Perfil lipídico e fatores biológicos e ambientais : o papel da atividade física

RESUMO - Introdução: A inatividade física é um dos determinantes major das doenças crónicas não transmissíveis sendo a quarta maior causa de mortalidade no mundo, nomeadamente para as doenças vasculares. A prática regular de atividade física produz adaptações vasculares responsáveis por efeitos benéficos na prevenção e tratamento dos diferentes fatores de risco vascular, nomeadamente através do seu efeito no metabolismo das lipoproteínas. Objetivos: Analisar a interferência da atividade física no perfil lipídico de uma população residente em Portugal. Métodos: Estudo observacional descritivo transversal exploratório com 1027 indivíduos (idade: 18 aos 80 anos, 49% mulheres). Os dados foram analisados em SPSS (versão 20), tendo-se utilizado métodos de estatística descritiva e de análise bivariável entre os factores de risco vascular e as variáveis do perfil lipídico e ainda uma análise multivariável de regressão logística binária para medir a razão de riscos pelo odds ratio. O nível de significância foi estabelecido em 5%. Resultados: Na análise da relação entre atividade física e os biomarcadores do perfil lipídico verificou-se que existem benefícios no que diz respeito ao aumento dos níveis de HDL e de apoA1 e na diminuição dos níveis de TG com a prática regular de atividade física. Conclusões: A atividade física apresenta um papel importante na regulação do perfil lipídico evidenciando a necessidade de implementar estratégias multissectoriais de prevenção dos fatores de risco vascular, nomeadamente na área dos estilos de vida saudáveis que são fundamentais para a prevenção destas condições de saúde e para gerar ganhos em saúde.

Perfil de internamentos por Depressão Major no SNS português nos anos de 2008 e 2013 : variação em período de crise económica

RESUMO - O início da crise económica global colocou Portugal num contexto de restrição orçamental que gerou repercussões em várias áreas, especificamente na saúde mental das pessoas, evidenciadas a partir de 2009. O objetivo deste trabalho foi analisar o impacto da crise económica no perfil de internamentos por Depressão Major na população em idade ativa nos hospitais do SNS em Portugal Continental. Tratou-se de um estudo epidemiológico, observacional, descritivo e transversal. Foi efetuada uma análise individual, concretizada através da análise dos episódios de internamento; e ecológica, ao nível de distritos; nos anos de 2008 e 2013. Foram analisados dados relativos aos episódios de internamento, à população em idade ativa e às camas de internamento de psiquiatria. Os resultados permitem afirmar que os distritos com menores índices de urbanização e de densidade populacional apresentaram taxas de internamento por Depressão Major, na população em idade ativa, mais elevadas, e os seus habitantes apresentaram um risco de internamento superior, em ambos os períodos. Observou-se um aumento da taxa de internamentos e do risco de internamento por Depressão Major, na maioria dos distritos, no período de crise económica. Adicionalmente, verificou-se que a taxa de internamentos foi influenciada positivamente pelo número de camas disponíveis e ocorreu um aumento do número de internamentos por Depressão Major por cama de internamento disponível, no período de crise económica. Este estudo, de carater exploratório e com limitações identificadas, permitiu observar a variação geográfica e temporal do internamento por Depressão Major fomentando a necessidade de investigação futura neste âmbito.

Evaluation of antihypertensive drugs in patients with obstructive sleep apnea and in rats submitted to chronic intermittent hypoxia

