On the pricing of bivariate options in the presence of a discrete dividend payment

A Work Project, presented as part of the requirements for the Award of a Master's Double Degree in Finance from the NOVA School of Business and Economics / Masters Degree in Economics from Insper

The value relevance of tangible fixed assets

A Work Project, presented as part of the requirements for the Award of a Masters Degree in Finance from the NOVA – School of Business and Economics

Parameter estimation in the presence of auxiliary information

Dissertação para obtenção do Grau de Doutora em Estatística e Gestão de Risco, Especialidade em Estatística

Analysis of outcome and cancer stem cells status in patients with resectable pancreatic adenocarcinoma

RESUMO: Actualmente, a única possibilidade de cura para doentes com adenocarcinoma do pâncreas (PDAC) é a ressecção cirúrgica, no início deste estudo, perguntamo-nos se os predictores clínico-patológicos clássicos de prognostico poderiam ser validados em uma grande cohort de doentes com cancro do pâncreas ressecável e se outros predictores clínicos poderiam ter um papel na decisão de que doentes beneficiariam de ressecção cirúrgica. No capítulo 2, observamos que até 30% dos doentes morrem no primeiro ano após a ressecção cirúrgica, pelo que o nosso objectivo foi determinar factores pré-operatórios que se correlacionam com mortalidade precoce após ressecação cirúrgica com recurso a um instrumento estatisticamente validado, o Charlson-Age Comorbidity Index (CACI), determinamos que um CACI score superior a 4 foi preditivo de internamentos prolongados (p <0,001), complicações pós-operatórias (p = 0,042), e mortalidade em 1 ano pós- ressecção cirúrgica (p <0,001). Um CACI superior a 6 triplicou a mortalidade no primeiro ano pós-cirurgia e estes doentes têm menos de 50% de probabilidade de estarem vivos um ano após a cirurgia. No capítulo 3, o nosso objectivo foi identificar uma proteína de superfície que se correlacionasse estatisticamente com o prognostico de doentes com adenocarcinoma do pâncreas e permitisse a distinção de subgrupos de doentes de acordo com as suas diferenças moleculares, perguntamo-nos ainda se essa proteína poderia ser um marcador de células-estaminais. No nosso trabalho anterior observamos que as células tumorais na circulação sanguínea apresentavam genes com características bifenotípica epitelial e mesenquimal, enriquecimento para genes de células estaminais (ALDH1A1 / ALDH1A2 e KLF4), e uma super-expressão de genes da matriz extracelular (colagénios, SPARC, e DCN) normalmente identificados no estroma de PDAC. Após a avaliação dos tumores primários com RNA-ISH, muitos dos genes identificados, foram encontrados co-localizando em uma sub-população de células na região basal dos ductos pancreáticos malignos. Além disso, observamos que estas células expressam o marcador SV2A neuroendócrino, e o marcador de células estaminais ALDH1A1/2. Em comparação com tumores negativos para SV2, os doentes com tumores SV2 positivos apresentaram níveis mais baixos de CA 19-9 (69% vs. 52%, p = 0,012), tumores maiores (> 4 cm, 23% vs. 10%, p = 0,0430), menor invasão de gânglios linfáticos (69% vs. 86%, p = 0,005) e tumores mais diferenciados (69% vs. 57%, p = 0,047). A presença de SV2A foi associada com uma sobrevida livre de doença mais longa (HR: 0,49 p = 0,009) bem como melhor sobrevida global (HR: 0,54 p = 0,018). Em conjunto, esta informação aponta para dois subtipos diferentes de adenocarcinoma do pâncreas, e estes subtipos co-relacionam estatisticamente com o prognostico de doentes, sendo este subgrupo definido pela presença do clone celular SV2A / ALDH1A1/2 positivo com características neuroendócrinas. No Capítulo 4, a expressão de SV2A no cancro do pâncreas foi validado em linhas celulares primárias. Demonstramos a heterogeneidade do adenocarcinoma do pâncreas de acordo com características clonais neuroendócrinas. Ao comparar as linhas celulares expressando SV2 com linhas celulares negativas, verificamos que as linhas celulares SV2+ eram mais diferenciadas, diferindo de linhas celulares SV2 negativas no que respeita a mutação KRAS, proliferação e a resposta à quimioterapia. No capítulo 5, perguntamo-nos se o clone celular SV2 positivo poderia explicar a resistência a quimioterapia observada em doentes. Observamos um aumento absoluto de clones celulares expressando SV2A, em múltiplas linhas de evidência - doentes, linhas de células primárias e xenotransplantes. Embora, tenhamos sido capazes de demonstrar que o adenocarcinoma do pâncreas é uma doença heterogénea, consideramos que a caracterização genética destes clones celulares expressando SV2A é de elevada importância. Pretendemos colmatar esta limitação com as seguintes estratégias: Após o tratamento com quimioterapia neoadjuvante na nossa coorte, realizamos microdissecação a laser das amostras primarias em parafina, de forma a analisar mutações genéticas observadas no adenocarcinoma pancreático; em segundo lugar, pretendemos determinar consequências de knockdown da expressão de SV2A em nossas linhas celulares seguindo-se o tratamento com gemicitabina para determinação do papel funcional de SV2A; finalmente, uma vez que os nossos esforços anteriores com um promotor - repórter e SmartFlare ™ falharam, o próximo passo será realizar RNA-ISH PrimeFlow™ seguido de FACS e RNA-seq para caracterização deste clone celular. Em conjunto, conseguimos provar com várias linhas de evidência, que o adenocarcinoma pancreático é uma doença heterogénea, definido por um clone de células que expressam SV2A, com características neuroendócrinas. A presença deste clone no tecido de doentes correlaciona-se estatisticamente com o prognostico da doença, incluindo sobrevida livre de doença e sobrevida global. Juntamente com padrões de proliferação e co-expressão de ALDH1A1/2, este clone parece apresentar um comportamento de células estaminais e está associado a resistência a quimioterapia, uma vez que a sua expressão aumenta após agressão química, quer em doentes, quer em linhas de células primárias.