A green integrated process for biodiesel production

Dissertation presented at Faculdade de Ciências e Tecnologia from Universidade Nova de Lisboa to obtain the degree of Master in Chemical and Biochemical Engineering

Exposição profissional a chumbo : utilização da protoporfirina-zinco (PPZ) na vigilância de saúde de trabalhadores ex

Resumo Uma estratégia de avaliação e prevenção de riscos na exposição a agentes químicos deve ter sempre em conta que a vigilância do ambiente de trabalho e a da saúde dos trabalhadores são aspectos complementares de uma mesma realidade – os riscos resultantes da interacção entre um agente químico e os trabalhadores a ele expostos. Se à Vigilância Ambiental compete apreciar o risco, pela caracterização do agente no ambiente de trabalho, a Vigilância Biológica pronuncia-se sobre a interacção entre o tóxico e o organismo, avaliando a resposta à agressão química e a evolução das reacções de adaptação ou de desajuste face à absorção do tóxico. Os Indicadores Biológicos, deste modo, assumem um estatuto de instrumento privilegiado na vigilância da saúde dos trabalhadores expostos, na medida em que medem a quantidade de tóxico que efectivamente penetrou e foi absorvido, ou o resultado (efeito) determinado por essa mesma dose. O presente estudo procura contribuir para a definição de um quadro metodológico de utilização dos Indicadores Biológicos na avaliação/gestão da exposição profissional ao chumbo, designadamente apreciando a variação da protoporfirina-zinco (PPZ), indicador até ao presente ainda não utilizado em Portugal. O chumbo é um metal de ocorrência natural, cujos níveis nos diversos ecossistemas resultam, principalmente, das actividades antropogénicas de natureza doméstica e industrial. A sua capacidade poluente é assinalável, representando uma fonte de exposição permanente para o homem, demonstrável pela sua constante presença no organismo apesar de não desempenhar qualquer tipo de função fisiológica. São actualmente inúmeras as suas aplicações, tornando a exposição profissional ao chumbo uma realidade vasta: indústrias de acumuladores eléctricos, de vidros, de plásticos e de munições, construção civil, manutenção e reparação automóvel e de navios, fabrico de tintas, indústrias electrónicas, fundições e actividades de soldadura são, entre outras, situações onde é uma realidade a ter em conta. A penetração dos compostos inorgânicos de chumbo no organismo efectua-se principalmente por via respiratória, não sendo, no entanto, desprezável, a sua penetração por via digestiva. As partículas absorvidas são transportadas pelo sangue principalmente ligadas aos eritrocitos (95%), distribuem-se pelos tecidos moles e depositam-se essencialmente no tecido ósseo, onde representam mais de 90% da carga corporal do total absorvido e tendo aí um elevado tempo de semi-vida (mais de 20 anos). Não é metabolizado no organismo e a sua eliminação efectua-se essencialmente por via renal,sendo igualmente excretado, em menor escala, através das fezes, do suor, da saliva, das faneras e do leite materno. O conhecimento científico evidencia que concentrações sanguíneas de chumbo entre 20 e 50 mg/dL são susceptíveis de determinar efeitos adversos no homem, podendo ser afectados o sistema hematopoiético, o sistema nervoso, o sistema cardiovascular, o sistema reprodutor e o sistema imunitário. Contudo, ainda muito há a clarificar no âmbito da toxicidade do chumbo. Os níveis de exposição a que correspondem as alterações nos diversos órgãos e sistemas continuam a ser motivo de alguma controvérsia. As características carcinogénicas e mutagénicas do chumbo são, ainda, um campo de vasta exigência de investigação. A intoxicação por chumbo e seus sais (Saturnismo) de origem ocupacional é reconhecida em Portugal como doença profissional (grupo 1 - Doenças Provocadas por Agentes Químicos, da Lista das Doenças Profissionais). É uma intoxicação do tipo crónico, fruto da absorção contínua de doses relativamente pequenas durante longo período, evidenciando-se no seu início por sinais e sintomas vagos e difusos de grande inespecificidade, que podem incluir, nomeadamente, perda de apetite, sabor metálico na boca, palidez, mal-estar e fadiga, cefaleias, mialgias e artralgias, irritabilidade, tremores finos, obstipação, cólicas abdominais, insónias, déficit da memória de curto prazo e da capacidade de concentração. Um importante conjunto de indicadores biológicos pode ser utilizado na vigilância periódica da saúde de trabalhadores nestas condições de exposição. Tais indicadores (de dose ou de efeito), encerram diferentes significados e comportam distintas exigências, competindo ao Médico do Trabalho, no âmbito dos programas de prevenção dos efeitos adversos relacionados com a exposição profissional a chumbo, seleccionar a sua utilização e interpretar a sua informação, de modo a avaliar a interacção do tóxico com o organismo numa fase de reversibilidade. O presente estudo envolveu 180 trabalhadores dos quais 110 apresentavam plumbémias (Pb-S) iguais ou superiores a 40 mg/dL. Além da Pb-S, a todos foi doseada a protoporfirina-zinco (PPZ) e efectuado o Hemograma e a cerca de 25% foi determinada a concentração do ácido d-aminolevulínico urinário (ALA-U). Os doseamentos da PPZ efectuados em amostra de sangue capilar através de um hematofluorímetro portátil revelaram-se de total fiabilidade, dando significado a uma técnica de fácil execução e baixo custo. A avaliação do tipo de colheita urinária para doseamento do ALA-U concluiu pela necessidade de recurso a urinas de 24 horas.Os resultados do estudo evidenciaram uma elevada associação entre a PPZ e a Pb-S, com uma maior magnitude e de início mais precoce do que o que registado na associação da Pb-S com o ALA-U. Revelaram, ainda, fracos níveis de associação da hemoglobina (e outros parâmetros hematológicos) com a Pb-S. E demonstraram para um cut-off de 100 mg/ dL de PPZ, taxa de falsos negativos e falsos positivos, para plumbémias a partir de 70 mg/dL, inferiores a 20%. Assim, concluiu-se que, nos protocolos de vigilância de saúde de trabalhadores expostos a chumbo, o doseamento da PPZ por hematofluorímetro, em sangue de colheita capilar, é adequado, fiável e de realização preferencial em relação ao do ALA-U. Concluiu-se, também, que a realização do hemograma apenas se justifica em situações individuais que clinicamente o tornem aconselhável. E que estes protocolos devem incluir a realização da Pb-S e da PPZ, podendo, em situações de controlo rigoroso (ambiental, biológico e clínico), basear-se apenas na determinação da PPZ reservando os outros indicadores para aprofundar a investigação médica nos casos de taxas elevadas desta ou de situações limitantes. ■ Résumée Une stratégie d’évaluation et de prévention des risques d’exposition aux agents chimiques doit toujours tenir en considération que la vigilance du lieu de travail et de la santé des travailleurs sont des aspects complémentaires d’une même réalité – les risques résultant d’une interaction entre l’agent chimique et les travailleurs exposés. Si c’est à la Vigilance Ambiantale de juger le risque, par la caractérisation de l’agent dans le lieu de travail, la Vigilance Biologique, elle, se prononce sur l’interaction entre le toxique et l’organisme, évaluant la réponse à l’agression chimique et l’évolution des réactions d’adaptation ou de rupture face à l’absorption du toxique. Les Indicateurs Biologiques assument ainsi un statut d’instrument privilégié de vigilance de la santé des travailleurs exposés, dans la mesure où ils déterminent la quantité de toxique qui a effectivement été pénétré et absorbé, ou le résultat (effet) déterminé par cette dose. Cette étude-ci cherche à contribuer à la définition d’un cadre méthodologique d’utilisation des Indicateurs Biologiques dans l’évaluation/ gestion de l’exposition professionnelle au plomb inorganique, évaluant spécialement le comportement de la protoporphirine-zinc (PPZ), indicateur pas encore utilisé au Portugal.Le plomb est un métal d’occurrence naturelle dont les niveaux dans les différents écosystèmes en résultent, principalement, des activités anthropogéniques de nature domestique et industrielle. Sa capacité polluante peut être signalée, représentant une source d’exposition permanente pour l’homme, celle-ci démontrable par sa présence continue dans l’organisme, même si elle n’y accomplit aucune fonction physiologique. Actuellement ses applications sont innombrables, faisant de l’exposition professionnelle au plomb une réalité de grande ampleur : industries d’accumulateurs électriques, de verre, de plastique et de munitions, bâtiments, manutention et réparation automobile et navale, fabrication d’encres, industries électroniques, fontes et activités de soudure sont, entre autres, des situations réelles a en tenir compte. La pénétration du plomb inorganique dans l’organisme se fait principalement par voie respiratoire, pouvant se faire également par voie digestive. Les particules absorbées sont transportées par le sang, surtout liées aux érythrocytes (95%), se repartent à travers les tissus mous et se déposent essentiellement dans le tissu osseux, où elles représentent plus de 90% de la charge corporelle de ce qui a été absorbé et ont un temps de demi-vie élevé (plus de 20 ans). Le plomb n’est pas métabolisé dans l’organisme et son