18 resultados para Modulação de largura de impulso
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Dissertao para obteno do grau de Mestre em Engenharia Mecnica
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Tese apresentada para cumprimento dos requisitos necessrios obteno do grau de Doutor em Histria, Especialidade de Histria Contempornea
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Dissertao para obteno do Grau de Mestre em Engenharia Civil Perfil Construo
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Tese apresentada para cumprimento dos requisitos necessrios obteno do grau de Doutor em Histria e Teoria das Ideias, especialidade Pensamento, Cultura e Poltica
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A presente dissertao, integra-se no projeto Digitalizao e Tratamento da Filmoteca Ultramarina Portuguesa, que inclui o tratamento e digitalizao de uma coleo de microfilmes em pelculas de 35 mm em AC. A coleo composta por mais de meio milho de exposies (511.397) de variadas marcas comerciais. Deste conjunto, os negativos da marca Perutz so a parte considerada em pior estado de preservao, contendo itens considerados irrecuperveis, devido ao seu total encurvamento e enrolamento, comportamento incomum relacionado com a deteriorao do AC. Portanto, este conjunto constitui o nosso objeto de estudo, prioritrio a recuperar a informao contida nestes microfilmes, pois as colees originais, em papel, esto inacessveis e em mau estado de conservao. Devido a uma deteriorao atpica, uma das etapas principais compreender o material, tendo-se recorrido MO, para anlise da estratigrafia, -FTIR e medio da acidez com as A-D STRIPS e dois mtodos de potenciometria de pH (com a utilizao de dois tipos de eltrodo, superfcie plana e microeltrodo). Nos microfilmes aparentemente impossveis de desenrolar, foram ensaiados e comparados neste estudo, diferentes tratamentos de C&R tradicionalmente aplicados nesta rea, designadamente humidificao e transferncia de emulso, os quais se revelaram inadequados para as deterioraes em presena. Foi assim necessrio recorrer a outras reas afins da fotografia, para poder encontrar uma soluo j testada com sucesso, a qual estaria na rea do cinema, com o tratamento deshrinking que permitiu a recuperao da imagem possibilitando a sua informatizao e colocao em base de dados, com o benefcio inesperado de uma planificao permanente do objeto. Recorreu-se tambm rea da digitalizao 3D e modulação computacional, mas sem resultados at a data. Assim, o tratamento deshrinking mostrou-se o mais eficaz sendo aprimorado, tendo-se passado de uma simples ao pontual e reversvel de planificao para uma mais definitiva.
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RESUMO - Hoje, facilmente se poder constatar que as doenas orais possuem uma expressiva influncia perante a sade geral, no apenas pela presena da condio por si s, mas tambm a nvel pessoal, social e econmico. O seu reflexo traduz-se em parte, no absentismo escolar e laboral, diminuio considervel de produtividade e eficincia, falta de ateno e objetividade. Pelo que ento considerado, um grave problema de sade pblica, afetando de forma mais expressiva, grupos socioeconomicamente desfavorecidos. O acompanhamento e anlise do desenvolvimento de iniciativas internacionais, no que ao seguimento das recomendaes da Organizao Mundial de Sade diz respeito, poder ser um timo beneficio e impulso para a identificao e aplicao de novos planos de ao. O presente projeto, pretendeu contribuir para a identificao de duas propostas de interveno em sade oral ajustadas ao alcance das recomendaes da OMS que simultaneamente possam sejam proveitosas para a resoluo dos problemas de sade oral nacionais. Foi realizado um estudo observacional, descritivo e retrospetivo onde foram recolhidos dados acerca de 8 Sistemas de Sade Oral europeus, previamente selecionados segundo critrios especficos, e iniciativas de sade oral por eles desenvolvidas. Por fim, foram eleitas duas iniciativas de interesse, possveis de aplicao futura. Os resultados do estudo apontam para a existncia de diferentes iniciativas, enquadradas com as recomendaes da OMS. De entre as mesmas, destaca-se uma implementada em 2009, na Sucia, que estando essencialmente assente num acessvel subsidio anual fixo pago por cada indivduo adulto, procura fundamentalmente preservar os esforos de preveno aplicados nas ltimas dcadas.
