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Resumo:
Esta tese aborda as prticas e as representaes de mulheres em idade frtil, que vivem em contextos sociais de pobreza. As prticas sobre o acesso e as formas de utilizao dos cuidados de sade reprodutiva. As representaes das mulheres relativamente maternidade e/ou fecundidade, verificando de que forma estas influenciam a utilizao de cuidados de sade reprodutiva (sade materna e planeamento familiar). E as representaes dos profissionais de sade e tcnicos de servio social sobre os comportamentos de fecundidade e as formas como as mulheres (pobres e no pobres) utilizam os cuidados de sade reprodutiva. Devido natureza do objecto de estudo e complexidade inerente, optou-se por utilizar uma combinao de mtodos qualitativos e quantitativos e respectivas tcnicas de recolha e anlise de dados, num mesmo desenho de estudo, tendo em vista a triangulao metodolgica, que ajudou compreenso mais profunda da realidade em estudo. Como tal dividiu-se a investigao em trs estudos: 1) o estudo exploratrio; que apoiou nas decises, nomeadamente na delimitao do objecto de estudo, dos objectivos gerais e especficos, das hipteses centrais de investigao e dos aspectos metodolgicos relacionados com o estudo de caso-controlo e o estudo qualitativo; 2) o estudo de caso-controlo (quantitativo); 3) o estudo qualitativo. Estudo de caso-controlo O estudo de caso-controlo foi realizado com mulheres em idade frtil, em que os casos so mulheres consideradas muito pobres, havendo dois controlos para cada caso: os controlos 1, que so mulheres consideradas pobres e os controlos 2, que so mulheres consideradas no pobres. Este estudo foi planeado com uma amostra de 1513 mulheres em idade frtil, com 499 casos seleccionados segundo um esquema de amostragem estratificada proporcional (de mulheres consideradas muito pobres) seleccionados da base de dados de beneficirios de RSI, da SCML. E 1014 controlos (de mulheres no consideradas como muito pobres): os controlos 1 foram seleccionados tambm segundo um esquema de amostragem estratificada proporcional dos restantes beneficirios da SCML; os controlos 2 foram seleccionados de forma bi-etpica, primeiro procedeu-se a uma amostragem aleatria simples de quatro Centros de Sade e de seguida optou-se por uma regra sistemtica de seleco das utentes desses Centros de Sade, mediante a aplicao de um formulrio de critrios de incluso. Os dados foram recolhidos atravs de um questionrio semi-quantitativo aplicado por entrevista. Responderam ao questionrio um total de 1054 mulheres, sendo que o total de respondentes distribui-se pelos grupos em estudo, isto , 304 referentes aos casos (muito pobres), e 750 respeitantes aos controlos [293 pertencentes ao grupo de controlos 1 (pobres) e 457 provenientes do grupo de controlos 2 (no pobres)]. Os dados foram analisados utilizando tcnicas estatsticas bivariadas e multivariadas. Concretamente, comeou-se pela anlise descritiva (frequncias absolutas e relativas; medidas de tendncia central: moda, mdia, mediana, mdia aparada a 5%) das variveis demogrficas e das variveis de fecundidade (representaes, tenses, prticas e controlo de fecundidade) em funo das variveis de condio social (gradientes de pobreza segundo os grupos em estudo). Seguiu-se a anlise de comparao e associao - o teste de Qui-quadrado para testar a homogeneidade e para testar a homogeneidade de varincias aplicou-se o teste de Levene e a normalidade da varivel quantitativa, nos grupos em estudo, foi testada atravs do teste de Kolmogorov Smirnov e o teste de Shapiro-Wilk. Sempre que as condições de aplicao da ANOVA no se verificaram, aplicou-se a alternativa no paramtrica: o teste de Kruskal-Wallis. O clculo do odds ratio da varivel ter gravidez e filhos foi efectuado de acordo com o proposto por Mantel-Haenszel aplicado nas situaes em que existem dois controlos por caso. Foram ainda utilizados modelos