élimination se fait essentiellement par voie rénale, pouvant tout de même, à une moindre échelle, être excrété dans les fèces, de la sueur, de la salive, des ongles, des cheveux et du lait maternel. La connaissance scientifique met en évidence que des concentrations sanguines de plomb entre 20 et 50 mg/dL sont susceptibles de déterminer des effets adverses dans l’homme, pouvant les systèmes hématopoïétique, nerveux, cardiovasculaire, reproducteur et immunitaire en être affectés. Cependant, il en reste beaucoup à éclaircir dans le domaine de la toxicité du plomb. Les niveaux d’exposition auxquels correspondent les modifications des divers organes et systèmes, demeurent toujours sujet de quelque controverse. Les caractéristiques carcinogèniques et mutagèniques du plomb restent toujours un champ d’investigation d’une grande exigence. L’intoxication par le plomb et ses sels (Saturnisme) d’origine occupationnelle est reconnue, au Portugal, comme une maladie professionnelle (groupe 1- Maladies Provoquées par des Agents Chimiques, de la Liste des Maladies Professionnelles). C’est une intoxication du tipe chronique, due à l’absorption continue de doses relativement petites pendant une longue période, mise en évidence à travers des signes et des symptômes vagues et diffus sans grande spécificité, lesquels peuvent inclure, particulièrement, le manque d’appétit, goût métallique dans la bouche, pâleur, malaise et fatigue, céphalées, myalgies et arthralgies, irritabilité, tremblements fins, constipation, coliques abdominales, insomnies, déficit de la mémoire à court terme et de la capacité de concentration.Un ensemble important d’indicateurs biologiques peut être employé dans la vigilance périodique de la santé des travailleurs dans ces conditions d’exposition. Ces indicateurs (de dose ou d’effet) renferment différentes significations et comportent diverses exigences, devant le Médecin de Travail, dans le domaine des programmes de prévention des effets adverses qui sont en relation avec l’exposition professionnelle au plomb, sélectionner son utilisation et interpréter son information de façon à évaluer l’interaction de l’élément toxique avec l’organisme à un stade de réversibilité. L’étude ci-présent engloba 180 travailleurs desquels 110 présentaient des plombémies (Pb-S) égales ou supérieures à 40 mg/dL. À part la Pb-S, la protoporphyrine-zinc (PPZ) leur a été prise en dosage et un Hémogramme fut effectué et fut déterminé l’acide d- aminolévulinique urinaire (ALA-U) sur environ 25% des travailleurs. Le dosage de la PPZ efectué en échantillon de sang capillaire par un fluorimètre portable, s’est accomplit d’une fiabilité total, donnant du sgnificat à une téchnique de facile execution et bas prix. L’évaluation de la prise urinaire par dosage du ALA-U conclut au besoin d’un recours aux urines de 24 heures Les résultats de l’étude ont mis en évidence une association élevée entre la PPZ et la Pb- S, avec une intensité majeure et de début plus précoce par rapport à celui qui fut registré lors de l’association de la Pb-S avec la ALA-U. Ces résultats ont également montré de faibles niveaux d’association entre l’hémoglobine (et autres paramètres hématologiques) et la Pb-S. Ils ont démontré aussi, une valeur de cut-off de 100 mg/dL de PPZ, des taux de faux négatifs et faux positifs, pour des plombémies de 70 mg/dL, inférieurs à 20%. On peut donc conclure que dans les protocoles de vigilance de la santé des travailleurs exposés au plomb, le dosage de la PPZ par fluorimetrie dans le sang capillaire est adéquat, fiable et de réalisation préférentielle par rapport à celui du ALA-U. On peut également conclure que la réalisation de l’hémogramme ne se justifie que dans les cas individuels où, cliniquement, celui-ci est conseillé. De plus, ces protocoles doivent inclure la réalisation de la Pb-S et de la PPZ, pouvant, en cas de contrôle rigoureux (ambiantal, biologique et clinique), s’appuyer que dans la détermination de la PPZ réservant les autres indicateurs pour approfondir l’investigation médicale dans les cas où les taux de celle-ci sont élevés ou dans les cas de situations limitantes. ■ Summary Any strategy to evaluate and prevent the risks of chemical agents exposure must always regard the work environment and workers health as complementary aspects of one reality - the resulting risks from the interaction between the chemical agent and the exposed workers. It is the responsibility of Environmental Monitoring to evaluate the risks of exposure by the characterization of the chemical agent in the work environment. Biological Monitoring, on the other hand, pronounces itself over the toxin and body interaction, evaluating human response to the chemical aggression and the body adaptations to the toxic absorption. Biological Exposure Indices (BEI) assume, therefore, a privileged status among exposed workers' health monitoring instruments, as they measure the actual penetrated and absorbed toxic quantity and the effect it produces. This research study aims to contribute to the definition of a methodological strategy on the utilization of BEI’s in evaluating inorganic lead's occupational exposure, more specifically appreciating the zinc protoporphyrin (ZPP) variation, an index that has never been taken under consideration in Portugal until now. Lead is a natural metal whose ecosystem’s levels are mainly due to domestic and industrial anthropogenic activities. Its pollutant capacity is notable, representing a permanent exposure risk shown by its constant presence in the human body, although it has no physiologic function. Nowadays, lead's applications are countless, turning its professional exposure a huge reality: storage batteries industries, glass industries, plasterers and munitions industries, building construction, ships and motor car maintenance and repairing, ink manufacture, electronics industries, foundries and other soldering activities are, among so many other, realities to attend to. Respiration is the main cause of human body's inorganic lead absorption, although digestive pathway must not to be ignored. The absorbed particles are transported by blood, essentially bounded to erythrocytes (95%). It is distributed by soft tissues and settled mainly on bone tissues, where it represents approximately 90% of the total body charge and has a high half-life time (more than 20 years). It is not metabolized by the organism, its elimination being effectuated by renal activity and, in smaller scale, through lees, sweat, saliva, nails, hair and maternal milk.Scientific knowledge shows that concentrations of lead in blood between 20 e 50 mg/dL are susceptible to determine adverse effects in man and able to affect the hematopoietic system, the nervous system, the cardiovascular system, the reproductive system and the immunological system. Nevertheless, there's still much to be learned and clarified about lead's toxicity. The correlation between exposure levels and human's systems and organs alteration levels continues to be a centre of controversies. Still, lead's carcinogenic and mutagenic characteristics continue to be a high demanding research field. Intoxication by lead and its compounds (saturnism), from occupational origin, is recognized in Portugal as an occupational disease, included in Group 1 - Chemical Agents Caused Diseases, on the Occupational Diseases List. It is a chronic intoxication caused by a continuous absorption of small doses, throughout a long period of time. Its signs and symptoms are diffuse and imprecise, of great unspecificity, such as loss of appetite, metallic flavor in the mouth, paleness, ailment and fatigue, headaches, myalgia and arthralgia, irritability, thin tremors, constipation, abdominal pain, insomnias, short memory loses and inability to concentrate. A considered number of BEI’s can be used in Periodic Health Monitoring of workers in such exposure conditions. Such BEI (dose indices or effect indices) provide different meanings and imply different procedures, being Occupational Doctors responsibility, in the context of lead related adverse effects preventive programmes, to select and interpret its information, in order to evaluate the interaction between toxic and organism in a reversible phase of the toxic action. The present research study involved 180 workers, 110 of which presented blood lead levels (PbB) above or equal to 40 mg/dL. Besides PbB, all workers has been evaluated for zinc protoporphyrin levels (PPZ) and submitted to a haemogram. About 25% of the workers were selected for d-aminolevulinic urinary acid (ALA-U) determination. The evaluation of PPZ, by a portable hematofluorometer using capillary blood samples, turned out to be an easy procedure with low costs and total warrantability. As in regard for ALA- U procedure, it was concluded the necessity of 24 hours urine samples. This research results underlined a strong connection between ZPP and PbB, which was found to to be stringer and to begin earlier than it was registered for PbB and ALA-U association. The same study also revealed a low association level between PbB and hemoglobin or other hematological indices. It was also verified less than 20% of false negatives and false positives cases when admitted a ZPP 100 mg/dL cut off value for PbB³ 70 mg/dL. As in result it was concluded that in Health Monit

