Síntesi i optimització de la DPTMephos. Complexos de Mo i W

La ruta sintètica del bis(2-((difenilfosfino)metil)fenil)sulfà, Ph2PCH2-(C6H4)S(C6H4)-CH2PPh2 , DPTMephos, involucra 5 reaccions en 4 etapes ben diferenciades. Es per aquest motiu que es fa necessària una optimització de la ruta sintètica per assolir rendiments més elevats. La primera reacció parteix del sulfur de difenil i involucra la formació d’un complex litiat per acabar realitzant una carbonilació amb N,N-DMF per obtindre un dialdehid. El següent pas de la ruta passa per la reducció del producte al diol corresponent. Tot seguit ja es por preparar el substrat mitjanjant una bromació per a que en l’última etapa, s’acobli a l’estructura el grup difenilfosfino. Tant mateix s’han sintetitzat els isòmers de la DPTMephos amb [W(CO)6] i [Mo(CO)6], observant-se la formació tant dels complexos meridionals com facials i la seva interconversió. Tot seguit s’ha desenvolupat la sulfuració de la DPTMephos per obtindre els lligands tant mono com di sulfurats. També s’ha realitzat un estudi de l’espectre de RMN 31P{1H} del complex fac-[Mo(CO)3(DPTMephos)] a temperatura variable per determinar el senyal de cada fòsfor no equivalent a 200K. S’ha realitzat un estudi de forma qualitativa de les conformacions que adopta l’anell quelat de 6 baules en les conformacions tant meridional com facial d’un complex.

Estudi de la reactivitat respecte l'oxigen molecular d'una nova família de complexos dinuclears de coure(I) amb lligands hexaazamacrocíclics. Estudis preliminars d'oxidacions de fenols i sulfurs

Projecte de recerca elaborat a partir d’una estada a la Università degli Studi di Pavia entre setembre i desembre del 2007. Els lligands macrocíclics són sistemes que han estat àmpliament utilitzats per mimetitzar els centres actius de proteïnes dinuclears de coure com ara oxigenases (per exemple la tirosinasa). S’ha observat que la reactivitat del complex model depèn de les característiques del lligand com ara la geometria, la cavitat o la distància intermetàl•lica. En aquest sentit, es van sintetitzar dues noves famílies de lligands hexaazamacrocíclics ditòpics, una amb braços laterals tipus piridil i l’altra amb braços laterals tipus fenol. Dintre de cada família, els lligands es diferencien en la cavitat macrocíclica. En aquest treball s’han realitzat estudis de ractivitat respecte de l’oxigen molecular dels complexos dinuclears de coure(I) amb els lligands sintetitzats. Quan es deixen reaccionar els complexos amb oxigen molecular a baixa temperatura, no s’ha observat l’acumulació de cap espècie intermèdia, però si una diferència de reactivitat entre les dues famílies, essent els complexos amb els lligands fenolics molt més reactius que els complexos amb els lligands piridina. També s’han realitzat estudis per comprovar l’activitat oxigenasa dels complexos amb substrats externs. S’han assajat el para-clorofenol i la tioanisole. En el cas del p-clorofenol no s’ha observat en cap cas el producte d’oxigenació corresponent (p-clorocatecol). Quan s’han realitzat els experiments amb la tioanisole, en tots tres casos s’ha observat l’aparició del producte d’oxigenació corresponent (metilfenilsulfòxid), però amb una marcada diferència en el rendiment, mostrant-se molt més actius de nou els complexos amb el lligand fenòlic que el complex amb el lligand piridina.

Hemilabile phosphine ligands in molybdenum and tungsten octahedral environments

The synthesis of three bidentate, hemilabile phosphine ligands, newly synthesized in the research group (TPOdiphos, DPPrPOdiphos and SODPdiphos), has been up-scaled and optimized. The ligand substitution reaction on Mo(CO)6 and W(CO)6 has been studied and the corresponding complexes fac-[MTPOdiphos(CO)3], fac-[MDPPrPOdiphos(CO)3], and fac-[MSODPdiphos(CO)3], (M= Mo, W) have been isolated in good yields and characterized by NMR, IR and HR MS. In the case of fac- [MoTPOdiphos(CO)3] the XRD crystal structure was resolved. The complexes were found to be octahedral, neutral molecules, with the metal in the zero oxidation state and the ligand adopting a facial P,P,O-coordination. The hard ligand atom (oxygen) is expected to exhibit special features the future applications of these novel ligands.