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Neste trabalho apresenta-se uma metodologia destinada a simular a morfologia e a porosidade de canais de areia em reservatrios fluviais. Como informao de partida utilizam-se um ou vrios canais de areia de treino, em estrutura vectorial, que sejam representativos do reservatrio, e leis de distribuio das dimenses largura e profundidade dos canais. Para a simulao da morfologia dos canais de areia, so calculados os ngulos azimutais de todos os segmentos de recta das linhas poligonais que constituem os canais de treino, a que se segue a codificao em classes de azimute e a determinao de estatsticas multiponto destas classes. Seguidamente, faz-se a simulao estocstica dos novos canais no volume do reservatrio, ou seja, so geradas novas linhas poligonais condicionadas s estatsticas multiponto, a que se associam as dimenses largura e profundidade. Este algoritmo multiponto muito eficiente, porque a 1D, e contorna a problemtica da varivel azimute ser do tipo circular. A avaliao da porosidade feita em simultneo na converso do modelo vectorial da morfologia dos canais de areia para o modelo matricial da malha de blocos do reservatrio. Para cada bloco reservatrio contabilizada a proporo de no canal / canal e das fcies conforme um modelo conceptual de zonamento na seco do canal. A estimativa da porosidade mdia de cada bloco do reservatrio obtida pela soma do produto da proporo de cada fcies pela respectiva porosidade de referncia. Para ilustrar as potencialidades da metodologia proposta apresenta-se um caso de estudo com dados sintticos. De acordo com critrios geolgicos e estratigrficos, consideraram-se quatro fcies na seco do canal que so discriminadas lateralmente e em profundidade por valores de referncia de porosidade. O algoritmo de simulao morfolgica capturou adequadamente a morfologia das imagens de treino e gerou vrias imagens equiprovveis que depois foram convertidas em porosidade.
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Tornou-se recorrente falar de uma mudana de paradigma da cincia colonial portuguesa ocorrida no incio da segunda metade do sculo XX. Os estudos histricos e sociolgicos da cincia, tentando avanar novas perspetivas sobre a relao entre saber e poder, conhecimento do social e polticas estatais, concluram pela emergncia de uma procura das cincias sociais aplicadas. A presente dissertao, centrada no estudo da gnese e consolidao de uma organizao burocrtica do Estado metropolitano o Gabinete dos Negcios Polticos do Ministrio do Ultramar recoloca a relao entre produo de conhecimento e poder, analisando um momento especfico da racionalizao do aparelho burocrtico estatal. Recorre-se, para isso, a instrumentos conceptuais do institucionalismo histrico e da sociologia organizacional aplicados a uma anlise sistemtica do fundo integral do Gabinete dos Negcios Polticos guarda do Arquivo Histrico-Diplomtico do Ministrio dos Negcios Estrangeiros. Analisa-se a morfologia e a composio dessa organizao na diacronia (1959-1974) e o grau da sua apropriao por uma elite proveniente do campo cientfico-acadmico. Uma vez instalado na administrao, esse grupo mobiliza as cincias sociais enquanto constittutivas de um ethos administrativo distinto face aos tcnicos e contra o que apelidava de autoritarismo burocrtico. As condies organizacionais do Gabinete e a poltica de obsturo das elites coloniais ao olhar centralizado da metrpole estiveram na origem de esquemas proto-totalitrios de vigilncia gizados em Lisboa, que atribuam um papel subordinante aos indivduos formados em cincias sociais. Estes planos confundem-se com o impulso desenvolvimentista da dcada de 1960. Argumenta-se que no possvel interpretar as tomadas de posio de um rgo burocrtico do Estado sem atender, por um lado, s presses morfolgicas exercidas pelo campo academico metropolitano, e, por outro, ao processo de modernizao econmica das populaes africanas, que desestabilizava o status quo imperial ao nvel local
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O objecto de estudo deste trabalho a construo da identidade masculina afro-americana, e representao desta no cinema liberal de Hollywood. Isolam-se trs momentos de particular relevo: o perodo do cinema mudo antes da Primeira Guerra Mundial, os anos 1960-70 e por fim, a dcada de 1990. Traar-se- um percurso analtico que examina obras-chave da histria do cinema comercial de Hollywood bem como manifestaes do cinema independente afro-americano entabulando um dilogo permanente com o contexto histrico e social, nomeadamente a luta pelos direitos civis, a afirmao do Black Power, traduzida cinematograficamente na Blaxploitation, para finalmente se concentrar em Boyz n the Hood escolhido como sintomtico de um impulso regenerativo das representaes masculinas afro-americanas, sob forte ataque dos media populares nas ltimas dcadas do sculo XX.
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In the mid-twentieth century, Portugal took the first big step towards social awareness of the Safety and Health at Work. Still later, the International Labour Organization and the World Health Organization were responsible for setting global guidelines that clarified the States for the way forward in inguito of safeguarding the common interests of workers, businesses and the state. All workers should be covered by the rules governing matters relating to Safety, imperative requirements established in the Constitution of the Portuguese Republic. These also include those soldiers from National Guard who, in contemporary social conjecture face in their everyday life situations worthy of heightened risk aquidade. Ensure the identification of risk factors to which they are exposed, is, first, a big boost in the way of preserving the safety of these employees, who daily selflessly and under the most adverse working conditions fulfill the mission of the Guarda Nacional Republicana. Adverse weather conditions, and violence at work are two examples of risk factors to which the military Guard are daily exposed, and hence arise many days of absence from the workplace. The purpose of this study is to identify the main risk factors to which the military from GNR are exposed during dismounted patrols, and also provide solutions on ways to mitigate and manage the risks presented. The cognitive distance traveled, throughout this study led us to demonstrate that it has been done by the GNR chain of Command, a huge effort to ensure through various forms (including emphasize the new Regulation of Uniforms), the resolution of the main factors that may jeopardize the integrity of the patrolmen, betting this Institution in the protection of the military that compose it, and the prevention of accidents at work through training and systematic monitoring that superiors expend with its employees.