Contributo dos músculos respiratórios para a fisiopatologia da hipercápnia na doença pulmonar crónica estabilizada: parte 1 = The role of the respiratory muscles in the pathophisiology of chronic hypercapnia in clinically stable chronic obstructive pulmonary diseases: part 1

Rev Port Pneumol. VII(2): 191-208, 2001

Contributo dos músculos respiratórios para a fisiopatologia da hipercápnia na doença pulmonar crónica estabilizada : parte 2 = The role of the respiratory muscles in the pathophisiology of chronic hypercapnia in clinically stable chronic obstructive pulmonary diseases: part 2

Rev Port Pneumol. VII(2): 210-233, 2001

Contributo dos músculos respiratórios para a fisiopatologia da hipercápnia na doença pulmonar crónica estabilizada : parte 3 = The role of the respiratory muscles in the pathophisiology of chronic hypercapnia in clinically stable chronic obstructive pulmonary diseases: part 3

Rev Port Pneumol. VII(2): 234-250, 2001

Contributo dos músculos respiratórios para a fisiopatologia da hipercápnia na doença pulmonar crónica estabilizada : parte 4 = The role of the respiratory muscles in the pathophisiology of chronic hypercapnia in clinically stable chronic obstructive pulmonary diseases: part 4

Rev Port Pneumol. VII(2): 251-263, 2001

A stratigraphic framework for the Miocene from the lower Tagus Basin (Lisbon, Setúbal Península, Portugal) Depositional sequences, biostratigraphy and isotopic ages

Rev. Soc. Geol. España, 12(1), ano 1999

O doente com patologia múltipla em medicina geral e familiar: comorbilidade de 4 doenças crónicas