----------------------------- ABSTRACT: Currently, the only chance of cure for patients with pancreatic adenocarcinoma is surgical resection, at the beginning of my thesis studies, we asked if the classical clinicopathologic predictors of outcome could be validated in a large cohort of patients with early stage pancreatic cancer and if other clinical predictors could have a role on deciding which patients would benefit from surgery. In chapter 2, we found that up to 30% of patients die within the first year after curative intent surgery for pancreatic adenocarcinoma. We aimed at determining pre-operative factors that would correlate with early mortality following resection for pancreatic cancer using a statistically validated tool, the Charlson-Age Comorbidity Index (CACI). We found that a CACI score greater than 4 was predictive of increased length of stay (p<0.001), post-operative complications (p=0.042), and mortality within 1-year of pancreatic resection (p<0.001). A CACI score of 6 or greater increased 3-fold the odds of death within the first year. Patients with a high CACI score have less than 50% likelihood of being alive 1 year after surgery. In chapter 3 we aimed at identifying a surface protein that correlates with patient’s outcome and distinguishes sub-groups of patients according to their molecular differences and if this protein could be a cancer stem cell marker. The most abundant class of circulating tumor cells identified in our previous work was found to have biphenotypic features of epithelial to mesenchymal transition, enrichment for stem-cell associated genes (ALDH1A1/ALDH1A2 and KLF4), and an overexpression of extracellular matrix genes (Collagens, SPARC, and DCN) normally found in the stromal microenvironment of PDAC primary tumors. Upon evaluation of matched primary tumors with RNA-ISH, many of the genes identified were found to co-localize in a sub-population of cells at the basal region of malignant pancreatic ducts. In addition, these cells expressed the neuroendocrine marker SV2A, and the stem cell marker ALDH1A1/2. Compared to SV2 negative tumors, patients with SV2 positive tumors were more likely to present with lower CA 19-9 (69% vs. 52%, p = 0.012), bigger tumors (size > 4 cm, 23% vs. 10%, p= 0.0430), less nodal involvement (69% vs. 86%, p = 0.005) and lower histologic grade (69% vs. 57%, p = 0.047). The presence of SV2A expressing cells was associated with an improved disease free survival (HR: 0.49 p=0.009) and overall survival (HR: 0.54 p=0.018) and correlated linearly with ALDH1A2. Together, this information points to two different sub-types of pancreatic adenocarcinoma, and these sub-types correlated with patients’ outcome and were defined by the presence of a SV2A/ ALDH1A1/2 expressing clone with neuroendocrine features. In Chapter 4, SV2A expression in cancer was validated in primary cell lines. We were able to demonstrate pancreatic adenocarcinoma heterogeneity according to neuroendocrine clonal features. When comparing SV2 expressing cell lines with SV2 negative cell lines, we found that SV2+ cell lines were more differentiated and differ from SV2 negative cell lines regarding KRAS mutation, proliferation and response to chemotherapy. In Chapter 5 we aimed at determining if this SV2 positive clone could explain chemoresistance observed in patients. We found an absolute increase in SV2A expressing cells, with multiple lines of evidence, in patients, primary cell lines and xenografts. Although, we have been able to show evidence that pancreatic adenocarcinoma is a heterogeneous disease, our findings warrant further investigation. To further characterize SV2A expressing clones after treatment with neoadjuvant chemotherapy in our cohort, we have performed laser capture microdissection of the paraffin embedded tissue in this study and will analyze the tissue for known genetic mutations in pancreatic adenocarcinoma; secondly, we want to know what will happen after knocking down SV2A expression in our cell lines followed by treatment with gemcitabine to determine if SV2A is functionally important; finally, since our previous efforts with a promoter – reporter and SmartFlare™ have failed, we will utilize a novel PrimeFlow™ RNA-ISH assay followed by FACS and RNA sequencing to further characterize this cellular clone. Overall our data proves, with multiple lines of evidence, that pancreatic adenocarcinoma is a heterogeneous disease, defined by a clone of SV2A expressing cells, with neuroendocrine features. The presence of this clone in patients’ tissue correlates with patient’s disease free survival and overall survival. Together with patterns of proliferation and ALDH1A1/2 co-expression, this clone seems to present a stem-cell-like behavior and is associated with chemoresistance, since it increases after chemotherapy, both in patients and primary cell lines.