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Na perspetiva genealgica e hermenutica de Michel Foucault aplicada Antiguidade, a nossa tese relaciona cuidado de si e metanoia, discutindo o contraste entre o modelo helenstico-romano do cuidado como converso a si e o modelo cristo da converso atravs da renncia a si. Com o olhar fixo neste horizonte temtico pretendemos construir um percurso alinhado com o pensamento de Foucault, comeando por sinalizar alguns dos seus textos mais importantes e delinear os traos mais marcantes do seu pensamento histrico-filosfico, mormente as suas investigaes, no j sobre as tecnologias do poder e as tecnologias do saber, mas sobre as tecnologias do si na Antiguidade tcnicas culturais que deram origem hermenutica do sujeito, prticas complexas de subjetivao e objetivao dos sujeitos, cujas razes remontam cultura grega do sc. V a.C., mas que se consolidou apenas com os movimentos asctico-monsticos cristos dos sculos IV e V. Excluda necessariamente a pretenso de redesenhar criticamente todo este longo desenvolvimento, propomos assinalar alguns dos mais importantes processos da cultura do cuidado de si na Antiguidade: - a anlise filosfica do cuidado de si a partir do preceito dlfico Conhece-te a ti mesmo!; - a cultura do si helenstico-romana; - as tcnicas ou prticas do cuidado de si, em especial quatro: parrsa, sksis, exomolgsis e exagreusis. Neste contexto, afigura-se relevante que as duas primeiras sejam comuns filosofia e ao cristianismo, mas com caratersticas diferentes, sendo as duas ltimas exclusivas desta religio, nas quais Foucault reconhece um impulso decisivo para a constituio da hermenutica do sujeito a prtica sistemtica da desvelao do si, algo que gregos e romanos no alcanaram, porque ainda no se tinha constitudo culturalmente a noo de sujeito. Para esclarecermos este duplo movimento de conhecimento e modificao do si, procuramos mostrar o contraste cultural na Antiguidade entre dois modelos de subjetivao e de objetivao dos indivduos, a tica como prtica refletida da liberdade e a moral crist da obedincia. O primeiro modelo orbitou em torno do princpio geral do cuidado de si, assimilado pela cultura grega e repercutido na filosofia, o segundo foi marcado pela nova forma de domnio e submisso o poder pastoral justificado pela obedincia e pela renncia a si, que transformaram o cristianismo numa religio confessional. Para confirmarmos esta interpretao, convocamos reflexo a noo de converso. Comeamos por valorizar o contributo dos termos gregos epistroph e metanoia. De seguida, justificamos a relevncia da converso para a Cultura Ocidental. Conclumos com a anlise de trs modelos histricos: platnico, helenstico-romano e cristo. O arco temtico termina com a anlise do valor paradoxal da renncia a si em Paulo de Tarso, cujos textos Foucault no analisou no mbito da cultura do si, mas que ns valorizamos e nos levam a divergir deste filsofo, para quem a renncia a si anula a eficcia do cuidado de si, propondo em alternativa a tese de que as vrias formas de renncia, mesmo enunciadas numa perspetiva escatolgica, no s integraram como intensificaram essa cultura do cuidado.
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RESUMO: A isqumia cerebral uma das doenas mais predominantes a nivel mundial, sendo uma das principais causas de mortalidade e invalidez. Parte da propagao de dano no crebro causado por inflamao descontrolada, causada principalmente por disfuno da microglia. Desta forma, existe a necessidade de tentar desenvolver estratgias para melhor compreender e modular as aces destas clulas. O monxido de carbono (CO), uma molcula endgena com provas dadas como anti-neuroinflamatrio em vrios modelos. Assim, o principal objectivo do trabalho foi o estudo do CO como um modulador da aco da microglia, com principal foco dado comunicao entre estas clulas e neurnios, tentando entender se existe um efeito neuroprotector por inibio da inflamao. Um protocolo de meio condicionado foi estabelecido usando as linhas celulares BV2 e SH-SY5Y, de microglia e neurnio. A molcula CORM-A1, que liberta expontaniamente CO, foi usada como mtodo de entrega da molcula s celulas. Demonstrmos que o pre-tratamento de clulas BV2 com CORM-A1 gera neuroproteco j que reduz a morte celular de neurnios SH-SY5Y quando so incubados com meio condicionado de microglia activada em conjunto com o pr-oxidante t-BHP (tert-butil hidroperxido). Assim, considermos que o CO promove neuroproteco ao inibir as aces inflamatrias da microglia. O papel anti-inflamatrio da molcula CORM-A1 foi confirmado quando se verificou que pr-tratamento desta molcula em microglia BV2 limita a secreo de TNF- mas estimula a secreo de IL-10. Por ltimo, a CORM-A1 induziu a expresso do receptor da microglia CD200R1, molcula que participa na comunicao neurnio-microglia e fundamental para a modulação das aces inflamatrias destas ltimas. Em suma, o nosso trabalho reforou as propriedades anti-neuroinflamatrias do CO e uma capacidade de modular viabilidade neuronal atravs do seu efeito