de regresso logstica (pelo mtodo Forward: LR) para avaliar a probabilidade de ser do grupo de casos (muito pobre), relativamente a ser do grupo de controlos 1 (pobre) e ser do grupo de controlos 2 (no pobre). E dois modelos de regresso logstica multinomial para estudar a relao entre uma varivel dependente de resposta qualitativa no binria [no presente estudo com trs classes - os trs grupos em estudo: casos (muito pobres), controlos 1 (pobres) e controlos 2 (no pobres)] e um conjunto de variveis explicativas (predictor variables), que podem ser de vrios tipos. A anlise efectuada confirma a existncia de gradientes de pobreza e a sua associao a gradientes de fertilidade, que se reflectem em termos de acesso sade e nos padres de utilizao de cuidados de sade reprodutiva. O facto de as mulheres terem tido filhos (varivel ter gravidez e filhos) aumenta a probabilidade (OR=1,17; p<0,001; IC = 1,08 1,26) de serem muito pobres, comparativamente a serem pobres e no pobres. Isto , a maternidade configura-se como um factor explicativo da pertena social das mulheres, sobretudo quando interligado com outros factores. Concretamente, verifica-se atravs da anlise dos modelos de regresso logstica que existe uma interligao entre a condio social das mulheres e um conjunto de caractersticas sciodemogrficas, que se configuram como factores de risco de pobreza, como sejam o baixo rendimento dos agregados, a dimenso dos agregados familiares, a baixa escolaridade e as pertenas tnicas. Quanto ao acesso econmico, constata-se que as mulheres muito pobres apresentam incapacidades financeiras para comportar custos com a compra de medicamentos muito superiores s restantes, constituindo-se esta como uma caracterstica forte para explicar a sua condio social actual. Em termos de utilizao de cuidados de sade reprodutiva percebe-se que as mulheres muito pobres so caracterizadas por baixa frequncia das consultas de reviso do parto, com todas as eventuais implicaes no seu estado de sade. Um aspecto pertinente prende-se com a sistemtica aproximao das mulheres pobres s muito pobres, distanciando-se em quase tudo das mulheres no pobres. Ou seja, existe um nmero considervel da nossa populao mdia com vulnerabilidades, que deveriam merecer uma ateno prioritria em termos de polticas sociais (nomeadamente, na rea da sade, do trabalho e do apoio social). Assim, de enfatizar a importncia de haver uma adequao das polticas de sade no sentido de assegurar que as populaes mais vulnerveis consigam utilizar de forma apropriada os cuidados de sade reprodutiva. Estudo Qualitativo Foi efectuado um estudo qualitativo, atravs de realizao de entrevistas e grupos focais. Concretamente, foram feitas oito entrevistas e dois grupos focais a mulheres provenientes de diferentes contextos socioeconmicos (pobreza e no pobreza), num total de 18 indivduos. Foram conduzidos dois grupos focais a profissionais de sade (enfermeiros e mdicos), num total de 15 participantes. E realizados quatro grupos de discusso a tcnicos de servio social, num total de 36 participantes. Todas as entrevistas e grupos focais foram gravados, seguindo-se a sua transcrio integral. Os dados foram analisados com base nos procedimentos de anlise de contedo habituais no mbito de abordagens qualitativas. No que diz respeito aos grupos focais, procedeu-se a uma anlise categorial temtica. Atravs da anlise das representaes de fecundidade percebe-se que para as mulheres, independentemente do grupo socioeconmico a que pertencem, o melhor e o pior dos filhos, envolve trs nveis: os sentimentos, o desempenho das funes parentais e as privaes. E a maioria das mulheres assume que foi atravs de amigos, dos media e/ou de vizinhos que obteve as primeiras informaes sobre os mtodos contraceptivos. Revelando ainda a inexistncia de influncia familiar, especialmente das mes, na transmisso desses conhecimentos e informaes sobre contracepo, em todos os grupos