RESUMO: A tese de doutoramento visa demonstrar duas proposições: a comorbilidade de 4 situações de doença prevalentes, hipertensão arterial (HTA), diabetes (DM), doença cardíaca isquémica (DCI) e asma é um assunto importante em Medicina Geral e Familiar e o seu estudo tem diversas implicações na forma como os cuidados de saúde são prestados, na sua organização e no ensino-aprendizagem da disciplina. O documento encontra-se dividido em 4 partes: 1) justificação do interesse do tema e finalidades da dissertação; 2) revisão sistemática de literatura publicada entre 1992 e 2002; 3) apresentação de dois trabalhos de investigação, descritivos e exploratórios que se debruçam sobre a mesma população de estudo, o primeiro intitulado “Comorbilidade de quatro doenças crónicas e sua relação com factores sócio demográficos” e o segundo, “Diferenças entre doentes, por médico e por sub-região, na comorbilidade de 4 doenças crónicas”; 4) conclusões e implicações dos resultados dos estudos na gestão da prática clínica, nos serviços, no ensino da disciplina da MGF e no desenvolvimento posterior de uma linha de investigação nesta área. O primeiro estudo tem como objectivos: descrever a prevalência da comorbilidade entre as 4 doenças-índice; verificar se existe relação entre o tempo da primeira doença e o tempo decorrido até ao aparecimento da 2ª e da 3ª doença, nas 4 doenças; determinar a comorbilidade associada às 4 doenças; identificar eventuais agrupamentos de doenças e verificar se existe relação entre comorbilidade e factores sociais e demográficos. O segundo estudo pretende verificar se existem diferenças na comorbilidade a nível local, por médico, e por Sub-Região de Saúde. O trabalho empírico é descritivo e exploratório. A população é constituída pelos doentes, com pelo menos uma das 4 doenças crónicas índice, das listas de utentes de 12 Médicos de Família a trabalharem em Centros de Saúde urbanos, suburbanos e rurais dos distritos de Lisboa e Beja. Os dados foram colhidos durante um ano através dos registos médicos. As variáveis sócio demográficas estudadas são: sexo, idade, etnia/raça, escolaridade, situação profissional, estado civil, tipo de família, funcionalidade familiar, condições de habitação. A comorbilidade é definida pela presença de duas ou mais doenças e estudada pelo número de doenças coexistentes. O tempo de duração da doença é definido como o número de anos decorridos entre o ano de diagnóstico e 2003. Os problemas de saúde crónicos são classificados pela ICPC2. Nas comparações efectuadas aplicaram-se os testes de Mann-Whitney e de Friedman, de homogeneidade e de análise de resíduos. A Análise Classificatória Hierárquica foi utilizada para determinar o agrupamento de doenças e a Análise de Regressão Categórica e Análise de Correspondências na relação entre as características sócio demográficas e a comorbilidade. Identificaram-se 3998 doentes. A idade média é de 64,3 anos (DP=15,70). Há uma correlação positiva significativa (r =0,350 r=0) entre “anos com a primeira doença”e “idade dos doentes” em todos os indivíduos (homens r=0,129 mulheres r=0,231). A comorbilidade entre as quatro doenças crónicas índice está presente em 1/3 da população. As associações mais prevalentes são HTA+DM (14,3%) e HTA+DCI (6,25%). Existe correlação positiva, expressiva, entre a duração da primeira doença, quando esta é a HTA ou a DM, e o intervalo de tempo até ao aparecimento da 2ª e da 3ª doenças. Identificaram-se 18 655 problemas crónicos de saúde que se traduziram em 244 códigos da ICPC2. O número médio de problemas foi de 5,94 (DP=3,04). A idade, a actividade profissional, a funcionalidade familiar e a escolaridade foram as variáveis que mais contribuíram para diferenciar os indivíduos quanto à comorbilidade. Foram encontradas diferenças significativas entre médicos(c2=1165,368 r=0) e entre os agrupamentos de doentes por Sub-Região de Saúde (c2= 157,108 r=0) no respeitante à comorbilidade. Na partição por Lisboa o número médio de problemas é de 6,45 e em Beja de 5,35. Deste trabalho ressaltam várias consequências para os profissionais, para os serviços, para o ensino e para a procura de mais saber nesta área. Os médicos, numa gestão eficiente de cuidados são chamados a desempenhar um papel de gestores da complexidade e de coordenadores assim como a trabalhar num modelo organizativo apoiado numa colaboração em equipa. Por sua vez os serviços de saúde têm que desenvolver medidas de avaliação de cuidados que integrem a comorbilidade como medida de risco. O contexto social da cronicidade e da comorbilidade deverá ser incluído como área de ensino. A concluir analisa-se o impacto do estudo nos colaboradores e o possível desenvolvimento da investigação nesta área.----------------------------------------ABSTRACT: The PhD Thesis has two propositions, co-morbidity of four chronic conditions (hypertension, asthma, diabetes, cardiac ischaemic disease) is a prevalent and complex issue and its study has several implications in the way care is provided and organised as well as in the learning and teaching of the discipline of General Practice. In the first part of the document arguments of different nature are given in order to sustain the dissertation aims; the second part describes a systematic study of literature review from 1992 to 2002; the third presents two research studies "Comorbidity of four chronic diseases and its relation with socio demographic factors” and “Differences between patients among GPs at local and regional level”; implications of study results for practice management, teaching and research are presented in the last part. The prevalence of the four chronic diseases co-morbidity, the relation of the first disease duration with the time of diagnose of the next index condition, the burden of co-morbidity in the four chronic diseases, the clustering of those diseases, the relation between demographic and social characteristics and co-morbidity, are the objectives of the first study. The second intends to verify differences in comorbidity between patients at local and regional level of practice. Research studies were descriptive and exploratory. The population under study were patients enlisted in 12 GPs working in urban and rural health centres, in Lisbon and Beja districts, with at least one of the four mentioned diseases. Data were collected through medical records during one year (2003) and 3998 patients were identified. The social demographic variables were: sex, age, ethnicity/race, education, profession, marriage status, family status, family functionality, home living conditions. Co-morbidity is defined by the presence of two or more diseases, and studied by the number of co-existing diseases. The time duration of the disease is defined by the number of years between the diagnostic year and 2003. The chronic disease problems are classified in accord with ICPC2. The characterization of population is descriptive. The effected comparisons applied the Mann-Whitney, Friedman, homogeneity and analysis of residuals tests. The Classificatory Hierarchy Analysis was utilized to determine the grouping of diseases and the Regression Categorization and Correspondences Analysis was used to study the relation of socio-demographic and co-morbidity. The median age of the population under study is 64,3 (SD= 15,70). There is a significant positive correlation (r =0,350 r=0)between “years with the first disease” and “patient age” for all individuals (men r=0,129 women r=0,231). Co-morbidity of the four index diseases is present in 1/3 of the studied population. The most prevalent associations for the four diseases are HTA+DM (14,03%) and HTA+IHD (6,25%). Expressive positive correlation between the duration of the first disease and the second and the third index disease interval is found. For the 3988 patients, 18 655 chronic health problems, translated in 244 ICPC2 codes, were identified. The mean number of problems is 5,94 (SD=3,04). Age, professional activity, family functionality and education level are the socio demographic characteristics that most contribute to differentiate individuals concerning the overall co-morbidity. Significant differences in co-morbidity between GP patients at local (c2=1165,368 r=0) and regional level (c2= 157,108 r=0) are found. This study has several consequences for professionals, for services, for the teaching and learning of General Practice and for the pursuit of knowledge in this area. New competences and performances have to be implemented. General Practitioners, assuming a role of co-ordination, have to perform the role of complexity managers in patient's care, working in practices supported by a strong team in collaboration with other specialists. In order to assess provided care, services have to develop tools where co-morbidity is included as a risk measure. The social context of comorbidity and chronicity has to be included in the curricula of General Practice learning and teaching areas. The dissertation ends describing the added value to participant's performance for their participation in the research and an agenda for further research, in this area, based on a community of practice.--------RÉSUMÉ:Cette thèse de doctorat prétend démontrer deux postulats : le premier, que la comorbidité de quatre maladies fréquentes, hypertension artérielle (HTA), diabète (DM), maladie cardiaque ischémique (DCI) et asthme, est un thème important en Médecine Générale et Familiale et que son étude a plusieurs implications au niveau de l'approche pour dispenser les soins, de leur organisation et de l'enseignement/apprentissage de la discipline. Le document comprend quatre parties distinctes : 1) justification de l'intérêt du sujet et objectifs de la dissertation ; 2) étude systématique de publications éditées entre 1992 et 2002 ; 3) présentation de deux travaux de recherche, descriptifs et exploratoires, un premier intitulée « Comorbidité de quatre maladies chroniques et leur relation avec des facteurs sociodémographiques » et un deuxième « Différences entre malades, selon le médecin et la sous région, dans la comorbilité de quatre maladies chroniques» ; 4) conclusions et conséquences des résultats des études dans la gestion de la pratique clinique, dans les services, dans l'enseignement de la discipline de MGF et dans le développement postérieur de la recherche dans ce domaine. Les objectifs de la première étude sont les suivants : décrire la prévalence de la comorbidité entre les quatre maladies chroniques, vérifier s'il existe une relation entre temps de durée de la première maladie et l'espace de temps jusqu'à le diagnostic de la 2ème ou 3ème maladie; déterminer la comorbidité entre les 4 maladies ; identifier d'éventuelles groupements de maladies et vérifier s'il existe une relation entre comorbidité et facteurs sociodémographiques. La deuxième étude prétend vérifier s'il existe des différences de comorbidité entre médecins et par groupement régional. Le travail empirique est descriptif et exploratoire. La population est composée des malades ayant au moins une des quatre maladies chroniques parmi les listes de malades de douze Médecins de Famille qui travaillent dans des Centres de Santé urbains, suburbains et ruraux (Districts de Lisbonne et Beja). Les données ont été extraites pendant l'année 2003 des registres des médecins. Les variables sociodémographiques étudiées sont : le sexe, l'âge, l'ethnie/race, la scolarité, la situation professionnelle, l'état civil, le type de famille, sa fonctionnalité, les conditions de logement. La comorbidité est définie lorsqu'il existe deux ou plusieurs maladies et est étudiée d'après le nombre de maladies coexistantes. La durée de la maladie est établie en comptant le nombre d'années écoulées entre le diagnostique et 2003. Les problèmes de santé chroniques sont classés par l'ICPC 2. Pour les comparaisons les tests de Mann-Whitney et Friedman, de homogénéité et analyse de résidues ont été appliqués. L'Analyse de Classification Hiérarchique a été utilisée pour procéder au regroupement des maladies et l'Analyse de Régression Catégorique et l'Analyse de Correspondances pour étudier la relation entre les caractéristiques sociodémographiques et la comorbilité. Les principaux résultats sont les suivants : les 3998 malades identifiés ont 64,3 ans d'âge moyen (DP=15,70). Il existe une corrélation positive significative (r =0,350 r=0) entre « les années avec la première maladie » et « l'âge des malades », chez tous les individus (hommes r=0,129 femmes r=0,231). La comorbidité entre les quatre maladies chroniques est une réalité chez 1/3 des patients. Les associations les plus fréquentes sont HTA+DM (14%) et HTA+DCI (6,25%). Il existe une corrélation positive significative entre la durée de la première maladie, HTA ou DM, et l'écart jusqu'à l'apparition de la deuxième et de la troisième maladie. Chez les malades, 18.655 problèmes chroniques de santé ont été identifiés et traduits en 244 codes de l'ICPC2. La moyenne des problèmes a été de 5,94 (DP=3,04). L'âge, l'activité professionnelle, la fonctionnalité familiale et la scolarité sont les variables qui ont le plus contribué à différencier les individus face à la comorbilité. Des différences notoires ont été trouvées entre médecins (c2=1165,368 r=0) et entre les groupements régionaux (c2=157,108 r=0) en ce qui concerne la comorbidité. Dans le groupe de patients de Lisbonne, le chiffre moyen de problèmes est de 6,45 et à Beja il est de 5,35. Cette étude met en évidence plusieurs conséquences pour les professionnels, les services, l'enseignement et l'élargissement du savoir dans ce domaine. Les médecins, soucieux de gérer efficacement les soins sont appelés à jouer un rôle de gestionnaires de la complexité et de coordinateurs, de même qu'à travailler dans un modèle d'organisation soutenus par un travail d'équipe. D'autre part, les services de santé doivent eux aussi développer des mesures d'évaluation des soins qui intègrent la comorbidité comme mesure de risque. Le contexte social de la chronicité et de la comorbidité devra être inclus comme domaines à étudier. La fin de cette thèse décrit l'impact de cette étude sur les collaborateurs et le développement futur de la recherche dans ce domaine.