a nvel de comunicao clula-clula. ---------------------------- ABSTRACT: Brain ischemia is a widespread disease worldwide, being one of the main causes of mortality and permanent disability. A portion of the damage that ensues following the ischemic event is caused by unrestrained inflammation, which is mainly orchestrated by exacerbated microglial activity. Hence, developing strategies for modulating microglial inflammation is a major concern nowadays. The endogenous molecule carbon monoxide (CO) has been shown to possess anti-neuroinflammatory properties using in vitro and in vivo approaches. Thus, our objective was to study CO as modulator of microglial activity, in particular in what concerns their communication with neurons, by promoting neuronal viability and limiting inflammatory output of activated microglia. A conditioned media strategy was established with BV2 microglia and SH-SY5Y neurons as cell models. CO-releasing molecule A1 (CORM-A1), a compound that releases CO spontaneously, was used as method of CO delivery to cells. We found that CORM-A1 pre-treatment in BV2 cells yields neuroprotective results, as it limits cell death when SH-SY5Y neurons are challenged with conditioned media from LPS-activated microglia and the pro-oxidant t-BHP (tert-butyl-hydroperoxide). Thus, we assumed carbon monoxide promotes neuroprotection via inhibition of microglial inflammation, displaying a non-cell autonomous role. CORM-A1 pre-treatment limited inflammation by inhibiting BV2 secretion of TNF- and stimulating IL-10 production. These results reinforce that COs anti-inflammatory role confers neuroprotection, as the alterations in these cytokines occur concurrently with the increase in SH-SY5Y viability. Finally, we showed for the first time that carbon monoxide promotes the expression of CD200R1, a microglial receptor involved in neuron-glia communication and modulation of microglia inflammation. Further studies are necessary to clarify this role. Altogether, other than just highlighting CO as an anti-inflammatory and neuroprotective molecule, this work set the foundation for disclosing its involvement in cell-to-cell communication.
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RESUMO: A hipertenso arterial (HA) uma patologia altamente prevalente, embora claramente subdiagnosticada, em doentes com sndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS). Estas duas patologias apresentam uma estreita relao e a monitorizao ambulatria da presso arterial (MAPA), por um perodo de 24 horas, parece ser o mtodo mais preciso para o diagnstico de hipertenso em doentes com SAOS. No entanto, esta ferramenta de diagnstico para alm de ser dispendiosa e envolver um nmero acrescido de meios tcnicos e humanos, mais morosa e, por conseguinte, no utilizada por rotina no contexto do diagnstico da SAOS. Por outro lado, apesar da aplicao de presso positiva contnua nas vias areas (CPAP Continous Positive Airway Pressure) ser considerada a teraputica de eleio para os doentes com SAOS, o seu efeito no abaixamento da presso arterial (PA) parece ser modesto, exigindo, por conseguinte, a implementao concomitante de teraputica anti-hipertensora. Acontece que so escassos os dados relativos aos regimes de frmacos anti-hipertensores utilizados em doentes com SAOS e, acresce ainda que, as guidelines teraputicas para o tratamento farmacolgico da HA, neste grupo particular de doentes, permanecem, at ao momento, inexistentes. A utilizao de modelos animais de hipxia crnica intermitente (CIH), que mimetizam a HA observada em doentes com SAOS, revela-se extremamente importante, uma vez que se torna imperativo identificar frmacos que promovam um controle adequado da PA neste grupo de doentes. No entanto, estudos concebidos com o intuito de investigar o efeito anti-hipertensor dos frmacos neste modelo animal revelam-se insuficientes e, por outro lado, os escassos estudos que testaram frmacos anti-hipertensores neste modelo no foram desenhados para responder a questes de natureza farmacolgica. Acresce ainda que se torna imprescindvel garantir a escolha de um mtodo para administrao destes frmacos que seja no invasivo e que minimize o stress do animal. Embora a gavagem seja uma tcnica indiscutivelmente eficaz e amplamente utilizada para a administrao diria de frmacos a animais de laboratrio, ela compreende uma sequncia de procedimentos geradores de stress para os animais e, que podem por conseguinte, constituir um vis na interpretao dos resultados obtidos. O objectivo global da presente investigao translacional foi contribuir para a identificao de frmacos anti-hipertensores mais efectivos para o tratamento da HT nos indivduos com SAOS e investigar mecanismos subjacentes aos efeitos sistmicos associadas SAOS bem como a sua modulação por frmacos anti-hipertensores. Os objectivos especficos foram: em primeiro lugar,encontrar novos critrios, baseados nas medidas antropomtricas, que permitam a identificao de doentes com suspeita de SAOS, que erroneamente se auto-classifiquem como