socioeconmicos. Alis, a percepo generalizada de que o sexo foi um assunto tabu na educao destas mulheres. Muitas das mulheres no estudo descrevem uma preparao inadequada para o sexo e contracepo na primeira gravidez, acontecendo esta como resultado de impreparao e no de planeamento. Encontram-se semelhanas entre as mulheres provenientes de diferentes gradientes sociais, mas tambm se encontram diferenas, nomeadamente, acerca do papel do parceiro masculino no planeamento familiar e no planeamento das gravidezes. Existe uma diferena entre mulheres provenientes de grupos socioeconmicos distintos (muito pobres e pobres vs. no pobres) relativamente ao papel do parceiro na contracepo: no utilizao do preservativo porque companheiros no aceitam vs. as mulheres que assumem que as decises quanto contracepo so e foram sempre da sua responsabilidade. Os resultados vm mostrar a importncia atribuda ao sexo do mdico e a vergonha envolvida na utilizao dos cuidados de sade materna, cujas consequncias se revelaram impeditivas de realizao das consultas ps-parto. Vrios estudos j apontaram o desconforto durante o encontro biomdico nos cuidados pr-natais resultando de uma incapacidade da mulher para lidar com certas caractersticas do profissional de sade, que podem incluir idade, gnero e linguagem (cfr. nomeadamente, Whiteford e Szelag, 2000). Um outro aspecto em que h diferenas entre grupos socioeconmicos nos resultados do estudo de caso-controlo, e que vem ser ainda mais aprofundado atravs do estudo qualitativo, est relacionado com os apoios recebidos quando os filhos nascem e quando existe uma situao de doena. As mais pobres encontram-se numa posio de vulnerabilidade acrescida, porque no podem colmatar a falta de apoios, por exemplo com amas para tomar conta dos filhos, como admitido, por exemplo, por uma mulher de etnia cigana. Mas emerge uma semelhana entre as mulheres dos diferentes grupos socioeconmicos, quando reivindicam a necessidade de existir mais apoio, nomeadamente uma rede de creches. Os profissionais (sade e social) demonstram nas suas representaes as influncias do modelo biomdico de sade. Quanto s mulheres, consoante o seu contexto cultural, elas tendem a integrar num modelo prprio a sua relao com os cuidados de sade, especificamente com os cuidados pr-natais. Modelo esse que no exclui o uso dos servios biomdicos durante a gravidez, o que acontece que as mulheres conservam as suas crenas e algumas prticas tradicionais em face de novas. Deixando em aberto a possibilidade de negociao e transmisso de conhecimentos por parte dos profissionais de sade, processo facilitado com existncia de dilogo e abertura dos profissionais de sade para as especificidades culturais (cfr. outros estudos, nomeadamente, Atkinson e Farias, 1995; Whiteford e Szelag, 2000). Os profissionais atribuem ao pobre uma caracterstica-tipo: o imediatismo. Este condiciona a actuao dos indivduos pobres nas prticas de planeamento familiar e nas formas de utilizao de cuidados de sade reprodutiva. Por exemplo, para os profissionais de sade e tcnicos de servio social a utilizao correcta da contracepo depender do nvel educacional da mulher. Mas no se comprova tal facto nos estudos, havendo mesmo indcio de uma certa transversalidade nas falhas de utilizao, por exemplo da plula. Atravs do estudo de caso-controlo comprovase que a plula era o contraceptivo mais usado no momento em que as mulheres engravidaram do ltimo filho, sendo que aparentemente algo ter falhado (dosagem, esquecimento, toma simultnea de antibitico), no existindo diferenas entre os grupos socioeconmicos. A anlise reflecte a existncia de representaes nem sempre coincidentes entre mulheres e profissionais de sade, no que diz respeito maternidade, gravidez e fecundidade, mas tambm s necessidades e formas de utilizao dos cuidados de sade reprodutiva (sade materna e planeamento familiar). Chama-se a ateno para a importncia dos decisores