109), showed an association with severe/very severe disease, corresponding to GOLD Stages III and IV. CONCLUSIONS: Those with the common A-A haplotype for these two SNPs were at greater risk of developing severe/very severe disease (p = 0.0039) while possession of the minor G variants at either SNP locus had a protective effect (adjusted odds ratio of 0.76; 95% CI 0.61 - 0.94). The A-A haplotype was also associated with significantly lower predicted FEV1 (42.62% versus 44.79%; p = 0.0129). This implicates haplotypes of MMP-12 as modifiers of disease severity.