nohipertensos, e desta forma promover um uso mais criterioso do MAPA; em segundo lugar, investigar a existncia de uma hipottica associao entre os esquemas de frmacos antihipertensores e o controle da PA (antes e aps a adaptao de CPAP) em doentes com SAOS em terceiro lugar, avaliar a eficcia do carvedilol (CVD), um frmaco bloqueador -adrenrgico no selectivo com actividade antagonista 1 intrnseca e propriedades anti-oxidantes num modelo animal de hipertenso induzida pela CIH; em quarto lugar, explorar os efeitos da CIH sobre o perfil farmacocintico do CVD; e, em quinto lugar, investigar um mtodo alternativo gavagem para a administrao crnica de frmacos anti-hipertensores a animais de laboratrio. Com este intuito, na primeira fase deste projecto, fizemos uso de uma amostra com um nmero aprecivel de doentes com SAOS (n=369), que acorreram, pela primeira vez, consulta de Patologia do Sono do CHLN e que foram submetidos a um estudo polissonogrfico do sono, MAPA e que preencheram um questionrio que contemplava a obteno de informao relativa ao perfil da medicao anti-hipertensora em curso. Numa segunda fase, utilizmos um modelo experimental de HT no rato induzida por um paradigma de CIH. Do nosso trabalho resultaram os seguintes resultados principais: em primeiro lugar, o ndice de massa corporal (IMC) e o permetro do pescoo (PP) foram identificados como preditores independentes de auto-classificao errnea da HA em doentes com suspeita de SAOS; em segundo lugar, no encontramos qualquer associao com significado estatstico entre os vrios esquemas de frmacos anti-hipertensores bem como o nmero de frmacos includos nesse esquemas, e o controle da PA (antes e depois da adaptao do CPAP); em terceiro lugar, apesar das doses de 10, 30 e 50 mg/kg de carvedilol terem promovido uma reduo significativa da frequncia cardaca, no foi observado qualquer decrscimo na PA no nosso modelo animal; em quarto lugar, as razes S/(R+S) dos enantimeros do CVD nos animais expostos CIH e a condies de normxia revelaram-se diferentes; e, em quinto lugar, a administrao oral voluntria mostrou ser um mtodo eficaz para a administrao diria controlada de frmacos anti-hipertensores e que independente da manipulao e conteno do animal. Em concluso, os resultados obtidos atravs do estudo clnico revelaram que o controle da PA, antes e aps a adaptao do CPAP, em doentes com SAOS independente, quer do esquema de frmacos anti-hipertensores, quer do nmero de frmacos includos num determinado esquema. Os nossos resultados salientam ainda a falta de validade da chamada self-reported hypertension e sugerem que em todos os doentes com suspeita de SAOS, com HA no diagnosticada e com um IMC e um PP acima de 27 kg/m2 e 39 cm, respectivamente, a confirmao do diagnstico de HA dever ser realizada atravs da MAPA, ao invs de outros mtodos que com maior frequncia so utilizados com este propsito. Os resultados obtidos no modelo animal de HA induzida pela CIH sugerem que o bloqueio do sistema nervoso simptico, juntamente com os supostos efeitos pleiotrpicos do CVD, no parece ser a estratgia mais adequada para reverter este tipo particular de hipertenso e indicam que as alteraes farmacocinticas induzidas pela CIH no ratio S/(R+S) no justificam a falta de eficcia anti-hipertensora do CVD observada neste modelo animal. Por ltimo, os resultados do presente trabalho suportam ainda a viabilidade da utilizao da administrao oral voluntria, em alternativa gavagem, para a administrao crnica de uma dose fixa de frmacos anti-hipertensores.---------------------------- ABSTRACT: Hypertension (HT) is a highly prevalent condition, although under diagnosed, in patients with obstructive sleep apnea (OSA). These conditions are closely related and 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) seems to be the most accurate measurement for diagnosing hypertension in OSA. However, this diagnostic tool is expensive and time-consuming and, therefore, not routinely used. On the other hand, although continuous positive airway pressure (CPAP) is considered the gold standard treatment for symptomatic OSA, its lowering effect on blood pressure (BP) seems to be modest and, therefore, concomitant antihypertensive therapy is still required. Data on antihypertensive drug regimens in patients with OSA are scarce and specific therapeutic guidelines for the pharmacological treatment of hypertension in these patients remain absent. The use of animal models of CIH, which mimic the HT observed in patients with OSA, is extremely important since it is imperative to identify preferred compounds for an adequate BP control in this group of patients. However, studies aimed at investigating the antihypertensive effect of antihypertensive drugs in this animal model are insufficient, and most reports on CIH animal models in which drugs have been tested were not designed to respond to pharmacological issues. Moreover, when testing antihypertensive drugs (AHDs) it becomes crucial to ensure the selection of a non-invasive and stress-free method for drug