terem estes factos em ateno de forma a adequar as polticas de sade s expectativas e percepes de necessidade por parte das populaes vulnerveis, procurando atingir o objectivo de utilizao adequada de cuidados de sade reprodutiva e, em ltima anlise, promover a equidade em sade. Concluses Gerais Esta investigao insere-se numa lgica de perceber as caractersticas associadas no continuum de pobreza, procurando-se os factores que explicam a posio relativa dos grupos nesse mesmo continuum. Em termos de sade, contata-se existir uma associao entre a no realizao de consultas de reviso do parto e as chances superiores de pertencer a um grupo socioeconmico mais pobre. Haver aqui lugar a um cuidado acrescido em termos de organizao de cuidados de sade para que estas mulheres, com vulnerabilidades de vria ordem, sejam devidamente acompanhadas, orientadas, apoiadas para a realizao deste tipo de consultas, envolvendo uma sensibilizao para gostar de si prpria, de valorizao individual, mesmo depois do nascimento dos filhos. As redes de sociabilidade so distintas consoante a posio que a mulher ocupa em termos de gradiente social, sendo que a posio mais vulnervel para as mulheres muito pobres e pobres, quer em situao de doena, quer em situao de apoio para os filhos e ainda em termos de privao material existe um efeito em termos de diluio das sociabilidades para grupos j to fragilizados a outros nveis. Ao descrever, analisar e caracterizar os gradientes de pobreza e privao mltipla entre os grupos de mulheres em estudo posso concluir que existem aspectos diferenciadores das mulheres pobres relativamente s mulheres no pobres.Mas elas manifestam sobretudo caractersticas que as aproximam das mulheres muito pobres. Ou seja, este grupo de pessoas est particularmente envolta numa multiplicidade de riscos sociais, uma vez que so mulheres que tm filhos, trabalham, tm redes de sociabilidade enfraquecidas e no podem contar com a ajuda do Estado em termos de medidas de apoio social, no sendo elegveis, por exemplo, para o RSI. Urge rever as condições de atribuio de medidas, no necessariamente com a configurao actual, mas que tenham em ateno este conjunto populacional. A actividade sexual comea muito cedo nas vidas das jovens, independentemente da provenincia socioeconmica, pelo que esse um aspecto que, penso, dever continuar a ser considerado em termos de sade sexual e reprodutiva por parte das diferentes entidades no que se refere educao e promoo para a sade. As questes relacionadas com a incapacidade para comportar custos de sade - deixar de comprar medicamentos, sobretudo, para as prprias mulheres, no poder pagar consultas em mdicos especialistas e dentistas - revelam-se srias, na medida em que fazem emergir as diferenas em termos de grupos socioeconmicos, constituindo-se como um factor associado com as iniquidades em sade ainda existentes em Portugal. Como sabido pelos estudos realizados, estas so tambm causas de pobreza. Assim, esta uma das reas a merecer actuao prioritria no sentido de contribuir para que caminhemos para uma sociedade com mais equidade. A existncia de diferenas na acessibilidade e no acesso geogrfico e econmico, marcada pelas diferenas em termos de gradientes sociais, deixa em aberto a necessidade de actuar no sentido de que o sistema de sade tenha polticas de promoo da equidade, nomeadamente a equidade de acesso econmico, na investigao desenvolvida sobre sistemas de sade. Parece que fica evidente a necessidade de monitorizar quais as interaces entre as polticas, de sade e sociais, e a variabilidade nas desigualdades sociais ao longo do tempo, ou seja, a importncia de monitorizar os efeitos das polticas nos grupos vulnerveis. S avaliando poderemos saber se as medidas devem continuar com contedo e formas de implementao actuais ou se, pelo contrrio, devero acontecer mudanas nas medidas de apoio para melhorar as condições sociais e de sade das populaes.