Determinació dels receptors de dopamina en mostres de cervell

Treball de recerca realitzat per alumnes d’ensenyament secundari i guardonat amb un Premi CIRIT per fomentar l'esperit científic del Jovent l’any 2008. Les alteracions del receptor de dopamina D2 són responsables de molts desordres neuronals que condueixen a malalties com el Parkinson, l’esquizofrènia i l’addicció a drogues. L’objectiu ha estat determinar quina espècie animal és més adient per substituir el teixit humà en l’estudi d’aquest receptor. Per dur a terme aquest estudi s’ha treballat amb nou espècies animals diferents en les quals s’ha relacionat, en funció de l’espècie, la concentració de receptor, la seva afinitat pels lligands agonistes i antagonistes, la seva relació evolutiva... El mètode més utilitzat per a la determinació i la quantificació de receptors hormonals als laboratoris d’investigació de les indústries farmacèutiques és la unió de radiolligands a membranes. Entre aquests experiments, els més emprats són els de desplaçament, en els quals el fàrmac no marcat competeix i desplaça el radiolligand dels centres d’unió del receptor i, tot seguit, es mesura la radioactivitat de la mostra amb un comptador de radioactivitat. Per fer aquest treball també ha calgut calcular la concentració de proteïnes per espectrofotometria i emprar tècniques d’homogeneïtzació i centrifugació. Després d’haver analitzat la concentració, l’afinitat i la relació filogenètica del receptor D2 de cada una de les espècies analitzades, es pot concloure que l’espècie ideal per estudiar aquest receptor, quan no es disposa de mostra humana, és un altre mamífer, i entre els estudiats es consideraria millor la vaca, ja que permet obtenir una gran quantitat de teixit, presenta un contingut apreciable de receptor i la seva afinitat per la dopamina és molt elevada.

Screening of highly modular sugar-based ligand libraries in the enantioselective C-C coupling reactions

Projecte de recerca elaborat a partir d’una estada a la University of Nottingham, Gran Bretanya, entre març i abril del 2007. Aquest treball s’ha centrat en l’aplicació de compostos derivats de la D-(+)-glucosa, de la D-(+)-fructosa i la D-galactosa com a lligands de catalitzadors homogenis quirals en dos reaccions asimètriques: addició 1,2 a aldehids catalitzada per níquel i addició 1,4 conjugada catalitzada per coure.(veure figura adjunta al final del document). En primer lloc, s’ha estudiat l’aplicació dels compostos L1-L6 a les reaccions d’addició 1,2 a aldehids catalitzades per níquel. S’ha observat que la selectivitat del procés depèn principalment del grup funcional unit a l’esquelet del lligand, de les propietats estèriques del substituent en la funció oxazolina i de l’estructura del substrat. S’ha obtingut fins a un 59% d’excés enantiomèric utilitzant el precursor de catalitzador que conté el lligand L3a. En segon lloc, aquest treball descriu l’aplicació de les tres famílies de compostos (L1-L11) com a lligands en la reacció d’addició 1,4 catalitzada per coure de compostos organometàl•lics a diferents enones amb diferents propietats estèriques. L’ús de les llibreries de compostos fosfit-oxazolina (L1-L5) i fosfit-fosforamidit (L6) han proporcionat bones enantioselectivitats (fins a 80%) en l’addició de reactius de trialquilalumini a diferents enones. En canvi, la llibreria de compostos monofosfit (L7-L11) ha mostrat bones activitats però enantioselectivitats fins a 57%.

Combinatorial Synthesis and Biological Evaluation of Inhibitors of D-Ala-D-Ala-Ligase

Report for the scientific sojourn carried out at the Max Planck Institut of Molecular Phisiology, Germany, from 2006 to 2008.The work carried out during this postdoctoral stage was focused on two different projects. Firstly, identification of D-Ala D-Ala Inhibitors and the development of new synthethic approaches to obtain lipidated peptides and proteins and the use of these lipidated proteins in biological and biophysical studies. In the first project, new D-Ala D-Ala inhibitors were identified by using structural alignments of the ATP binding sites of the bacterial ligase DDl and protein and lipid kinases in complex with ATP analogs. We tested a series of commercially available kinase inhibitors and found LFM-A13 and Tyrphostine derivatives to inhibit DDl enzyme activity. Based on the initial screening results we synthesized a series of malononitrilamide and salicylamide derivatives and were able to confirm the validity of these scaffolds as inhibitors of DDl. From this investigation we gained a better understanding of the structural requirements and limitations necessary for the preparation of ATP competitive DDl inhibitors. The compounds in this study may serve as starting points for the development of bi-substrate inhibitors that incorporate both, an ATP competitive and a substrate competitive moiety. Bisubstrate inhibitors that block the ATP and D-Ala binding sites should exhibit enhanced selectivity and potency profiles by preferentially inhibiting DDl over kinases. In the second project, an optimized synthesis for tha alkylation of cysteins using the thiol ene reaction was establisehd. This new protocol allowed us to obtain large amounts of hexadecylated cysteine that was required for the synthesis of differently lipidated peptides. Afterwards the synthesis of various N-ras peptides bearing different lipid anchors was performed and the peptides were ligated to a truncated N-ras protein. The influence of this differently lipidated N-ras proteins on the partioning and association of N-Ras in model membrane subdomains was studied using Atomic Force Microscopy.

