Embolização das artérias prostáticas no tratamento da hiperplasia benigna da próstata : estudo anátomo-clínico

Resumo: A hiperplasia benigna da próstata (HBP) tem elevada prevalência nos homens entre os 50 e 79 anos de idade, sendo ubiquitária com o envelhecimento. Devido à significativa morbi-mortalidade associada aos tratamentos médicos e cirúrgicos currentemente disponíveis, são necessárias novas tecnologias para melhorar os resultados e minimizar o desconforto dos doentes. Recentemente, estudos preliminares de experimentação animal e em 3 doentes tratados, sugeriram a embolização arterial prostática selectiva (EAPS) como hipótese terapêutica para a HBP. Decidimos investigar se a EAPS poderia ser um procedimento bem sucedido no tratamento da HBP gravemente sintomática. Para tal realizámos um estudo anátomo-radiológico e clínico em 63 doentes com recurso a uma terapêutica inovadora minimamente invasiva guiada pela imagem. Avaliámos 126 hemipélvis com recurso a Angio-RM, Angio-TC e Angiografia Digital de Subtracção, com o intuito de definir os padrões básicos de bifurcação das artérias ilíacas internas até agora apenas descritos em estudos cadavéricos. Estudámos ainda o suprimento vascular arterial prostático, identificando: 1 as artérias prostáticas; 2 origem e direcção; 3 os ramos intra-prostáticos; 4 anastomoses com outras artérias. Em relação aos resultados anatómicos, identificámos 181 artérias prostáticas, já que em 43.7% das hemipélvis existiam dois pedículos arteriais prostáticos com origens independentes. A origem mais frequente foi a artéria pudenda interna (39.7%), seguida do tronco comum glúteo-pudendo (21%) e da artéria vesical superior (18.2%). Origens menos frequentes foram a artéria obturadora (12.1%), as artérias glúteas inferior (3.9%)ou superior (1.7%), ramos rectais provenientes da artéria mesentérica inferior (1.7%) e a artéria pudenda acessória (1.7%). Identificaram-se anastomoses com as artérias adjacentes em 57.9% dos casos: com a terminação da artéria pudenda interna (41.6%),artérias prostáticas contra-laterais (18.2%) e homo-laterais (11.7%), com ramos rectais (15.6%) e com artérias vesicais (12.9%). Em relação ao estudo clínico tratámos 63 doentes (idades compreendidas entre 52 - 82 anos, média 69.5 anos) com HBP gravemente sintomática refractária à terapêutica médica há mais de 6 meses. Foi possível avaliação após o tratamento em 37 doentes: média de seguimento de 4.7 meses (variando entre 1 e 12 meses). A EAPS unilateral foi possível em todos os doentes, com embolização bilateral em 73% dos casos. A embolização bilateral não foi possível em 27% dos casos devido a tortuosidade, alterações ateroescleróticas e pequeno calibre das artérias ilíacas e/ou prostáticas. Em média houve uma melhoria do International Prostate Symptom Score (IPSS) de 10.8 pontos, da QoL de 1.5 pontos e do Internationl Index of Erectile Function (IIEF) de 2.1 pontos. Houve uma redução média do PSA de 30% (2.4 ng/mL), um aumento do pico de fluxo urinário (Qmax) de 3.1 - 3.85 mL/s e uma redução média do volume prostático de 21% (18.5 mL). Registou-se uma complicação major: pequena área de isquémia da parede vesical tratada cirurgicamente. Em 75% dos doentes tratados obteve-se sucesso clínico com franca melhoria dos sintomas, enquanto 25% dos doentes foram considerados insucesso clínico por se ter registado uma fraca ou ausente melhoria sintomática após a embolização. Os restantes doentes tratados estão sob controlo evolutivo, pararam toda a medicação prostática, sem qualquer caso de disfunção sexual associada com o tratamento. Este trabalho constitui o primeiro estudo anatómico descritivo in vivo das artérias prostáticas, conseguido devido à utilização de técnicas de imagem nunca usadas para este fim. O uso clínico dos dados anatómicos acima referidos permitiu a implementação de técnicas de Radiologia de Intervenção no tratatamento de uma doença de elevada prevalência. ------------------------------- ABSTRACT: Benign prostatic hyperplasia (BPH) has high prevalence in men aged 50–79 years being ubiquitous with aging. Due to significant morbi-mortality associated with currently available medical and surgical treatments, there is the need for innovative technologies to continue to improve outcomes and minimize patient discomfort and morbidity. Recently, prostatic arterial embolization (PAE) was suggested as a treatmentoption for BPH based on preliminary results from animal studies and 3 treated patients. We decided to investigate if PAE might be a successful treatment option for severely symptomatic BPH patients. We performed a clinical and anatomical-radiological study in 63 patients with the use of an inovative image-guided minimally invasive technique. We evaluated 126 pelvic sides using Angio-MR or Angio-CT and Catheter Angiography before embolisation to treat symptomatic BPH. We aimed to define the main branching patterns of the male internal iliac arteries, so far only studied in the cadaver. We also evaluated the prostatic arterial supply, identifying: 1 the prostatic arteries; 2 origin and direction; 3 intra-prostatic branches; 4 anastomoses with surrounding arteries. Regarding the anatomical study we identified 181 prostatic arteries, because in 43.7% of pelvic sides 2 separate prostatic vascular pedicles were found. The most frequent origin was the internal pudendal artery (39.7%) with the common glutealpudendal trunk (21%) and superior vesical arteries (18.2%) the next commonest. Less frequent origins were the obturator artery (12.1%), the inferior (3.9%) or superior (1.7%) gluteal arteries, rectal branches from the inferior mesenteric artery (1.7%) and the accessory pudendal artery (1.7%). There were anastomoses with the surrounding arteries in 57.9% of cases: termination of the internal pudendal artery (41.6%), contralateral prostatic arteries (18.2%), same-side prostatic arteries (11.7%), rectal branches (15.6%), and vesical arteries (12.9%).Regarding the clinical study, we treated 63 patients aged 52–82 years (mean 69.5 years) who presented with symptomatic BPH refractory to medical treatment for at least 6 months. Follow-up evaluation (mean 4.7 months, range 1-12 months) was possible in 37 patients. PAE was achieved in all patients with bilateral embolization in 73%. In 27% PAE was performed unilaterally due to tortuosity, atherosclerotic changes and small size of iliac and prostatic arteries. There was a mean decrease in the IPSS of 10.8 points, a mean improvement in QoL of 1.5 points, and a mean increase in the sexual function score of 2.1 points. There was a mean PSA reduction of 30% (2.4 ng/mL), a Qmax increase of 3.1 to 3.85 mL/sec, and a mean prostate volume decrease of 21% (18.5 mL). There was one major complication: a small area of bladder wall ischemia treated by surgery. Overall, 75% of patients were considered clinical success with major improvement after PAE, while 25% of patients were considered clinical failure with little or no improvement after PAE. All remaining patients are under follow-up, stopped all prostatic medication, and reported no sexual dysfunction. This study is the first one to describe the radiological anatomy of the prostatic arteries, with the use of imaging techniques never used for this purpose before. The clinical use of the anatomical findings allowed the implementation of Interventional Radiology tehniques in the treatment of a disease with a high prevalence.