delivery. Although gavage is effective and a widely performed technique for daily dosing in laboratory rodents, it comprises a sequence of potentially stressful procedures for laboratory animals that may constitute bias for the experimental results. The overall goal of the present translational research was to contribute to identify more effective AHDs for the treatment of hypertension in patients with OSA and investigate underlying mechanisms of systemic effects associated with OSA, as well as its modulation by AHDs. The specific aims were: first, to find new predictors based on anthropometric measures to identify patients that misclassify themselves as non-hypertensive, and thereby promote the selective use of ABPM; second, to investigate a hypothetical association between ongoing antihypertensive regimens and BP control rates in patients with OSA, before and after CPAP adaptation; third, to determine, in a rat model of CIH-induced hypertension, the efficacy of carvedilol (CVD), a nonselective beta-blocker with intrinsic anti-1-adrenergic activity and antioxidant properties; fourth, to explore the effects of CIH on the pharmacokinetics profile of CVD and fifth, to investigate an alternative method to gavage, for chronic administration of AHDs to laboratory rats. For that, in the first phase of this project, we used a sizeable sample of patients with OSA (n=369), that attended a first visit at Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE Sleep Unit, and underwent overnight polysomnography, 24-h ABPM and filled a questionnaire that included ongoing antihypertensive medication profile registration. In the second phase, a rat experimental model of HT induced by a paradigm of CIH that simulates OSA was used. The main findings of this work were: first, body mass index (BMI) and neck circumference (NC) were identified as independent predictors of hypertension misclassification in patients suspected of OSA; second, in patients with OSA, BP control is independent of both the antihypertensive regimen and the number of antihypertensive drugs, either before or after CPAP adaptation; third, although the doses of 10, 30 and 50 mg/Kg of CVD promoted a significant reduction in heart rate, no decrease in mean arterial pressure was observed; fourth, the S/(R+S) ratios of CVD enantiomers, between rats exposed to CIH and normoxic conditions, were different and fifth, voluntary ingestion proved to be an effective method for a controlled daily dose administration, with a define timetable, that is independent of handling and restraint procedures. In conclusion, the clinical study showed that BP control in OSA patients is independent of both the antihypertensive regimen and the number of antihypertensive drugs. Additionally, our results highlight the lack of validity of self-reported hypertension and suggest that all patients suspected of OSA with undiagnosed hypertension and with a BMI and NC above 27 Kg/m2 and 39 cm should be screened for hypertension, through ABPM. The results attained in the rat model of HT related to CIH suggest that the blockade of the sympathetic nervous system together with the putative pleiotropic effects of carvedilol is not able to revert hypertension induced by CIH and point out that the pharmacokinetic changes induced by CIH on S/(R+S) ratio are not apparently responsible for the lack of efficacy of carvedilol in reversing this particular type of hypertension. Finally, the results here presented support the use of voluntary oral administration as a viable alternative to gavage for chronic administration of a fixed dose of AHDs.
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This report represents four months of study on activities in the public prosecution service at the Local Instance of Setbal judiciary district, started in September 2014 and completed of the same year. This report was prepared considering all the teachings of criminal law courses and criminal procedural law, doctrine, jurisprudence and all the practical experience experienced with prosecutors. In this context, their traineeship provided contact with different procedural stages: the investigation stage that allowed to understand better the progress of the processing of summary proceedings; the expedient distribution of urgent cases; the investigation stage, as regards the procedural impulse assistant and the accused; and the trial stage. This last phase allowed contact with different types of crimes especially road crimes and the crime of domestic violence. The analysis carried out the summary proceedings in the Public Ministry service would acquire relevant information to explain the incidence of road crimes. Topics will be addressed that were found on stage during the various procedural stages, as the implementation of new judicial map. The relationship between the prosecution and the Criminal Police Bodies was also an issue to be addressed. The work also raises awareness of the issue of archives in order to find out the position of assistant.