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Dissertao apresentada na Faculdade de Cincias e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obteno do grau de Mestre em Engenharia Electrotcnica e de Computadores
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RESUMO A malria o principal problema de sade em Moambique, a regio do Chow uma zona hiperendmica da malria, contribuindo os factores geogrficos, a pobreza e o difcil acesso aos cuidados de sade, para as altas taxas de mortalidade e morbilidade devidas malria. A malria uma doena relacionada com a pobreza e os factores econmicos determinam os conhecimentos e comportamentos acerca da malria. O projecto Tisuna Muzototo Programa de Controlo da Malria na Regio de Chokw, na provncia de Gaza, Moambique e o acesso ao estudo dos Conhecimentos, Prticas e Cobertura (KPC Study), integrado no programa, permitiu desenvolver o estudo da relao entre o estatuto econmico e os conhecimentos e comportamentos relacionados com a malria, na regio do Chokw. Este estudo pertinente, no mbito dos programas de controlo da malria na regio, uma vez que identifica as diferenas nos conhecimentos e comportamentos relacionados com a malria mediante o estatuto econmico, permitindo a integrao das estratgias e recursos para as populaes mais vulnerveis. O estudo de natureza observacional, descritivo, inferencial de carcter exploratrio, transversal e com uma abordagem quantitativa. A amostra, decidida pela equipa do estudo dos Conhecimentos, Prticas e Cobertura, constituda por 887 mulheres, grvidas, mes ou cuidadoras de crianas dos 0 aos 59 meses de idade, que representam os seus agregados familiares, na Provncia de Gaza, nas aldeias dos distritos de Chokw, Guij, Massingir e Mabalane. O estatuto econmico foi estudado, atravs do ndice de Riqueza (IR), construdo segundo as recomendaes de Rutstein e Jhonson (2004), a partir de variveis que captem os padres de vida dos agregados familiares. semelhana do que tem sido descrito por alguns autores, construiu-se o Nvel de Conhecimentos Acerca da Malria (NCAM). Atravs da aplicao de testes paramtricos (Teste T de Student e ANOVA) e no paramtricos (Teste Mann-Witney-Wilcoxon e Kruskall Wallis), para um nvel de significncia de 5%, conclui-se que: Existe uma relao bivariada, estatisticamente significativa entre IR e: a escolaridade da mulher, a religio da mulher, a principal ocupao da mulher, a principal ocupao do marido e o meio onde habita (rural, urbano). A um IR mdio/mediano significativamente mais elevado nas mulheres/domiclios com NCAM Alto; que utilizam mtodos de preveno da malria (independentemente da sua eficcia); que utilizam um maior nmero de mtodos de preveno da malria eficazes; que possuem redes mosquiteiras em geral; que possuem redes mosquiteiras permanentes e que as mantm as redes mosquiteiras em boas condições. No existe uma relao estatisticamente significativa entre o IR e os comportamentos preventivos da malria na mulher durante a gravidez; os comportamentos relacionados com a gesto de casos de febre, das crianas com menos de 5 anos, pelas mulheres. Na regio do Chokw, considera-se que importante, para a gesto dos programas de controlo da malria, a compreenso global da influncia de factores socioeconmicos, demogrficos e dos conhecimentos nos comportamentos protectores da malria. Pelo que se sugere o desenvolvimento de estudos multivariados com a aplicao de metodologias qualitativas e quantitativas. Palavras-chave: Malria; ndice de Riqueza; Conhecimentos; Comportamentos.
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Dissertao apresentada para cumprimento dos requisitos necessrios obteno do grau de Mestre em Histria
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Centrada na obra de Ea de Queirs, a presente dissertao tem como principal finalidade perceber de que forma o logro, a desiluso e a solido se encontram associados imagem da Mulher e temtica do Amor. Assim, partindo de uma anlise s personagens femininas dos romances deste escritor, chegamos a temas como as mscaras do indivduo na socie-dade, as quais esto intimamente ligadas hipocrisia, mentira e, por vezes, ao ridculo. Ser este o fio condutor que percorrer todo o texto, ligando os assuntos supracitados a questes to abrangentes como a interrogao identitria, decorrente da projeo do Eu no Outro, ou os valores da sociedade oitocentista, onde as mulheres assumem um papel cen-tral para o melhor e para o pior.
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Este Relatrio de Estgio o complemento dos seis meses de estgio, como componente no lectiva do Mestrado em Jornalismo, necessria para a concluso do 2 Ciclo. O estgio mencionado foi realizado na SIC Notcias em Carnaxide, tendo sido iniciado a 21 de Outubro de 2013 e terminado a 17 de Abril de 2014. O estgio e o respectivo relatrio contaram com a orientao da Professora Carla Baptista da Faculdade de Cincias Sociais e Humanas e o Jornalista Martins Cabral, responsvel pelos estagirios na SIC Notcias. O principal objectivo deste relatrio dissertar o tema das mulheres no jornalismo. Ser feito um enquadramento histrico e social da mulher como jornalista profissional, posteriormente irei revelar algumas das caractersticas do jornalismo VII televisivo e consequentemente da emissora onde foi realizado o estgio. Numa fase final falarei da mulher no cargo de piv e em como a imagem poder ter influncia.