Caos e harmonia na narrativa ficcional

«O mito, porque é imitação de acções, deve imitar as que sejam unas e completas, e todos os acontecimentos se devem suceder em conexão tal que, uma vez suprimido ou deslocado um deles, também se confunda ou mude a ordem do todo». O trecho bem podia ter sido assinado por Saussure, mas é de Aristóteles (Poét. 1451 a). A estrutura sistêmica compreende um conjunto de ingredientes, formais e conteudísticos, ou tout se tient. As tramas sistasicamente bem compostas, sujeitas a uma verosímil e necessária mise en intrigue, enquadram-se num todo, numa estrutura mereolôgica compacta e ordenada que tem princípio, meio e fim, e não devem começar nem terminar ao acaso. Os termos desis (complicação), metábasis (mudança de fortuna), anagnorisis (reconhecimento, e lusis (desenlace) são os operadores mereolôgicos que se encarregam de gerir a estrutura dinâmica seqüencial. «The impressions that succed one another, as the pages of the book are tumed, are to be built into a structure» (Lubbock 1972: 19). A verosimilhança e a necessidade, verdadeiros imperativos estruturais, hão-de impor a ordem. Embora hoje saibamos perfeitamente que, de acordo com a segunda lei da termodinâmica, num sistema fechado e isolado, a desordem, a entropia, deve aumentar, ou pelo menos não diminuir, à medida que o tempo passa.