A regulação endócrina dos balanços de cálcio

RESUMO: As concentrações circulantes de cálcio são notavelmente constantes a despeito das variações diárias na absorção intestinal e na eliminação renal deste elemento. A regulação da calcémia é um sistema complexo que compreende vários factores controladores (a calcémia, a fosforémia, as concentrações circulantes de paratormona (PTH) e calcitriol além de muitos outros factores como hormonas esteróides em geral, outros iões como o magnésio e outros factores hormonais) e vários órgãos alvo (glândulas paratiroideias, osso, rim e intestino). As respostas dos órgãos alvo também são muito variadas. No caso mais simples, a cristalização de sais de cálcio corresponde a uma mudança de fase em que participam moléculas orgânicas que a iniciam, aceleram ou inibem. Em geral a combinação de um factor controlador com o respectivo receptor de membrana (para polipeptídeos ou iões) ou intracelular (hormonas esteróides) é apenas o primeiro passo de uma cadeia bioquímica que introduz uma enorme amplificação na resposta. A esta variedade de mecanismos de resposta correspondem grandes diferenças nos tempos de resposta que podem ser de minutos a semanas. É hoje possível “observar” (medir) com apreciável rigor nos líquidos biológicos (sangue, urina, fezes, etc.) os factores mais importantes do sistema de regulação da calcémia (cálcio, fósforo, paratormona e calcitriol) assim como administrar estes factores em experiências agudas. Esta possibilidade reflecte – se na literatura neste campo que tem vindo a crescer. O advento das técnicas da biologia molecular tem permitido a caracterização molecular de algumas das disfunções da homeostase do cálcio e é de esperar um diagnóstico fisiopatológico cada vez mais rigoroso dessas disfunções. Com o avanço dos conhecimentos nesta área que não cessa de aumentar temos cada vez maiores capacidades para fazer diagnósticos e é cada vez mais difícil interpretar com rigor os correspondentes quadros metabólicos. A análise ou síntese de sistemas complexos é a actividade mais nobre dos engenheiros que lhes permite desenhar pontes, diques, barcos, aviões ou automóveis. Com o aparecimento de computadores de médio ou grande porte foi – lhes possível utilizar descrições matemáticas não só para desenhar sistemas como ainda para interpretar eventuais falhas na sua operação. Essas descrições matemáticas consistem numa sequência de operações realizadas num computador segundo um “programa informático” que receberam a designação genérica de modelos, por analogia com as famosas leis (equações) da física que foram deduzidas a partir de um certo número de postulados e que permitem representar matematicamente processos físicos. As famosas leis de Newton são talvez os exemplos mais famosos de “modelos” de sistemas físicos. A introdução de modelos matemáticos em biologia e particularmente em medicina só se deu recentemente.MÉTODOS No trabalho que aqui se apresenta construiu - se um modelo simplificado da homeostase do cálcio destinado ao cálculo de variáveis observáveis (concentrações de cálcio, fósforo, PTH e calcitriol) de modo a poderem comparar-se valores calculados com valores observados. A escolha dos componentes do modelo foi determinada pela nossa experiência clínica e pela informação fisiopatológica e clínica publicada. Houve a preocupação de construir o modelo de forma modular de modo a ser possível a sua expansão sem grandes transformações na descrição matemática (e informática) já existente. Na sua fase actual o modelo não pode ser usado como instrumento de diagnóstico. É antes uma ferramenta destinada a esclarecer “em princípio” mecanismos fisiopatológicos. Usou – se o modelo para simular um certo número de observações publicadas e para exemplificar a sua eventual aplicação clínica na simulação de situações hipotéticas e na análise de possíveis mecanismos fisiopatológicos responsáveis por situações de hipo ou hipercalcémias. Simultaneamente fez – se uma análise dos dados acumulados relativos a doentes vistos no Serviço de Endocrinologia do Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil – Centro Regional Oncológico de Lisboa, S.A. CONCLUSÕES Numa população de 894 doentes com patologias variadas do Instituto Português de Oncologia de Lisboa os valores da calcémia tiveram uma distribuição normal unimodal com uma média de 9.56 mg/dl, e um erro padrão de 0.41 mg/dl. Estas observações sugerem que a calcémia está sujeita a regulação. A partir dos resultados publicados em que o metabolismo do cálcio foi perturbado por infusões de cálcio, calcitriol ou PTH, de estudos bioquímicos e fisiológicos sobre os mecanismos de acção de factores controladores da calcémia e do estudo do comportamento de órgãos alvo (paratiroideias, intestino, osso e rim) foi possível construir um modelo matemático de parâmetros concentrados do sistema de regulação da calcémia. As expressões analíticas usadas foram baseadas na cinética enzimática de modo a que os seus parâmetros tivessem um significado físico ou fisiológico simples. O modelo revelou apreciável robustez e flexibilidade. É estável quando não perturbado e transita entre estados estacionários quando perturbado. Na sua forma actual gera simulações que reproduzem satisfatoriamente um número apreciável de dados experimentais colhidos em doentes. Isto não significa que possa ser usado como instrumento de diagnóstico aplicável a doentes individuais. O desenho do modelo comporta a adição posterior de novas relações quando surgirem situações para as quais se revele insuficiente. A utilização exaustiva do modelo permitiu explicitar aspectos do metabolismo do cálcio que ou não estão contidas na sua formulação actual – o aparecimento de hipertrofia ou de adenomas das paratiroideias e as alterações na estrutura óssea , a participação de outros factores controladores – magnésio, ou estão insuficientemente descritas – alterações do metabolismo do fósforo nos hipoparatiroidismos. A análise dos dados relativos aos doentes do Serviço de Endocrinologia do IPO permitiu o início da caracterização dos tipos de patologia que representam e de possíveis mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Estas observações são o ponto de partida para análises futuras. São exemplos das relações encontradas: a distribuição dos doentes por dois grandes grupos conforme a calcémia é determinada pelas concentrações circulantes de PTH ou estas são determinadas pela calcémia; a distribuição sazonal das concentrações de Vit. D25. no sangue; a correlação negativa entre estas e as concentrações de PTH no sangue. Também foi possível extrair a cinética do controlo da PTH sobre a síntese de calcitriol. O estudo dos níveis circulantes de PTH no pós-operatório imediato de doentes paratiroidectomizados permitiu determinar as suas taxas de degradação metabólica. O modelo permitiu simular as relações Ca/PTH no sangue, Ca/Fracção excretada da carga tubular, Ca/P no sangue para valores normais ou altos de Ca. Foram feitas simulações de situações fisiopatológicas (em “doentes virtuais”): infusões crónicas de cálcio, PTH e calcitriol; alterações no comportamento de receptores. Estas simulações correspondem a experiências que não podem ser realizadas em humanos. São exemplos da utilização do modelo na exploração de possíveis mecanismos fisiopatológicos através da observação de resultados quantitativos inacessíveis à intuição. O modelo foi útil em duas fases do trabalho: Primeiro, durante a sua síntese implicou uma escolha criticamente selectiva de informação, sua análise quantitativa e processamento, uma explicitação rigorosa (analítica) das relações funcionais entre os controladores e as variáveis e da sua integração numa estrutura global; Segundo, a simulação de situações experimentais ou clínicas (dados do Serviço de Endocrinologia do IPO) em doentes obrigou a explicitar raciocínios fisiopatológicos habitualmente formulados em bases puramente intuitivas. Esta prática revelou comportamentos óbvios após as simulações – acção reduzida das infusões PTH (simulação de hiperparatiroidismos primários) enquanto não há inibição total da respectiva secreção, necessidade de aumento da massa secretora da paratiroideia nas insuficiências renais