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RESUMO:O processo de glicosilao a modificao ps-traducional de protenas mais comum e est envolvido em vrios processos fisiolgicos e patolgicos. Especificamente, certos perfis glicosdeos esto correlacionados a estados especficos de diferenciao celular, e podem modular vrios eventos celulares, como sinalizao celular, migrao celular e interaes hospedeiro-patognio. Assim sendo, a glicosilao desempenha um papel crucial na modulação de vrios processos imunolgicos. No entanto, permanece por esclarecer como as estruturas glicosdicas influenciam a imunidade. Especificamente, algumas estruturas glicosdicas terminais que esto modificadas pela ligao de cido silico desempenham um papel importante em vrias funes do sistema imune, nomeadamente migrao leucocitria em contexto de inflamao e ativao de clulas imunes. Como tal, este trabalho teve como objectivo investigar como a expresso de certos glicanos influencia componentes importantes da resposta imune inata e adaptativa. Este trabalho est dividido em trs componentes principais: 1) A imunidade est amplamente dependente da habilidade das clulas circulantes migrarem para os tecidos inflamados, sendo que a ligao de leuccitos Eselectina endotelial o primeiro passo. Assim, ns analismos a estrutura e funo dos ligandos de E-selectina que so expressos pelas clulas humanas mononucleares de sangue perifrico (PBMCs), fornecendo novos conhecimentos para a compreenso dos intervenientes moleculares que mediam a ligao dos moncitos, clulas CD4+ e CD8+T e clulas B ao endotlio vascular. Surpreendentemente, os moncitos apresentaram maior capacidade de ligao E-selectina comparativamente aos linfcitos. Esta observao pode ser explicada pelo facto de os moncitos humanos expressarem, uniformemente, um vasto reportrio de glicoprotenas que exibem afinidade de ligao E-selectina, nomeadamente: as glicoformas do CD43 (CD43E) e do CD44 (HCELL), em adio j previamente reportada glicoforma da PSGL-1 (CLA). Consistentemente, a diferente capacidade que as diversas populaes linfocitrias apresentam de se ligar E-selectina, est integralmente relacionada com a sua expresso de glicoprotenas com afinidade de ligao E-selectina. Enquanto que as clulas CD4+T apresentam uma elevada reatividade E-selectina, as clulas CD8+T e B demonstram pouca ou nenhuma capacidade de ligao E-selectina. Esta atividade de ligao E-selectina das clulas CD4+T conferida pela expresso de HCELL, em adio s j previamente reportadas CLA e CD43E. As clulas CD8+ T no expressam HCELL e apenas expressam pequenas quantidades de CLA e CD43E, enquanto que as clulas B no expressam ligandos de Eselectina. Mais, a exofucosilao da superfcie destas clulas, levou ao dramtico aumento da expresso dos ligandos de E-selectina em todos as populaes leucocitrias, verificando-se que a criao de certos ligandos de E-selectina est dependente do tipo de clula, aps fucosilao. Colectivamente, estes resultados redefinem o nosso conhecimento acerca dos mecanismos moleculares que governam o trfico das clulas mononucleares de sangue perifrico em contexto de inflamao. 2) A habilidade das clulas dendrticas (DCs) para extravasarem em locais de inflamao crucial para o sucesso da terapia com DCs. Assim, analismos a estrutura e funo das molculas de adeso que mediam a migrao transendotelial (TEM) das DCs. Para isso, foram usadas DCs geradas a partir da diferenciao de moncitos (mo-DCS), obtidos quer pelo mtodos de separao imuno-magntica de clulas CD14+ (CD14-S) ou por isolamento por aderncia ao plstico (PA-S). Os resultados obtidos indicam que as glicoformas de ligao Eselectina de PSGL-1, CD43 e CD44 so expressas pelas CD14-S mo-DCs, enquanto que as PA-S mo-DCs expressam apenas CLA. importante notar que a ligao do CD44 nas mo-DCs, mas no nas PA-S mo-DCs, desencadeia a ativao e consequente adeso da VLA-4 ao endotlio na ausncia de um gradiente de quimiocinas. Procedeu-se tambm anlise dos ligandos E-selectina expressos em mo-DCs geradas a partir de moncitos do sangue do cordo umbilical (UCB) e, inesperadamente, as UCB mo-DCs no expressam qualquer glicoprotena com reatividade E-selectina. Alm disso, a exofucosilao das mo- DCs humanas utilizando uma (1,3)-fucosiltransferase aumenta significativamente a expresso de HCELL e, portanto, estas clulas apresentam uma capacidade aumentada para se ligarem E-selectina em condies de fluxo hemodinmico. Estes resultados destacam o papel do HCELL no desencadeamento do TEM das CD14-S mo-DCs e sugerem que estratgias para potenciar a expresso de HCELL podero impulsionar o recrutamento de mo-DCs para locais de inflamao. 3) Outro obstculo para alcanar o sucesso promissor de vacinas baseadas em DCs o estabelecimento de abordagens eficientes que podero melhorar o estado de maturao e apresentao antignica das DCs. Por conseguinte, foram investigadas abordagens alternativas que podem superar este obstculo. Atravs da remoo de cido silico de superfcie celular das DCs, conseguiu-se induzir a maturao de DC humanas e de ratinhos. Notavelmente, tanto as DCs humanas como as de ratinho, ao serem desialiladas mostraram uma capacidade aumentada para induzir a proliferao de clulas T, para secretar citocinas Th1 e para induzir a morte especfica de clulas tumorais. Em adio, as DCs desialiladas apresentam uma maior capacidade de apresentao cruzada de antignios tumorais s clulas T citotxicas. Colectivamente, o presente estudo oferece uma viso chave para optimizar a capacidade das DCs em induzir respostas imunitrias anti-tumorais, e indica que o tratamento com sialidase uma nova tecnologia para melhorar a eficcia e aplicabilidade das vacinas baseadas em DCs. Coletivamente, os nossos resultados demostram como a glicosilao e a sua manipulao podem modular a imunidade. Concretamente, atravs de uma reao de exofucosilao conseguimos aumentar fortemente a capacidade de os leuccitos extravasarem para os tecidos afectados, enquanto que a remoo dos nveis de cido