Qualidade em obstetrícia : complicações pós-parto e readmissões

RESUMO - A qualidade no sistema de saúde é alvo de grande preocupação por parte dos gestores, necessitando encontrar estratégias que conduzam a uma melhoria dos resultados das unidades hospitalares, em simultâneo com a contenção dos custos. O objectivo geral deste trabalho consistiu na avaliação da qualidade na área de obstetrícia nos hospitais públicos de Portugal Continental, através da análise das taxas de complicações pósparto e de readmissões verificando se existem diferenças por instituição hospitalar, volume, acreditação e região nos anos 2008 a 2010. Os dados foram cedidos pela Administração Central do Sistema de Saúde à Escola Nacional de Saúde Pública, sendo seleccionados os episódios nos GDH 370 a 375 e 650 a 652. Foram analisados 243 686 episódios, verificando-se que a taxa de incidência de complicações é superior nos partos por cesariana, comparativamente com os partos vaginais (1,66% e 1,03%, respectivamente). Os hospitais com maior volume de procedimentos e não acreditados evidenciam maiores taxas de complicação. A taxa de readmissão a 30 dias foi também superior na cesariana comparativamente ao parto vaginal (0,42% e 0,73%, respectivamente). Os hospitais com menor volume de procedimentos e acreditados, regra geral, são os que evidenciam as maiores taxas de readmissão. De salientar que as reduzidas taxas de complicações pós-parto verificadas poderão ser explicadas por diferenças na codificação dos diagnósticos secundários entre hospitais. Podem ainda existir diferenças aqui não consideradas entre os doentes tratados em cada instituição. Os dados apresentados permitem ter um melhor conhecimento acerca da qualidade no tratamento dos casos de obstetrícia nos hospitais públicos em Portugal Continental, dando indicações para a tomada de decisão em gestão em saúde.

A relação entre eficiência e efectividade : aplicação ao internamento por doença cerebrovascular