avançadas, etc. A síntese e utilização do modelo não implicaram uma preparação matemática avançada e foram possíveis mercê da disponibilidade de “software” interactivo especificamente desenhado para a simulação de sistemas dinâmicos em que os programas se escrevem em inglês usando a simbologia simples da álgebra elementar. A função nobre de modelos desta natureza é semelhante à dos modelos usados pelos físicos desde o século XVII: permitir explicações de carácter geral funcionando como uma ferramenta intelectual para manipulação de conceitos e para a realização de “experiências pensadas” (“thought experiments”) respeitando certos princípios físicos (princípios de conservação) que estabelecem as fronteiras da realidade. -------ABSTRACT: Calcium blood levels are remarkably constant despite great variations in calcium daily intake, intestinal absorption and renal excretion. The regulation of the calcium concentration in the blood is achieved by a complex system that includes several controller factors (mainly the serum levels of calcium, phosphorus, parathyroid hormone (PTH) and calcitriol but also of steroid hormones, ions such as magnesium and other hormonal factors) and several target organs (parathyroid glands, bone, kidney and intestine). The functional response to the controlling factors obeys a variety of kinetics. The precipitation of calcium salts is a simple phase transition in which organic molecules may provide nucleation centres or inhibit the process. The combination of a controller factor with its receptor located in the cell membrane (for peptides or ions) or in the nucleus (for steroid hormones) is only the first step of a biochemical chain that introduces a huge amplification in the response. To this great variability of response we have to add the times of response that vary from minutes to weeks. It is possible to “observe” (measure) with great accuracy in biological fluids (blood, urine, faeces, etc.) the most important factors intervening in the calcium regulation (calcium, phosphorus, PTH and calcitriol). The response of the system to acute infusions of the controlling factors has also been studied. Using molecular biology techniques it has been possible to characterize some calcium homeostasis dysfunctions and better physiopathological diagnosis are expected. With the increasingly new knowledge in this area we have better capacity to diagnose but it is harder to explain correctly the underlying metabolic mechanisms. The analysis or synthesis of complex systems is the noble activity of engineers that enables them to draw bridges, dams, boats, airplanes or cars. With the availability of medium-large frame computers it was possible to use mathematical descriptions not only to draw systems but also to explain flaws in its operations. These mathematical descriptions are generally known as models by analogy with the laws (equations) of physics that allow the mathematical description of physical processes. In practice it is not possible to find general solutions for the mathematical descriptions of complex systems but (numeric) computations for specific situations can be obtained with digital computers. The introduction of mathematical models in biology and particularly in medicine is a recent event. METHODS In this thesis a simplified model of calcium homeostasis was built that enables the computation of observable variables (concentrations of calcium, phosphorus, PTH and calcitriol) and allows the comparison between the simulation values and observed values. The choice of the model’s components was made according to our clinical experience and to the published clinical and physiopathological data. The model has a modular design that allows future expansions with minor alterations in its structure. In its present form the model cannot be used for diagnosis. It is a tool designed to enlighten physiopathological processes. To exemplify its possible clinical application in the simulation of hypothetical situations and in the analysis of possible mechanisms responsible for hypo or hypercalcemias the model was used to simulate a certain number of published observations. An analysis of clinical and laboratory data from the Endocrinology Department of the Portuguese Cancer Institute (I.P.O.F.G.-C.R.O.L.,S.A.) is also presented. CONCLUSIONS In a population of 188 patients without an identifiable disease of the calcium metabolism at the Portuguese Cancer Institute the calcemia levels had a unimodal distribution with an average of 9.56 mg/dL and a S.E.M of 0.41 mg/dL. This observation confirms that serum calcium is regulated. Using published data; in which calcium metabolism was disrupted by calcium, PTH or calcitriol infusions; from biochemical and physiological studies of the action of controller factors on the calcemia; in which the response of target organs (parathyroid glands, intestine, bone, kidney) was studied it was possible to build a mathematical model of concentrated parameters of the calcium homeostasis. Analytical expressions used were based on enzymatic kinetics. The model is flexible and robust. It is stable when not disturbed and changes between steady states when disturbed. In its present form it provides simulations that reproduce closely a number of experimental clinical data. This does not mean that it can be used as a diagnostic tool for individual patients. The exhaustive utilisation of the model revealed the need of future expansions to include aspects of the calcium metabolism not included in its present form –hypertrophy or adenomas of the parathyroid glands, bone structure changes, participation of other controller factors such as magnesium – or insufficiently described – phosphate metabolism in hypoparathyroidism. The analysis of the data collected from the I.P.O.’s Endocrinology Department allowed the initial characterization of the different pathologies represented and of their possible physiopathological mechanisms. These observations are a starting point for future analysis. As examples of the relations found were: the distribution of patients in two groups according to the dependency of calcium by PTH levels or PTH levels by calcium concentration; the seasonal distribution of the serum concentrations of D25; its negative correlation with PTH concentration. It was also possible to extract the kinetics of the control of the synthesis of calcitriol by PTH. The analysis of immediate post-surgical levels of PTH in parathyroidectomized patients allowed the determination of its metabolic clearance. The model also allowed the simulation of the relations between Ca/PTH in blood, serum Ca/Fraction of tubular load excreted and Ca/P in blood for normal and high values of calcium. Simulations were made of pathological situations (in “virtual patients”): chronic infusions of calcium, PTH and calcitriol; changes in the characteristics of receptors. These simulations are not possible in real persons. They are an example of the use of this model in exploring possible mechanisms of disease through the observation of quantitative results not accessible to simple intuition. This model was useful in two phases: Firstly, its construction required a careful choice of data, its quantitative analysis and processing, an analytical description of the relations between controller factors and variables and their integration in a global structure. Secondly, the simulation of experimental or clinical (I.P.O.’s Endocrinology Department) data implied testing physiopathological explanations that previously were based on intuition. The construction and utilisation of the model didn’t demand an advanced mathematical preparation since user-friendly interactive software was used. This software was specifically designed for the simulation of dynamic systems. The programs are written in English using elementary algebra symbols. The essential function of this type of models is identical to that of those used by physicists since the XVII century which describe quantitatively natural processes and are an intellectual tool for the manipulation of concepts and the performance of “thought experiments” based in certain physical principles (conservation principles) that are the frontiers of reality.