Numerical methods and tangible interfaces for pollutant dispersion simulation

Dissertação apresentada para obtenção do Grau de Doutor em Engenharia do Ambiente, pela Universidade Nova de Lisboa, Faculdade de Ciências e Tecnologia

Constraint reasoning with local search for continuous optimization

Optimization is a very important field for getting the best possible value for the optimization function. Continuous optimization is optimization over real intervals. There are many global and local search techniques. Global search techniques try to get the global optima of the optimization problem. However, local search techniques are used more since they try to find a local minimal solution within an area of the search space. In Continuous Constraint Satisfaction Problems (CCSP)s, constraints are viewed as relations between variables, and the computations are supported by interval analysis. The continuous constraint programming framework provides branch-and-prune algorithms for covering sets of solutions for the constraints with sets of interval boxes which are the Cartesian product of intervals. These algorithms begin with an initial crude cover of the feasible space (the Cartesian product of the initial variable domains) which is recursively refined by interleaving pruning and branching steps until a stopping criterion is satisfied. In this work, we try to find a convenient way to use the advantages in CCSP branchand- prune with local search of global optimization applied locally over each pruned branch of the CCSP. We apply local search techniques of continuous optimization over the pruned boxes outputted by the CCSP techniques. We mainly use steepest descent technique with different characteristics such as penalty calculation and step length. We implement two main different local search algorithms. We use “Procure”, which is a constraint reasoning and global optimization framework, to implement our techniques, then we produce and introduce our results over a set of benchmarks.

Avaliação epidemiológica dos internamentos através de um serviço de urgência de segunda linha (SII)