RESUMO - Contexto: O estudo da relação entre eficiência e efectividade é relevante na investigação dos serviços de saúde, pois pretende-se conhecer os mecanismos que ligam os recursos investidos na prestação aos resultados em saúde experienciados pelos doentes e decorrentes desses mesmos cuidados. Os objectivos definidos para este trabalho consistiram, genericamente, no estudo da efectividade e da eficiência dos cuidados prestados em internamento a uma doença em particular – a doença cerebrovascular – e da relação entre ambas, tanto ao nível do episódio como do hospital. Pretendia-se ainda conhecer a consistência destes resultados, nomeadamente de que forma a relação entre efectividade e eficiência era influenciada pelas características dos hospitais. Metodologia: Foram seguidas duas abordagens: (1) conhecer o impacte dos diferentes níveis de recursos investidos no tratamento (eficiência medida pelos custos) sobre os resultados ao nível da mortalidade; (2) estimar o montante de recursos (medidos pelos custos) associados ao tratamento das complicações potencialmente evitáveis. A análise foi realizada para os episódios de internamento de doença cerebrovascular com alta no período 2005/07. Usou-se a informação da base de dados dos resumos de alta, da contabilidade analítica e da Matriz de Maryland. O estudo considerou medidas de resultados – mortalidade, complicações e custos – e o desempenho foi avaliado a partir da comparação entre os valores observados e esperados. Para o ajustamento pelo risco recorreu-se ao Disease Staging recalibrado aos dados em estudo. Na primeira abordagem usou-se a regressão logística: a mortalidade medida pela efectividade constituiu a variável dependente; a eficiência medida pelos custos, os atributos do hospital e o ano as independentes. O modelo foi também testado em subconjuntos da população. Ao nível do hospital, foram definidos quartis de desempenho na efectividade medida pela mortalidade, analisando-se o comportamento da eficiência medida pelos custos em cada um deles. Estudou-se ainda a análise da correlação entre medidas e os hospitais nos extremos do desempenho. Na segunda abordagem, procedeu-se à comparação entre os custos dos doentes com complicações e sem complicações em doentes de gravidade semelhante. A análise foi realizada para o conjunto de todas as complicações, por tipo de complicação e por hospital. Resultados: Os principais resultados encontrados quanto ao impacte dos diferentes níveis de recursos investidos no tratamento (eficiência medida pelos custos) sobre os resultados ao nível da mortalidade indicaram que, ao nível do episódio, não existia uma relação geral entre eficiência e efectividade, pois o uso de mais recursos traduzia-se quer em melhores quer em piores resultados na mortalidade, quer na ausência de efeito sobre os mesmos, com resultados consistentes ao longo dos anos em estudo. Ao nível do hospital, as conclusões foram consistentes com o encontrado ao nível do episódio – o comportamento dos prestadores na eficiência foi distinto e não acompanhou o que apresentaram na efectividade. Relativamente à estimativa dos custos adicionais decorrentes de complicações dos cuidados, o custo de tratamento dos doentes com complicações foi entre 2,2 a 2,8 vezes o valor dos doentes sem complicações. Estes resultados foram consistentes com a análise por tipo de complicação e por hospital. Foi ainda de assinalar a grande disparidade na frequência de complicações entre hospitais. Conclusão: Os resultados encontrados mostram a importância de uma gestão criteriosa dos recursos actuais e adicionais dedicados à prestação de cuidados de saúde, uma vez que em algumas situações se verifica que o seu acréscimo não se traduz numa melhoria dos resultados em saúde estudados. Sugerem ainda um conjunto de matérias que deverão ser alvo de investigação futura, para conhecer em maior profundidade os mecanismos da relação entre eficiência e efectividade e identificar as circunstâncias em que é possível prosseguir na melhoria quer da eficiência quer da efectividade.

Volume hospitalar e outcomes : uma análise a dados administrativos portugueses

RESUMO - Objetivos: Estudos anteriores demonstraram a existência de uma relação inversa entre melhores outcomes e volume hospitalar. Tendo este fenómeno em consideração, o objetivo deste estudo foi analisar esta relação a um nível populacional em Portugal. Métodos: Análise da base de dados Portuguesa dos GDH relativos ao ano financeiro de 2009. Todas as STA e STJ foram contabilizadas e critérios de exclusão determinados, para selecionar duas amostras homogéneas, analisadas por volume hospitalar. O volume hospitalar foi definido em três grupos: HVB, HVM, HVE de acordo com o volume anual de procedimentos efetuado por cada hospital individual durante o período do estudo. Os outcomes avaliados incluíram a mortalidade, presença de pelo menos uma complicação cirúrgica, estadia prolongada assim como a média de dias de internamento. A idade e sexo foram controlados como possíveis fatores de confundimento. Resultados: A investigação principal consistiu na análise de 4615 STA e 5904 STJ. Os resultados indicam que os eventos adversos (mortalidade e complicações cirúrgicas) são pouco comuns nestes procedimentos, produzindo resultados sem significância estatística. A estadia prolongada estabeleceu uma clara e significativa relação inversa com o volume hospitalar. A estadia prolongada foi superior em hospitais de volume baixo (STA OR 2.71; STJ OR 2.17) e hospitais de volume médio (STA OR 1.72; STJ OR 1.73) quando comparados com hospitais de volume elevado. Os dias de internamento médios produziram uma associação semelhante, sendo possível estimar quase oito milhões e meio de euros de custos evitáveis no ano de 2009, em ambos os procedimentos. Conclusões: O volume hospitalar não apresentou relações significativas com a mortalidade e complicações cirúrgicas, devido ao baixo número de eventos adversos registados. Verificou-se, no entanto, uma associação significativa com os dias de internamento e estadia prolongada. As STA e STJ realizadas em hospitais de volume elevado poderão reduzir custos, ao diminuir os dias de internamento.