Química de l'espín prohibit: la importància dels intermedis a capa oberta en l'activació d'enllaços C-H

Estudi realitzat a partir d’una estada a la School of Chemistry de la University of Bristol, Gran Bretanya, entre 2006 i 2008. La reacció d’activació del pre-catalitzador CH3-Fe(P(iPr)2CH2)3B-Ph, que es dóna en presència de H2 i P(CH3)3, és una reacció spin-prohibida ja que els reactius i els productes tenen diferents estat d’espín en el seu estat fonamental: el pre-catalitzador és quintet, mentre que el producte format després de l’eliminació de metà, PMe3(H3)-Fe[(P(iPr)2CH2)3B-Ph, és singlet. Un dels intermedis d’aquesta reacció és d’especial interès ja que catalitza la hidrogenació d’olefines. Intermedi que experimentalment s’ha proposat com a H-Fe[(P(iPr)2CH2)3B-Ph] o el Hx-Fe[(P(iPr)2CH2)3B-Ph]. Aquestes espècies han estat estudiades computacionalment, mitjançant la combinació de mètodes del funcional de la densitat calibrats mitjançant càlculs ab initio. Els resultats obtinguts mostren que les superfícies d’energia potencial singlet, triplet i quintet es creuen al llarg de les reaccions descrites. La reacció d’activació del pre-catalitzador és una reacció multi spin-prohibida (més d’un canvi d’espín), en la que el mecanisme preferit addiciona primer hidrogen i després la fosfina, el pas determinant de la velocitat és el creuament de la superfície d’energia potencial quintet a la triplet a la geometria del reactiu, que es produeix amb una barrera d’aproximadament 18 kcal/mol. La reacció d’hidrogenació d’olefines en canvi pot ser o no una reacció espín prohibida depenent de les condicions en que es dugui a terme. En cas de que la reacció es dugui a terme en un excés d’hidrogen, en el mecanisme principal l’espècie activa seria el (H2)H-Fe[(P(iPr)2CH2)3B-Ph] singlet en el seu estat fonamental que hidrogenaria l’olefina sense cap pas espín prohibit. Aquest mecanisme és el de barrera més baixa però s’espera que estigui més desafavorit entropicament. Si les condicions no són d’un important excés d’hidrogen, llavors l’espècie activa s’espera que sigui H-Fe[(P(iPr)2CH2)3B-Ph], la reacció llavors seria multi espín prohibida amb una barrera de unes 13 kcal/mol corresponents al creuament entre la superfície quintet i triplet a la geometria del H-Fe[(P(iPr)2CH2)3B-Ph].

Estudis dirigits a la síntesi d'interruptors moleculars fluorescents basats en tautòmers de valència

Aquest treball de recerca està encaminat a la síntesi de lligands tipus catecol fluorescents, els quals, un cop units a un ió metàl·lic adient, podran presentar tautomerisme de valència, i així permetre la síntesi d’interruptors moleculars fluorescents basats en tautòmers de valència. La síntesi d’aquests lligands parteix del 4-metil-2-metoxifenol com a esquelet catecol que, mitjançant una sèrie de reaccions, ha conduït a l’intermedi 1, intermedi clau per a la preparació de diferents lligands tipus catecol. A partir d’aquest intermedi 1 s’han sintetitzat dos lligands tipus catecol diferents: el lligand model 2, que servirà per assajar reaccions de complexació, i un de fluorescent. Després d’explorar diferents rutes sintètiques encaminades a la preparació d’aquest segon tipus de lligand, s’ha obtingut el compost 20.