------------------RESUMÉE: Les concentrations circulantes de calcium sont constantes même pendant des variations de l’absorption intestinale et de l’élimination rénale de cet élément. La régulation de la calcémie est un système complexe qui comprend plusieurs éléments contrôleurs (la calcémie, la phosphorémie, les concentrations circulantes de l’hormone parathyroïdienne (PTH) e du calcitriol et d’autres comme les hormones stéroïdes ou des ions comme le magnésium) et plusieurs organes (glandes parathyroïdiennes, l’os, le rein et l’intestin). Les réponses de ces organes sont variées. Dans le cas plus simple, la cristallisation des sels de calcium correspond à un changement de phase dans lequel y participent des molécules organiques que la débutent, l’accélèrent ou l’inhibent. Généralement la combinaison d’un élément contrôleur avec leur récepteur de membrane (pour les peptides ou les ions) ou intracellulaire (pour les hormones stéroïdes) n’est que le premier pas d’une chaîne biochimique qu’introduit une grande amplification de la réponse. A cette variété de réponses correspondent des grandes différences des temps de réponses qu’y vont des minuits a semaines. Il est possible « observer » (mesurer) dans les fluides biologiques (sang, urine, fèces, etc.) les éléments plus importants du système de régulation de la calcémie (calcium, phosphate, PTH et le calcitriol) et les administrer en expérimentes aigus. Cette possibilité est visible dans la littérature publiée dans ce domaine qui est en croissance permanente. L’avenir des techniques de biologie moléculaire a permis caractériser des nombreuses dysfonctions de la régulation de la calcémie et on attend un diagnostique physiopathologique de ces dysfonctions chaque fois plus rigoureuses. Les connaissances dans ce domaine s’agrandissent et on a de plus de capacités pour faire des diagnostiques et il est chaque fois plus difficile les interpréter. L’analyse ou synthèse de systèmes complexes est l’activité plus noble des ingénieurs qui les permit dessiner des ponts, bateaux, avions ou automobiles. Avec des ordinateurs de médium ou grand port il les est possible utiliser descriptions mathématiques pour dessiner les systèmes et interpréter des éventuelles fautes d’opération. Ces descriptions mathématiques sont une séquence d’opérations réalisées dans un ordinateur selon « un programme informatique » qui ont reçu la désignation générique de modèles, pour analogie avec les équations de la physique qui ont été déduits d’un nombre de postulées et qu’ont permit représenter des processus physiques en équations mathématiques. Les fameuses équations de Newton sont peut-être les exemples plus connus des systèmes physiques. L’introduction des modèles mathématiques en biologie et en particulier en médecine est un évènement récent. Dans ce travaille, on a construit un modèle simplifié de l’homéostasie du calcium pour calculer les variables observables (concentrations de calcium, phosphate, PTH et calcitriol) pour les comparer. Les choix des components a été déterminés par notre expérience clinique et par l’information physiopathologique et clinique publiée. Le modèle a été construit de façon modulaire ce que permit leur postérieur expansion sans des grandes altérations dans la description mathématique et informatique déjà existante. Dans cette forme le modèle ne peut être utilisé comme un instrument de diagnostique. Il est un outil pour éclairer la physiopathologie. Le modèle a été utilisé pour simuler un certain nombre d’observations publiées et pour exemplifier leur possible utilisation clinique dans la simulation des hypothèses et de la physiopathologie des situations d’hypo ou hypercalcémie. On a fait une analyse des éléments des procès cliniques des malades observées dans le Service d’Endocrinologie de l’IPOFG-CROL, SA. Dans une population de 894 malades avec des différentes pathologies les valeurs de calcémie on une distribution uni modale avec une Médie de 9.56 mg/dL et une erreur standard de 0.41 mg/dL. Ces observations suggèrent que la calcémie soit sujette de régulation. En utilisant des résultats de travaux publiés dans lesquels le métabolisme du calcium a été changé par des infusions de calcium, calcitriol ou PTH, des études biochimiques et physiologiques sur des mécanismes d’action des éléments contrôleurs de la calcémie et de l’étude du comportement des organes cible (parathyroïdes, intestin, rein, os), il a été possible de construire un modèle mathématique de paramètres concentrés du système de régulation de la calcémie. Les expressions analytiques utilisées ont été basées sur la cinétique enzymatique de façon à que les paramètres aient eu une signification physique ou biologique. Le modèle est stable quand il n’est pas perturbé et transit entre états stationnaires quand il est sujet a des perturbations. A ce moment il fait des simulations qui reproduisent de façon satisfaisant un nombre d’observations expérimentales. La construction du modèle permit l’addiction de nouvelles relations dans les cas ou il est insuffisant. L’utilisation exhaustive du modèle a permit expliciter des aspects du métabolisme du calcium qui y ne sont pas compris – l’hyperplasie ou la formation des adénomes des parathyroïdes, les altérations de la structure des os, la participation d’outres éléments régulateurs (magnésium), ou sont insuffisamment décrites – les altérations du métabolisme des phosphates dans l’hypoparathyroidism. L’analyse de l’information des malades du Service d’Endocrinologie a permit caractériser les pathologies représentées et leurs possibles mécanismes physiopathologiques. Ces observations sont le point de départ pour les analyses futures. Sont des exemples des relations trouvées: la distribution des malades par deux groupes: ceux dans lequel la calcémie est déterminée par la PTH ou ceux dans lesquels la PTH est déterminée par la calcémie; la distribution sazonale de la concentration de la vitamine D; la corrélation négative entre la vitamine D et la PTH. On a eu la possibilité de déduire la cinétique de control de la PTH sur la synthèse du calcitriol. L’étude des niveaux circulants de PTH sur des sujets parathyroidectomisées a permit déduire leur taux de dégradation métabolique. Le modèle a permit simuler les relations Ca/PTH dans le sang, Ca/fraction éliminée par le rein, Ca/P dans le sang pour des valeurs normales ou hautes de calcium. On a fait des simulations de situations physiopathologiques (dans “malades virtuelles”): Infusions chroniques de calcium, PTH ou calcitriol; altérations des récepteurs. Ces simulations ne peuvent pas être réalisées dans les humains. Sont des exemples d’utilisation du modèle dans l’exploration des possibles mécanismes de la physiopathologie en observant des résultats quantitatifs inaccessibles à l’intuition. Le modèle a été utile pendant deux étapes des travaux: La première, dans sa construction on a choisi l’information disponible, son analyse quantitative, l’explicitation rigoureuse (analytique) des relations fonctionnelles entre les contrôleurs et les variables et sa intégration dans une structure globale. La deuxième, la simulation de situations expérimentales ou cliniques (du Service d’Endocrinologie) a obligé d’expliciter des raisonnements physiopathologiques généralement formulés utilisant l’intuition. Cette pratique a montré des comportements – action réduite des infusions de PTH (jusqu’à l’inhibition totale de leur respective sécrétion), nécessité d’augmenter la masse sécréteuse de la parathyroïde dans les insuffisants rénales, etc. La synthèse et utilisation du modèle n’ont pas besoin d’une formation avancée en mathématique et sont possibles grâce à un programme interactif qui a été conçu pour la simulation des systèmes dynamiques dans lesquels le programme se construit en anglais en utilisant la symbolique élémentaire de l’algèbre. La fonction noble de ces modèles est semblable à celles des physiques du XVII siècle: Permettre établir explications générales en fonctionnant comme un outil intellectuel pour manipuler des concepts et pour la réalisation d’expérimentes pensées en respectant certains principes de la physique (principe de la conservation) qu’établissent les frontières de la réalité.