Processos de valorização energética de óleos e gorduras

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Energia e Bioenergia

Complicações pós-operatórias em cirurgia colo-rectal : estudo aplicado ao internamento nos hospitais públicos de Portugal continental

RESUMO - As complicações pós-operatórias são uma importante questão da qualidade dos cuidados. No actual contexto, é impreterível actuar sobre esta fonte de morbilidade e mortalidade que afeta um número substancial de doentes e que está associada a um acréscimo no consumo de recursos. Particularmente em cirurgia colo-rectal, as complicações pós-operatórias são comuns e frequentemente graves. O principal objectivo do estudo consistiu em conhecer a realidade portuguesa quanto às complicações pós-operatórias em cirurgia colo-rectal, dada a problemática envolvente e a estreita evidência científica desta questão no nosso país. Pretendeu-se conhecer a população submetida a cirurgia colo-rectal, a ocorrência de complicações pós-operatórias, os factores de risco para tal ocorrência, o desempenho hospitalar medido a este nível e o impacto destes eventos adversos em termos de mortalidade hospitalar e de demora média. Foi realizado um estudo observacional retrospectivo em doentes submetidos a cirurgia colo-rectal por doença neoplásica, diverticular e inflamatória, nos hospitais públicos de Portugal continental, no período de 2009 a 2011. A fonte de dados foi a base de dados dos resumos de alta. Estatisticamente recorreu-se a análises descritivas, univariadas e multivariadas. Dos 20.380 doentes analisados, distribuídos por 44 hospitais, 4.293 (21,1%) desenvolveram pelo menos uma complicação pós-operatória, estando a infecção pós-operatória (12,4%) e a deiscência da ferida e/ou outra complicação não infecciosa da ferida (5,6%) entre as complicações mais frequentes. Mediante o recurso à análise multivariada, foi possível identificar diversos factores de risco para complicações pós-operatórias e demonstrar que factores de risco específicos predizem complicações específicas. A comparação entre taxas de complicações pós-operatórias observadas e esperadas permitiu apurar o número de hospitais que, pelo seu desempenho a este nível, se destacaram pela positiva e pela negativa. Possibilitou igualmente o reconhecimento das complicações pós-operatórias com maior influência no pior desempenho hospitalar. Mais uma vez através de análises multivariadas, verificámos que os doentes com complicações pós-operatórias apresentaram um risco aumentado de mortalidade hospitalar (OR= 6,17; IC 95%: 5,40-7,05, p-value < 0,0001) e de prolongamento do internamento (B= 13,6; IC 95%: 13,2-14,0, p-value < 0,0001). Destacaram-se algumas complicações pós-operatórias quanto ao seu impacto em cada um destes indicadores. Sem prejuízo das limitações do estudo, os resultados obtidos parecem apontar para problemas de qualidade dos cuidados, sugerindo que algumas complicações pós-operatórias possam ser evitáveis. Espera-se que os dados apresentados contribuam, de alguma forma, para o conhecimento da situação das complicações após cirurgia colo-rectal nos hospitais públicos de Portugal continental. Este estudo pode ser um começo para futuras investigações no âmbito das complicações pós-operatórias, nesta cirurgia, em Portugal.