RESUMO: Introdução: A Comissão Nacional para a reestruturação dos Serviços de Saúde Mental em 2004, fez uma proposta de âmbito regional, ao nível da região de Saúde do Norte, levando a uma alteração da rede de referenciação hospitalar dos internamentos em psiquiatria. Métodos: Realizou-se um estudo epidemiológico longitudinal para avaliar factores preditivos de internamento através de um serviço de Urgência de Segunda Linha (SII), que de algum modo reflectisse o funcionamento dos serviços de internamento na região de Saúde do Norte, ao longo de 12 anos, nomeadamente relacionando com factores organizacionais contemplados no Plano Nacional de Saúde Mental e na reorganização da rede de referenciação hospitalar. Resultados: Durante os 12 anos do estudo, verificou-se um aumento estatisticamente significativo do número e duração de internamentos através do SII, com ponto de partida no ano 2008-2009, e de novo a partir do ano 2010-2011 (nº de internamentos), para o qual contribuiu a alteração da rede hospitalar na região de saúde do Norte, nomeadamente pelo facto do HMLemos, assumir a responsabilidade de novo, dos internamentos das áreas de Famalicão, Gondomar e Santa Maria da Feira. Em relação ao número de internamentos, e na análise exploratória, encontramos nas áreas hospitalares fora da área de influência do HMLemos, uma contribuição positiva significativa para o aumento do nº de internamentos ao longo dos anos com os Dx (290, 296, 297, 291, 309). Em relação à área do HMLemos restrita (PVC, STT, Matosinhos, Porto Ocidental), de referir a contribuição positiva significativa dos Dx 309 e 301, para o aumento do número de internamentos ao longo do tempo, sendo que a prevalência maior se mantém relacionada às Psicoses (Dx 295, 296 e 297). Não se concluiu por uma contribuição estatisticamente significativa ( positiva ou negativa), das variáveis independentes idade, sexo ou natureza do internamento em relação à variável dependente ( duração de internamentos/ano). Em relação á variável dependente (nº de internamentos/ano), relativamente aos doentes fora de área de influência do HMLemos, concluiu-se uma contribuição positiva estatisticamente significativa da variável independente idade. Conclusões: Através da análise exploratória foi possível perceber o esforço realizado pelos hospitais no sentido de melhorar a equidade e acessibilidade dos doentes à Saúde Mental, a par da reorganização da rede hospitalar. De destacar a necessidade de encontrar alternativas às situações de internamento, com menos critérios de gravidade diagnóstica, nomeadamente reforçar a importância da criação de consultas de crises nos respectivos Hospitais de Dia dos DPSM.----------------ABSTRACT:Introduction : The National Commission for the restructuring of mental health services in 2004 , has proposed at a regional level ( North Health Region), a change in the network of hospital referrals of admissions in psychiatry. Methods: We conducted a longitudinal epidemiological study to assess predictors of hospitalization through a Second Line Emergency Service ( SII) , that somehow reflect the operation of inpatient services in North Health Region, over 12 years, particularly relating to organizational factors included in the National Mental Health Plan and reorganization of the hospital referral network. Results: During the period of the study, there was a statistically significant increase in the number and duration of hospitalizations through the SII, with starting point in the year 2008-2009 and again from 2010-2011 (number of admissions) , for which counted the change of the hospital network referral in Northern health region , in particular because Hospital Magalhães Lemos (HMLemos) , took the new responsibility of admissions from areas of Famalicão, Gondomar and Santa Maria da Feira . Regarding the number of hospitalizations, in the exploratory analysis , we found in hospital areas outside the area of influence of HMLemos , a significant positive contribution to the increase in number of admissions over the years with Diagnosis of 290, 296, 297, 291 , 309 in the ICD-9. With respect to the restricted area of HMLemos (PVC, STT , Porto Ocidental and Matosinhos) , we found a significant positive contribution of Diagnosis 309 and 301, to increase the number of hospitalizations over time, with higher prevalence rates remaining the psychoses ( Dx 295, 296 and 297 ) . Did not conclude for any statistically significant contribution (positive or negative) of the independent variables age, sex and nature of admission to the dependent variable (duration of hospitalization / year). In relation to the dependent variable (number of admissions / year) relative to patients outside the area of influence of HMLemos, it was found a statistically significant positive contribution of the independent variable age . Conclusions: Through the exploratory analysis, it was possible to see the efforts made by hospitals to improve the accessibility of patients to Mental Health, throughout the hospital network reorganization. Its important to highlight the need to find alternatives to inpatient admissions in those with less gravity diagnostic criteria, reinforcing the importance of creating specific crisis consultations in Day Hospital regime.

Terra nativa : a relação eco-humana na vida e na obra de Ferreira de Castro

A presente investigação visou contribuir para o estudo da permeabilidade entre Ciência e Arte, explorando, nomeadamente, o diálogo frutífero entre a área científica interdisciplinar da Ecologia Humana e a Literatura Portuguesa. Neste sentido, configura o que pode entender-se como um ensaio de dupla interdisciplinaridade. Recorreu-se a uma metodologia híbrida que integra métodos e fontes das ciências do ambiente e sociais e da análise literária, cujos graus de objetividade variam entre si, e que pode filiar-se na recente área dos “mixed methods”, cuja exploração se acentuou nas últimas duas décadas na Europa e nos Estados Unidos. Em concreto, pretendeu-se analisar a representação literária da Natureza e do vínculo de interdependência que o ser humano estabelece com ela na obra de Ferreira de Castro (1898-1974) ‒ um dos mais aclamados e traduzidos escritores portugueses do século XX, fundador do “romance social” português ‒ e perceber em que medida essa representação irradia da experiência de vida em variados ambientes geográficos, da personalidade e da ideologia do escritor. A tese consta de duas partes principais, traçando a primeira uma “Ecobiografia” do escritor, que averigua a sua relação e a sua conceção pessoal sobre a Natureza; e dedicando-se a segunda à ecocrítica de quatro textos de ficção com cenários em áreas rurais de Portugal continental, escritos entre 1928 e 1947: Emigrantes (1928), “O Natal em Ossela” (1933), Terra Fria (1934) e A Lã e a Neve (1947). Defende-se que, num tempo anterior ao movimento ecológico português, esses textos continham já um significativo teor eco-humano. Apresentam, por isso, um grande potencial de difusão do ambiente biofísico e das modalidades relacionais que o ser humano instituiu com a terra numa época, revelando-se um valioso contributo para a História Ambiental do território português. Esta função extra-artística projeta-se nas gerações leitoras do presente e do futuro e pode atuar em benefício da consciência ambiental e de cidadania neste século XXI. Razão por que é devido à obra castriana este novo lugar na Cultura portuguesa, mais além e mais amplo que a sua aplaudida dimensão literária.

Terra Nativa. A relação eco-humana na vida e na obra de Ferreira de Castro

A presente investigação teve o apoio financeiro da FCT, através de uma Bolsa de Doutoramento.