Síntesi i caracterització de complexos polipiridílics de ruteni com a catalitzadors de la reacció d'oxidació de l'aigua

Aquest treball constitueix un estudi sobre els complexos polipiridílics de ruteni i les seves aplicacions en catàlisis oxidativa. Concretament es centren en la reacció d’oxidació de l’aigua per produir oxigen molecular (tot i que també poden ser utilitzats de manera eficient sobre altres substrats). Recull, per tant, la síntesi i caracterització d’alguns lligands nitrogenats tridentats de caràcter facial i/o meridional, així com la seva complexació amb Ru.

Síntesi de nanopartícules de platí per mitjà de metallosurfactants

En aquest treball es descriu un nou mètode per a la síntesi de nanopartícules de platí per mitjà de metallosurfactants preparats amb fosfines ambifíliques. L’objectiu bàsic consisteix en aprofitar la capacitat d’aquests compostos per formar agregats col·loïdals a fi d’afavorir i intentar controlar els processos de formació de nanopartícules metàl·liques. S’han emprat tres fosfines ambifíliques {Ph2P(CH2)nSO3Na; n=2 (L2), n=6 (L6), n=10 (L10)} per tal d’estudiar la influència de la llargada de la cadena hidrocarbonada en el procés de formació de nanopartícules. D’aquests tres lligands, s’han sintetitzat i caracteritzat els compostos L6 i L10 seguint els procediments descrits en estudis anteriors Per a la síntesi i estudis de complexació amb K2PtCl4, s’han fet servir unes condicions de treball que faciliten la formació de nanopartícules de platí. L’anàlisi dels complexos de platí existents en el medi de reacció mitjançant RMN 31P ha demostrat que es formen especies cis-[PtCl2(Ln)] en tots els casos i que l’augment de la temperatura de reacció afavoreix la formació de complexos quelats (P,O). Aquest fenomen és més important en els lligands amb la cadena hidrocarbonada més curta (L2&& L6& L10). S’han dut a terme estudis d’adsorció i d’agregació mitjançant mesures de tensiometria i de Dynamic Ligth Scattering (DLS) per tal de poder determinar les propietats tensioactives dels metallosurfactants i comparar-les amb estudis anteriors. Finalment, per tal d’obtenir nanopartícules de platí, s’ha dut a terme la reducció després de la formació dels metallosurfactants fent servir borhidrur de sodi com agent reductor. La caracterització de les nanopartícules s’ha centrat en l’ús de tècniques de microscòpia electrònica.

Estudio de una nueva metodología de α-hidroxilación directa de β-cetoésteres catalizada por iterbio

Aquesta memòria recull l'estudi realitzat sobre els paràmetres que influeixen en la α-hidroxilació directa de β-cetoesters catalitzada per metalls amb l'objectiu d'assolir una transformació més eficaç. Es van estudiar els paràmetres com la temperatura, metall, dissolvent, atmosfera, oxidant i additius. Es va estudiar l'abast del la reacció amb els paràmetres optimitzats utilitzant diferents β-cetoesters comercials o sintetitzats prèviament. Es va estudiar l'ee de la reacció utilitzant diferents β-cetoesters i complexos metàl•lics amb lligands quirals mitjançant HPLC.

Estudi de les addicions de Michael i aza-Michael. I, Catalitzades per lantànids. II, Catalitzades per un nou organocatalitzador suportat en nanopartícules d'or

Aquesta memòria es centra en un gran tema de la química orgànica que és la catàlisi asimètrica de les addicions de Michael. Més concretament, en aquest treball s’estudia la enantioselectivitat que proporcionen dos lligand en qüestió, un d’ells basat en metalls i l’altre organocatalític, en unes reaccions de Michael. Així doncs, s’estudiaren dos tipus de sistemes. El primer cas és l’addició de Michael entre 2-tert-butoxicarbonil-1-indanona i tres acceptors de Michael diferents com són la metilvinilcetona, el Nacriloïloxazolidinona i l’azodicarboxilat de di-tert-butil, catalitzat per combinacions de metalls lantànids (majoritariament Yb) amb lligands quirals de tipus pybox. La segona part de la memòria es centra en l’estudi d’enantioinducció que proporciona un nou organocatalitzador en les addicions de Michael esmentades en l’apartat anterior. Aquest catalitzador està format pel derivat de la cincona 11-(9-mercaptononiltio)-10,11-dihidrocinconina suportat en nanopartícules d’or.