Princípios de terapêutica antibiótica na doença crítica

RESUMO: A infeção é frequente durante a doença crítica, quer como causa da doença crítica quer como complicação da sua evolução. Paradoxalmente, os avanços da medicina moderna aumentaram eles próprios o risco de infeção, ao permitir a sobrevida até idades avançadas, ao criar um novo grupo de doentes imunodeprimidos, nomeadamente doentes tratados com fármacos que interferem com as suas defesas naturais (corticóides, citostáticos), ao aumentar o tempo de vida de hospedeiros com comorbilidades debilitantes. Os antibióticos são um dos elos essenciais no tratamento da infeção. Contudo o seu uso também promove a seleção e crescimento de bactérias resistentes. Para além disso as doses convencionais de antibióticos foram selecionadas numa altura em que a resistência era um fenómeno raro e podem não ser atualmente as mais adequadas. Existe hoje muita evidência acumulada que os doentes críticos sofrem alterações da sua farmacocinética (PK) que podem facilitar a ocorrência de falência terapêutica ou de toxicidade tanto por sub como por sobredosagem de antibióticos. Essas alterações são complexas e difíceis de estudar. Finalmente, também a farmacodinâmica (PD) dos antibióticos pode estar alterada nesta população, podendo haver necessidade de ajustar os alvos terapêuticos de forma individual. O objetivo deste trabalho foi investigar a relação entre a terapêutica antibiótica, as suas características PK e PD, a carga bacteriana e o prognóstico dos doentes críticos. O plano de investigação incluiu: 1. Dados da epidemiologia portuguesa de doentes críticos com infeção; 2. Avaliação da relação entre a carga bacteriana, o tempo até ao início do tratamento antibiótico e o prognóstico dos doentes críticos; 3. Avaliação da evolução da PK durante o tratamento da infeção; 4. Um estudo multicêntrico para avaliação da eficácia da terapêutica com um β- lactâmico doseado de acordo com a relação PK/PD. Na introdução é descrita a importância dos antibióticos, a sua origem e o problema crescente das resistências bacterianas relacionadas com o seu emprego e abuso. É salientada a importância de racionalizar a posologia, de acordo com os conceitos de PK e de PD. No Capítulo 1 são apresentados dados de epidemiologia portuguesa de infeção em doentes críticos, sobretudo retirados de dois estudos prospetivos, observacionais, os quais incluíram mais de 50% da capacidade de internamento em cuidados intensivos existente em Portugal. No Capítulo 2 são descritos os conceitos de PK e as suas alterações nos doentes críticos. De seguida são revistos os conceitos de PD de antibióticos e a sua aplicação a esta população, em particular durante as infeções graves (Capítulo 3). Nos capítulos seguintes são aprofundadas estas alterações da PK nos doentes críticos e as suas causas, de forma a destacar a importância da monitorização da concentração dos antibióticos. São apresentados os dados duma revisão sistemática de PK de antibóticos nesta população (Capítulo 4), pormenorizadas as alterações da PD que comprometem a eficácia da terapêutica antibiótica, facilitam o desenvolvimento de resistências e podem levar a falência terapêutica (Capítulo 5). Consequentemente a compreensão global destas alterações, da sua relevância clínica e a revisão da evidência disponível facilitou o desenvolvimento do próprio plano global de investigação (Capítulos 6 e 7). No Capítulo 6.1 são descritos os antibióticos tempo-dependente e a importância de aumentar o seu tempo de perfusão. Foi desenhado um estudo multicêntrico para comparar a eficácia e segurança da perfusão contínua da piperacilina tazobactam (um antibiótico β-lactâmico associado a um inibidor de β-lactamases) com a mesma dose do antibiótico, administrado em dose convencional, intermitente. A importância de dosear corretamente os antibióticos concentração-dependente foi também avaliada num estudo a primeira dose dos aminoglicosídeos (Capítulo 6.2). Outras estratégias para melhorar os resultados assistenciais dos doentes infetados são abordadas no Capítulo 7, em particular a importância da terapêutica antibiótica precoce, a avaliação da carga bacteriana e a compreensão da variação da PK ao longo do tratamento da infeção. Foi desenvolvido um algoritmo de abordagem terapêutica que incluiu estas alterações da PK e da PD nos doentes críticos. Finalmente no Capítulo 8 são descritos mecanismos de desenvolvimento das resistências bacterianas bem como estratégias para a sua abordagem. O Capítulo final (Capítulo 9) aponta um plano para futuras áreas de trabalho. O elemento chave identificado neste trabalho de investigação é o reconhecimento da variabilidade significativa da PK dos antibióticos durante a doença crítica, a qual condiciona a sua posologia. Estas alterações estão relacionadas com a própria gravidade da doença e tendem a diminuir ao longo do seu tratamento. No entanto nem a gravidade da doença nem as características individuais as permitem prever de forma aceitável pelo que a utilização duma