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Domestic violence is one of the most serious problems that contemporary society faces. Domestic violence that specifically occurs between spouses is a particular case of domestic violence that has caused a high number of victims - mostly women - putting thus an enormous challenge to states with regard to combating this problem. In this thesis we intend to proceed with the study of this phenomenon in the Angolan context. The objective of this study is trying to understand how such violence is manifested in Angola, what factors may be at its source and what effects can be observed on the victims, their families and in society itself. Being the Angolan people strongly linked to traditions and customs, it seemed interesting to also address the issue of domestic violence under customary law. In addition to the problem of the study itself, we proceed to exposure and analysis of how the state and civil society have intervened in this matter. At the end of this study, we conclude that despite the fact that the issue of domestic violence has received more attention in recent years from the public entities and society in general, there is still a long way to go. This path involves not only more actions of the state but also a change of mentality, which can enable the break with social stereotypes in adopting a different behavior over the issue under review and internalizing that human dignity is the basic principle of any state that proclaims democratic rights.
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A presente dissertao de mestrado visa reflectir acerca da construo e exposio da imagem feminina constante em trs produtos de fico, transmitidos pela televiso portuguesa desde a entrada no novo sculo. Considerando a televiso um dos meios de comunicao social mais dominantes da sociedade atual, a telenovela destaca-se da programao desde 1977, com a chegada de Gabriela, tornando-se, a partir de ento, um dos produtos lderes de audincias, sendo portanto dos formatos mais consumidos pelos espetadores desse meio. Atua, na maior parte das vezes, como um veculo de representao social, uma forma particular de ver o mundo e um modo vlido de denncia das problemticas sociais. A partir da transcrio de dois pequenos fragmentos de cada uma das trs obras ficcionais selecionadas, pretende-se analisar e descrever os fenmenos e processos discursivos utilizados na representao das trs personagens femininas, observando comportamentos e examinando relaes sociais que possam conduzir denncia de situaes de discriminao de gnero.
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RESUMO: Introduo: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a histria do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama at 1950. Desde 1950 at 2000 o diagnstico, risco e as modalidades teraputicas usadas no tratamento das doentes so mais detalhadas com nfase nas teraputicas locais, regionais e sistmicas. Parte 1:Quem tratar com teraputica sistmica adjuvante Captulo 1: A classificao TNM no est morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificao TNM no adequada para usar como ferramenta de prognstico e deciso teraputica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado atravs de rastreio, que tem geralmente menores dimenses. A razo desta classificao no ser adequada prendese com o facto de no estarem incluidos parmetros biolgicos na classificao TNM atual. Pusemos a hiptese de que numa populao com alta percentagem de carcinoma da mama no detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clssico, pela classificao TNM, mais descriminatrio que as caractersticas biolgicas na determinao do prognstico. Para isto analismos uma populao de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituio, durante 10 anos. Caracterizmos os fatores de prognstico do estadiamento clssico includos na classificao TNM e as variantes biolgicas, presentemente no includas na classificao TNM. Quantificmos a capacidade de cada um dos factores de prognstico para para prever a sobrevivncia. A populao de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratdos com teraputica sistmica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clssicos ou biolgicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que no sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gnglios axilares, estadios TNM mais avanados, que no expressam recetor de esrogneo, com amplificao do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciao tm menor sobrevida. Na anlise multivariada, s os fatores de prognostico da classificao TNM, o grau histolgico e a amplificao do gene Her2, esta ltima com menos significncia estatistica so preditores independentes de sobrevivncia. Captulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alteraes de centrossomas em carcinoma da mama Compilmos inmeros grupos de experincias de genmica feitas em tumores primrios de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informao prognstica. Estas experincias so feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognstico. Reanalismos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais so os genes com expresso diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaram e doentes que no recaram. Identificmos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificmos vrios genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregao de centrossomas. O gene que considermos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que j tinha sido identificada como regulador da agregao de centrossomas. Anomalias cetrossomais numricas e estruturais tm sido observadas em neoplasias. H dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinognese. Mas estas anomalias centrossomais tm um peso para a clula que deve adapatar-se ou entrar em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregao de centrossomas, com impacto prognstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usmos material de doentes dos quais sabemos a histria natural. Avalimos os genes de agregao de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoqumica (IHQ). Apenas a protena KIFC1 foi discriminatria em IHQ, no se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os nveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognstico. Nas doentes que recaram observmos, no tumor primrio, maior abundncia desta protena com localizao nuclear. Em seguida, demonstrmos que a agregao de centrossomas um fenmeno que ocorre in vivo. Identificmos centrossomas agregados em amostras de tumores primrios de doentes que recaram. Tecnicamente usmos microscopia de fluorescncia e IHQ contra protenas centrossomais que avalimos nos tumores primrios arquivados em blocos de parafina. Observmos agregao de centrossomas num pequeno nmero de doentes que recaram, no validmos, ainda, este fentipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com teraputica sistmica os vrios subtipos de carcinoma da mama Captulo 3: Quantas doenas esto englobadas na definio carcinoma da mama triplo negativo? (reviso) O carcinoma da mama triplo negativo um tumor que no expressa trs protenas: recetor de estrognio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores no so ainda tratadas com teraputica dirigida, possivelmente porque esta definio negativa no tem ajudado. Sabemos apenas as alteraes genticas que estes tumores no tm, no as que eles tm. Talvez por esta razo, estes tumores so o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prtica clnica observamos que estas doentes no tm sempre mau prognstico, alm de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definio negativa no est a capturar um nico subtipo de carcinoma da mama, mas vrios. Avalimos criticamente esta evidncia, clnica, histopatolgica, epidemiolgica e molecular. H evidncia de heterogeneidade, mas no claro quantos subtipos esto englobados nesta definio de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificao do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognstico e eventualmente a definir novos alvos teraputicos nesta populao difcil. Captulo 4: Terapuica sistmica em carcinoma da mama triplo negativo (reviso) A quimioterapia a nica teraputica sistmica disponvel para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrrio dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que tm com a teraputica antiestrognica e anti Her2, importantes benefcios. Apesar de terem surgido vrias opes teraputicas para estes doentes nennhuma teraputica dirigida foi validada pelos ensaios clnicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda no foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patolgica completa teraputica neoadjuvante so observadas precisamente nestes tumors. A resposta patolgica completa correlaciona-se com a sobrevivncia. Estamos a estudar regimes adjuvantes especficos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira gerao com taxanos e antraciclinas so os mais promissores. O papel de subgrupos de frmacos especficos, como os sais de platina, mantmse mal definido. Quanto s antraciclinas e taxanos, estes grupos no mostraram beneficio especfico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os prprios carcinomas da mama triplos negativos so heterogneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferao e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutao germinal BRCA1 podero ser mais sensveis a sais de platino e menos sensveis a taxanos. Como a definio molecular ainda no foi explicada a busca de teraputica dirigida vai continuar. Captulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidrmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidrmico tipo 1 est sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinao de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de teraputica para doena metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber at 6 ciclos da combinao de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. s doentes randomizadas para o brao de monoterapia podiamos, aps progresso, acrescentar cetuximab ou trat-las com cetuximab isolado. O objetivo primrio foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundrios foram a sobrevivncia livre de doena, a sobrevivncia global e o perfil de segurana dos frmacos. A populao em anlise foram 115 doentes tratadas com a combinao e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progresso passaram a ser tratadas com um regime que inclua cetuximab, isolado ou em combinao. A taxa de resposta global foi de 20% no brao da combinaao e de 10% no brao da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivncia livre de doena foi de 3.7 meses no brao da combinao e de 1.5 meses no brao em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivncia global foi de 12.9 meses no brao da combinao versus 9.4 meses no brao de cisplatino. Conclui-se que, apesar de no ter sido alcanado o objectivo primrio, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivncia livre de doena como a sobrevivncia global. Captulo 6: Bloquear a angiognese para tratar o carcinoma da mama (reviso) A angiognese uma caracterstica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as molculas que orquestram esta transformao, que se tm procurado desenvolver e testar frmacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro frmaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doena metasttica. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiognese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste captulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clnicos das drogas anti-angiognicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma reduo na progresso de doena de 22 a 52% e aumento da sobrevivncia livre de doena de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivncia. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab so dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivncia. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios so necessrios para estabelecer este frmaco. A maioria dos ensaios clnicos dos agentes antiangiognicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivncia livre de doena mas nunca aumento da sobrevivncia global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relao ao bloqueio da angiognese. Ensaios clnicos selecionados em doentes especficas com objetivos translacionais relacionados com material biolgico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da teraputica, sero cruciais para o bloqueio da angiognese sobreviver como estratgia teraputica em carcinoma da mama. Captulo 7: A resposta hipoxia medeia a resistncia primria ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avanado O sunitinib um frmaco antiangiognico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama no tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinao com o docetaxel em carcinoma da mama no tratado, localmente avanado ou opervel, mas de dimenso superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinao de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistncia e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clnicos, ressonncia magntica nuclear, tomografia de emisso de positres, histopatologia e perfis de expresso genmica. Detetmos resistncia primria ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que no responderam. data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor vivel na mama e axila, quatro tinahm tumor vivel na mama e trs foram retiradas do ensaio. No houve respostas patolgicas completas. A comparao dos perfis de expresso genmica entre os respondedores e os no respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expresso de VEGF e outras vias angiognicas nos no respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectmos uma resposta transcricional hipoxia caracterizada por sobre expresso de vrios dos genes alvo do HIF1. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes no tratadas com carcinoma da mama localmente avanado, encontrmos evidncia molecular de resistncia primria ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expresso de genes que respondem hipoxia. Parte 3: Quando parar a teraputica sistmica s doentes com carcinoma da mama Captulo 8: Agressividade teraputica ns ltimos trs meses de vida num estudo retrospetivo dum centro nico Inclumos todos os adultos que morreram com tumores slidos na instituio em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos ltimos trs meses de vida a partir do processo clnico. Trezentas e dezanove doentes foram includos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivncia de doena metasttica foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos ltimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no limo ms de vida e 21% nas ltimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos ltimos trs meses de vida, 50% comearam um novo regime teraputico neste perodo e 14% comearam um novo regime no ltimo ms. Identificmos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovrio e do pncreas. Conclumos que administrmos QT no fim de vida frequentemente e inicimos novos regimes teraputicos no ltimo ms de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliao de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Captulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida est a mudar? Quismos caracterizar a modificao da tendncia no uso de QT e de estratgias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituies e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionmos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparmos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncolgico. Avalimos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usmos estatstica descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratgias paliativas. Ambas as coortes so comparveis em termos das caractersticas do carcinoma da mama. Observmos aumento do uso de estatgias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidencimos aumento do nmero de mortes em servios de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada at aos ltimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuio desta prtica. Outros indicadores de agressividade como a admisso hospitalar tambm mostraram diminuio. Confirmmos a nossa hiptese de que h maior integrao da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na teraputica sistmica das doentes com carcinoma da mama nos ltimos meses de vida. Chapter 10: Porque que os nossos doentes so tratados com quimioterapia at ao fim da vida? (editorial) Este captulo comea por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu trs meses aps comear QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade teraputica e usado como ponto de partida para explorar as razes pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando intil, txica, logisticamente complexa e cara. Ser que estamos a prescrever QT at tarde demais? Os oncologistas fazem previses excessivamente otimistas e tm uma atitude pr teraputica excessiva e so criticados por outros intervenientes nas instituies de sade por isto. Crescentemente doentes, familiares, associaes de doentes, definidores de polticas de sade, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente prximo em que se modifica o discurso para que se faam teraputicas sitmicas agressivas. H uma crescente cultura de preservao da qualidade de vida, paliao, abordagem sintomtica, referenciao a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncolgicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum no porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prtica, mas porque os custos dos cuidados de sade so crescentes e incomportveis. Seja qual fr o motivo, as razes que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas h poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem so por vezes irreconciliveis, uma reviso destes dados que foi feita neste captulo. Concluso: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na concluso, tenta-se olhar para o futuro e prever como ser a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanh. Faz-se uma avaliao das vrias reas desde preveno, rastreio, suscetibilidade gentica e comportamental e teraputica. Na teraputica separa-se a teraputica locoregional, sistmica adjuvante e da doena metastizada. Nos trs ltimos pargrafos a histria duma mulher com um carcinoma localmente avanado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustrao de como devemos estar preparados para incorporar evoluo, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (2252%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1 target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patients clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patients lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.