silico da superfcie celular das DCs, induz potentes respostas anti-tumorais mediadas por clulas T citotxicas. ---------------------------- ABSTRACT: Glycosylation is the most widely form of protein post-translational modification and is involved in many physiological and pathological processes. Specifically, certain patterns of glycosylation are associated with determined stages of cell differentiation and can modulate processes like cell-signaling and migration and host-pathogen interactions. As such, glycosylation plays a crucial role in the modulation of several immune events. However, how glycans execute this immune-modulation and, therefore, influence immunity is still poorly unknown. Specifically, some terminal sialic acid-modified determinants are known to be involved in several physiological immune processes, including leukocyte trafficking into sites of inflammation and cell immune activation. Therefore, in this work, we sought to investigate more deeply how the expression of these glycosidic structures affects events form both innate and adaptive immune responses. To this end, we divided our work into three main parts: 1) Immunity critically depends on the ability of sentinel circulating cells to infiltrate injured sites, of which leukocyte binding to endothelial E-selectin is the critical first step. Thus, we first analyzed the structure and function of the E-selectin ligands expressed on native human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), providing novel insights into the molecular effectors governing adhesion of circulating monocytes, and of circulating CD4+T, CD8+T and B cells, to vascular endothelium under hemodynamic shear conditions. Strikingly, monocytes show a higher ability to tether and roll on endothelial cells than lymphocyte subsets. This is due to the fact that human circulating monocytes uniformly display a wide repertoire of E-selectin binding glycoproteins, namely the E-selectin-binding glycoforms of CD43 (CD43E) and CD44 (HCELL), in addition to the previously described E-selectin-binding glycoform of PSGL-1 (CLA). In addition, we also observed a differential ability of the different lymphocyte subsets to bind to Eselectin under hemodynamic shear stress conditions, and these differences were highly correlated with their individual expression of E-selectin binding glycoproteins. While CD4+T cells show a robust E-selectin binding ability, CD8+T and B cells show little to no E-selectin reactivity. CD4+T cell potent Eselectin rolling activity is conferred by HCELL expression, in addition to the previously reported E-selectin-binding glycoproteins CD43E and CLA. CD8+T cells display no HCELL and low amounts of CLA and CD43E, whereas B cells lack E-selectin ligand expression. Moreover, enforced exofucosylation of cell surface of these cells noticeably increases expression of functional E-selectin ligands among all leukocytes subsets, with cell type-dependent specificity in the protein scaffolds that are modified. Taken together, these findings redefine our understanding of the molecular mechanisms governing the trafficking patterns of PBMCs that are relevant in the context of acute or chronic inflammatory conditions. 2) The ability of circulating dendritic cells (DCs) to extravasate at inflammatory sites is critical to the success of DC-based therapies. Therefore, we assessed the structure and function of adhesion molecules mediating the transendothelial migration (TEM) of human monocyte derived-DCs (mo-DCs), obtained either by CD14 positive immune-magnetic selection (CD14-S) or by plastic adherence of blood monocytes (PA-S). We report for the first time that the E-selectin binding glycoforms of PSGL-1, CD43 and CD44 are all expressed on CD14-S mo-DCs, in contrast to PA-S mo-DCs that express only CLA. Importantly, CD44 engagement on CD14-S mo-DCs, but not on PA-S mo-DCs, triggers VLA-4-dependent adhesiveness and programs TEM in absence of chemokine gradient. We also analyzed the E-selectin ligands expressed on mo-DCs generated from umbilical cord blood (UCB) monocytes, and unexpectedly, UCB mo-DCs do not express any glycoprotein with E-selectin reactivity. Furthermore, exoglycosylation of human mo-DCs using an (1,3)-fucosyltransferase significantly increases expression of HCELL, and therefore exofucosylated mo-DCs exhibit an augmented ability to bind to E-selectin under hemodynamic shear stress conditions. These findings highlight a role for HCELL engagement in priming TEM of CD14-S mo-DCs, and suggest that strategies to enforce HCELL expression could boost mo-DC recruitment to inflammatory sites.3) Another obstacle to achieve the promising success of DC-based vaccines is the establishment of efficient approaches that could successfully enhance maturation and cross-presentation ability of DCs. Therefore, we investigated an alternative approach that can overcome this problem. Through removal of sialic acid content from DC cell surface we are able to elicit maturation of both human and mouse DCs. Notably, desialylated human and murine DCs showed enhanced ability to induce autologous T cell to proliferate, to secrete Th1 cytokines and to kill tumor cells. Moreover, desialylated DCs display enhanced cross-presentation of tumor antigens to cytotoxic CD8+ T cells. Collectively, this study offers key insight to optimize the ability of DCs to boost anti-tumor immune responses, and indicates that the treatment with an exogenous sialidase is a powerful new technology to improve the efficacy and applicability of DC-based vaccines. Overall, our findings show how glycosylation and its manipulation can modulate immunity. Concretely, through an exofucosylation reaction we are able to greatly augment the ability of leukocytes to extravasate into injured tissues, while removal of sialic acid moieties from cell surface of DCs, significantly potentiate their ability to induce anti-tumor cytotoxic T cell-mediate responses.