Síntesis de nuevas triarilfosfinas carboxiladas mediante hidrólisis del grupo trifluorometilo. Aplicaciones en catálisis de intercambio de fase y anclaje sobre sílica

En el presente trabajo se describe una nueva familia de ligandos trifenilfosfina con sustituyentes trifluorometilo y ácidos carboxílicos. Se ha desarrollado un procedimiento sintético optimizado para estos compuestos, en el que se parte de derivados fácilmente accesibles y permite obtener las fosfinas con elevada pureza y rendimiento. El procedimiento es, además, fácilmente escalable. Las fosfinas sintetizadas han sido completamente caracterizadas por las técnicas habituales. Uno de los ligandos preparados se ha usado en una prueba preliminar de hidroformilación de alqueno con un catalizador Rh/fosfina, en la que se ha ensayado la recuperación del catalizador mediante intercambio de fase a pH controlado. Otro de los ligando se ha anclado a una sílica mesoporosa comercial, usando la función carboxílica. El material resultante del anclaje se ha caracterizado por medio de análisis elemental y RMN en estado sólido (SSNMR) de 31P y 29Si. El proceso de obtención de estas nuevas fosfinas ha permitido explorar el alcance y limitaciones de la reacción de hidrólisis del grupo trifluorometilo en fosfinas arílicas, mediante el uso de ácido sulfúrico fumante y ácido bórico. Parte de estos resultados han sido depositados como patente (Patente española P201231702, 2012). Por otra parte, la nueva familia de ligando fosfinas descrita en este trabajo será comercializados próximamente por Strem, bajo licencia de la UAB.

Exploring unfrequent events with accelerated molecular dynamics simulations: from photochemistry to drug design

La meva incorporació al grup de recerca del Prof. McCammon (University of California San Diego) en qualitat d’investigador post doctoral amb una beca Beatriu de Pinós, va tenir lloc el passat 1 de desembre de 2010; on vaig dur a terme les meves tasques de recerca fins al darrer 1 d’abril de 2012. El Prof. McCammon és un referent mundial en l’aplicació de simulacions de dinàmica molecular (MD) en sistemes biològics d’interès humà. La contribució més important del Prof. McCammon en la simulació de sistemes biològics és el desenvolupament del mètode de dinàmiques moleculars accelerades (AMD). Les simulacions MD convencionals, les quals estan limitades a l’escala de temps del nanosegon (~10-9s), no son adients per l’estudi de sistemes biològics rellevants a escales de temps mes llargues (μs, ms...). AMD permet explorar fenòmens moleculars poc freqüents però que son clau per l’enteniment de molts sistemes biològics; fenòmens que no podrien ser observats d’un altre manera. Durant la meva estada a la “University of California San Diego”, vaig treballar en diferent aplicacions de les simulacions AMD, incloent fotoquímica i disseny de fàrmacs per ordinador. Concretament, primer vaig desenvolupar amb èxit una combinació dels mètodes AMD i simulacions Car-Parrinello per millorar l’exploració de camins de desactivació (interseccions còniques) en reaccions químiques fotoactivades. En segon lloc, vaig aplicar tècniques estadístiques (Replica Exchange) amb AMD en la descripció d’interaccions proteïna-lligand. Finalment, vaig dur a terme un estudi de disseny de fàrmacs per ordinador en la proteïna-G Rho (involucrada en el desenvolupament de càncer humà) combinant anàlisis estructurals i simulacions AMD. Els projectes en els quals he participat han estat publicats (o estan encara en procés de revisió) en diferents revistes científiques, i han estat presentats en diferents congressos internacionals. La memòria inclosa a continuació conté més detalls de cada projecte esmentat.

Metal complexation by electroanalytical techniques: hard- and soft-modelling approaches

En la investigació de la complexació de metalls mitjançant eines electroanalítiques són emprades dues aproximacions generals. La primera, anomenada de modelatge dur (hardmodelling), es basa en la formulació d'un model fisicoquímic conjunt per als processos electròdic i de complexació i en la resolució analítica o numèrica del model. Posteriorment, l'ajust dels paràmetres del model a les dades experimentals donarà la informació desitjada sobre el procés de complexació. La segona aproximació, anomenada de modelatge tou (soft-modelling), es basa en la identificació d'un model de complexació a partir de l'anàlisi numèrica i estadística de les dades, sense cap assumpció prèvia d'un model. Aquesta aproximació, que ha estat extensivament emprada amb dades espectroscòpiques, ho ha estat poquíssim amb dades electroquímiques. En aquest article tractem de la formulació d'un model (hard-modelling) per a la complexació de metalls en sistemes amb mescles de lligands, incloent-hi lligands macromoleculars, i de l'aplicació d