posologia universal, independente da situação clínica concreta, pode ser inadequada. As estratégias para melhorar os resultados assistenciais dos doentes críticos infetados devem ser baseadas na individualização da posologia antibiótica de acordo com os princípios da PK e da PD, preferencialmente apoiadas em doseamentos da sua concentração. ------------------------------------ ABSTRACT: Infection commonly occurred during critical illness, either as a cause or complicating the course of the disease. Advances in medicine had paradoxically increase the risk of infection, both by improving survival to older ages and by introducing a new group of immunosuppressed patients, those who are treated with drugs that interfere with their natural defenses (corticosteroids, cytostatics) and those who survived longer with aggressive diseases. Antibiotics are of paramount importance for treating infection. However the use of these drugs also promote the selection and growth of resistant bacteria. Furthermore conventional antibiotic doses were calculated for less severe patients during a time when resistance was rare. Nowadays there is increasing evidence that critically ill patients experiment altered pharmacokinetics (PK) that may lead to therapeutic failure and/or drug toxicity. Equally, such PK alterations are complex and challenging to investigate. Finally pharmacodynamics (PD) may also be different in this population and antibiotic targets may need to be tailored to the individual patient. The aim of this research was to investigate the relationship between antibiotic therapy, its PK and PD, bacterial burden and critically ill patients outcomes. The research plan comprised of: 1. Epidemiological portuguese data of critically ill infected patients; 2. Relationship between burden of bacteria, time until the start of antibiotics and patient outcomes; 3. Evaluation of PK during treatment of infection; 4. A multicentre study evaluating PK guided β-lactam therapy. The introductory chapter outlines the importance of antibiotics, its origins, the problem of increasing bacteria resistance, related to its use and overuse and the importance of rational drug dosing using PK and PD concepts. In Chapter 1 portuguese epidemiological data of infections in critically ill patients is presented, mostly coming from two prospective observational studies, encompassing more than 50% of critically ill beds available in Portugal. Chapter 2 describes the concepts of PK and the changes occurring in critically ill patients. This is followed by a review of the concepts of PD of antibiotics and its application to this population, especially during severe infections (Chapter 3). In the following chapter these changes in antibiotics PK in critical illness are and its causes are detailed, to outline the importance of therapeutic drug monitoring. Data on a systematic review of antibiotics PK in those patients is provided (Chapter 4). The following chapter (Chapter 5) elucidates important changes in PD, that compromises antibiotic therapy, facilitate the occurrence of resistance and may lead to therapeutic failure. Thus, an understanding of the clinical problem and available evidence facilitated the development of a comprehensive research plan (Chapter 6 and Chapter 7). Chapter 6.1 describes time-dependent antibiotics and the importance of extending its perfusion time. A multicenter study was designed to compare the continuous infusion of piperacillin tazobactam (a β-lactam antibiotic) with the same daily dose, prescribed in a conventional, intermittent dose. The importance of correct dosing of antibiotics was also assessed through a study addressing aminoglycoside (a concentration-dependent antibiotic) therapy (Chapter 6.2), focusing on its first dose. Strategies to improve severe infected patients outcomes were addressed in Chapter 7, namely the importance of early antibiotic therapy, assessing the burden of bacteria and understanding changes in antibiotic concentration during the course of infection. An algorithm to include all the described changes in both PK and PD of critically ill patients was developed. Finally in Chapter 8 mechanisms of the increasing resistance of bacteria are described and strategies to address that problem are proposed. The closing chapter (Chapter 9) lays a roadmap for future work. The key finding of this research is the significant variability of the antibiotics PK during critical illness, which makes dosing a challenging issue. These changes are related to the severity of the infection itself and improve through the course of the disease. However neither disease severity nor individual characteristics are useful to predict PK changes. Therefore, the use of a universal dose approach, regardless of the individual patient, may not be the best approach. Strategies to improve patients’ outcomes should be based on tailoring antibiotics to the individual patient, according to PK and PD principles, preferentially supported by therapeutic drug monitoring.