Produção de Biodiesel a partir de óleos vegetais virgens e usados, comparando transesterificação básica e enzimática

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa, para obtenção do Grau de Mestre em Bioenergia

Utilização de sementes de Jatropha curcas L. provenientes de Cabo Verde para a produção de biodiesel

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Energia e Bioenergia

Authenticité et hyperréalité dans la ville de Macau: les formes complexes du nouveau tourisme asiatique

Ce texte essaie d’interpréter les relations qui s’établissent entre les processus de construction/négociation des identités culturelles et les processus de touristification de l’espace des villes. Les dynamiques culturelles associées au tourisme intègrent des représentations dont la forme convoque, très souvent, les concepts d’authenticité et d’hyperréalité. L’espace des villes devenues des pôles touristiques est lui aussi souvent marqué par ces deux formes culturelles. C’est, comme ce texte essaie de le montrer, le cas de Macao : le Centre Historique (« Patrimoine Mondial »), un réseau de musées (une vingtaine) et un réseau de casinos (une trentaine) constituent les éléments soumis à cette logique de production de l’espace urbain. Les formes culturelles en question – formulées, dans la théorie, comme deux formes indépendantes (et même incompatibles) – coexistent ici dans une réalité culturelle et urbaine complexe et très instable. Son interprétation exige des formes d’abordages nouvelles qui convoquent – en même temps - plusieurs échelles spatiales.

Desenvolvimento de novas ferramentas analíticas para a monitorização da actividade da Paraoxonase 1 em amostras de plasma humano

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), as doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de morte nos países desenvolvidos. Há uma necessidade urgente de métodos eficazes para a detecção precoce de doenças cardiovasculares, devido à falta de factores de risco convencionais. Os níveis elevados de homocisteína (Hcy) no sangue, homocisteinemia, são um factor de risco independente bem estabelecido para DCV. De acordo com alguns autores, a conversão metabólica de Hcy no metabolito tóxico Hcy-Tl e subsequente N-homocisteinilação de proteínas induz a agregação e a formação de amiloide, contribuindo assim para a alterações próaterogénicas no sistema cardiovascular. A enzima associada à lipoproteína de alta densidade (HDL), paraoxonase 1 (PON1), é capaz de hidrolisar o metabolito tóxico Hcy-Tl de volta a Hcy no soro humano, como observado em estudos recentes que indicam o papel de patogénese em DCV da hPON1. As paraoxonases de soro (PON1, PON2 e PON3) são hidrolases dependentes de cálcio, que pertencem a uma família de enzimas que exibem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Foram identificadas três actividades catalíticas principais para PON1: (i) actividade paraoxonase, que corresponde à conversão hidrolítica de paraoxon em p-nitrofenol e a dietil fosfato, (ii) a actividade arilesterase que promove a hidrólise de ésteres aromáticos, e a (iii) actividade de lactonase, que catalisa a hidrólise de Hcy a Hcy-Tl, sendo considerada a actividade principal da PON1. Vários estudos têm relacionado estas actividades enzimáticas a diversas patologias, o que sugere a sua potencial utilidade no diagnóstico clínico. Neste trabalho pretende-se desenvolver um novo método electroquímico para a detecção fácil do substrato e produto resultantes da hidrólise enzimática de paraoxon pela hPON1. Utilizando uma célula electroquímica constituída por um eléctrodo de referência Ag /AgCl., um contra-eléctrodo de Pt e um electrodo de trabalho de carbono vítreo, o paraoxon e p-nitrofenol foram detectados simultaneamente por voltametria de onda quadrada, numa janela de potencial de [-0,3;-1,2] V. Os resultados dos ensaios com a enzima testada a pH 7,6 e 37°C, na presença de paraoxon e utilizando plasma humano como uma fonte de PON1 serão discutidos. Usando a mesma composição de célula electroquímica, Hcy e Hcy-Tl foram estudados utilizando diferentes interfaces e tipos de tratamento para testar a melhor maneira possível de detecção das duas espécies na mesma experiência electroquímica.