RESUMO: A hipertensão arterial (HA) é uma patologia altamente prevalente, embora claramente subdiagnosticada, em doentes com síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS). Estas duas patologias apresentam uma estreita relação e a monitorização ambulatória da pressão arterial (MAPA), por um período de 24 horas, parece ser o método mais preciso para o diagnóstico de hipertensão em doentes com SAOS. No entanto, esta ferramenta de diagnóstico para além de ser dispendiosa e envolver um número acrescido de meios técnicos e humanos, é mais morosa e, por conseguinte, não é utilizada por rotina no contexto do diagnóstico da SAOS. Por outro lado, apesar da aplicação de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP – Continous Positive Airway Pressure) ser considerada a terapêutica de eleição para os doentes com SAOS, o seu efeito no abaixamento da pressão arterial (PA) parece ser modesto, exigindo, por conseguinte, a implementação concomitante de terapêutica anti-hipertensora. Acontece que são escassos os dados relativos aos regimes de fármacos anti-hipertensores utilizados em doentes com SAOS e, acresce ainda que, as guidelines terapêuticas para o tratamento farmacológico da HA, neste grupo particular de doentes, permanecem, até ao momento, inexistentes. A utilização de modelos animais de hipóxia crónica intermitente (CIH), que mimetizam a HA observada em doentes com SAOS, revela-se extremamente importante, uma vez que se torna imperativo identificar fármacos que promovam um controle adequado da PA neste grupo de doentes. No entanto, estudos concebidos com o intuito de investigar o efeito anti-hipertensor dos fármacos neste modelo animal revelam-se insuficientes e, por outro lado, os escassos estudos que testaram fármacos anti-hipertensores neste modelo não foram desenhados para responder a questões de natureza farmacológica. Acresce ainda que se torna imprescindível garantir a escolha de um método para administração destes fármacos que seja não invasivo e que minimize o stress do animal. Embora a gavagem seja uma técnica indiscutivelmente eficaz e amplamente utilizada para a administração diária de fármacos a animais de laboratório, ela compreende uma sequência de procedimentos geradores de stress para os animais e, que podem por conseguinte, constituir um viés na interpretação dos resultados obtidos. O objectivo global da presente investigação translacional foi contribuir para a identificação de fármacos anti-hipertensores mais efectivos para o tratamento da HT nos indivíduos com SAOS e investigar mecanismos subjacentes aos efeitos sistémicos associadas à SAOS bem como a sua modulação por fármacos anti-hipertensores. Os objectivos específicos foram: em primeiro lugar,encontrar novos critérios, baseados nas medidas antropométricas, que permitam a identificação de doentes com suspeita de SAOS, que erroneamente se auto-classifiquem como nãohipertensos, e desta forma promover um uso mais criterioso do MAPA; em segundo lugar, investigar a existência de uma hipotética associação entre os esquemas de fármacos antihipertensores e o controle da PA (antes e após a adaptação de CPAP) em doentes com SAOS em terceiro lugar, avaliar a eficácia do carvedilol (CVD), um fármaco bloqueador β-adrenérgico não selectivo com actividade antagonista α1 intrínseca e propriedades anti-oxidantes num modelo animal de hipertensão induzida pela CIH; em quarto lugar, explorar os efeitos da CIH sobre o perfil farmacocinético do CVD; e, em quinto lugar, investigar um método alternativo à gavagem para a administração crónica de fármacos anti-hipertensores a animais de laboratório. Com este intuito, na primeira fase deste projecto, fizemos uso de uma amostra com um número apreciável de doentes com SAOS (n=369), que acorreram, pela primeira vez, à consulta de Patologia do Sono do CHLN e que foram submetidos a um estudo polissonográfico do sono, à MAPA e que preencheram um questionário que contemplava a obtenção de informação relativa ao perfil da medicação anti-hipertensora em curso. Numa segunda fase, utilizámos um modelo experimental de HT no rato induzida por um paradigma de CIH. Do nosso trabalho resultaram os seguintes resultados principais: em primeiro lugar, o índice de massa corporal (IMC) e o perímetro do pescoço (PP) foram identificados como preditores independentes de “auto-classificação errónea” da HA em doentes com suspeita de SAOS; em segundo lugar, não encontramos qualquer associação com significado estatístico entre os vários esquemas de fármacos anti-hipertensores bem como o número de fármacos incluídos nesse esquemas, e o controle da PA (antes e depois da adaptação do CPAP); em terceiro lugar, apesar das doses de 10, 30 e 50 mg/kg de carvedilol terem promovido uma redução significativa da frequência cardíaca, não foi observado qualquer decréscimo na PA no nosso modelo animal; em quarto lugar, as razões S/(R+S) dos enantiómeros do CVD nos animais expostos à CIH e a condições de normóxia revelaram-se diferentes; e, em quinto lugar, a administração oral voluntária mostrou ser um método eficaz para a administração diária controlada de fármacos anti-hipertensores e que é independente da manipulação e contenção do animal. Em conclusão, os resultados obtidos através do estudo clínico revelaram que o controle da PA, antes e após a adaptação do CPAP, em doentes com SAOS é independente, quer do esquema de fármacos anti-hipertensores, quer do número de fármacos incluídos num determinado esquema. Os nossos resultados salientam ainda a falta de validade da chamada self-reported hypertension e sugerem que em todos os doentes com suspeita de SAOS, com HA não diagnosticada e com um IMC e um PP acima de 27 kg/m2 e 39 cm, respectivamente, a confirmação do diagnóstico de HA deverá ser realizada através da MAPA, ao invés de outros métodos que com maior frequência são utilizados com este propósito. Os resultados obtidos no modelo animal de HA induzida pela CIH sugerem que o bloqueio do sistema nervoso simpático, juntamente com os supostos efeitos pleiotrópicos do CVD, não parece ser a estratégia mais adequada para reverter este tipo particular de hipertensão e indicam que as alterações farmacocinéticas induzidas pela CIH no ratio S/(R+S) não justificam a falta de eficácia anti-hipertensora do CVD observada neste modelo animal. Por último, os resultados do presente trabalho suportam ainda a viabilidade da utilização da administração oral voluntária, em alternativa à gavagem, para a administração crónica de uma dose fixa de fármacos anti-hipertensores.---------------------------- ABSTRACT: Hypertension (HT) is a highly prevalent condition, although under diagnosed, in patients with obstructive sleep apnea (OSA). These conditions are closely related and 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) seems to be the most accurate measurement for diagnosing hypertension in OSA. However, this diagnostic tool is expensive and time-consuming and, therefore, not routinely used. On the other hand, although continuous positive airway pressure (CPAP) is considered the gold standard treatment for symptomatic OSA, its lowering effect on blood pressure (BP) seems to be modest and, therefore, concomitant antihypertensive therapy is still required. Data on antihypertensive drug regimens in patients with OSA are scarce and specific therapeutic guidelines for the pharmacological treatment of hypertension in these patients remain absent. The use of animal models of CIH, which mimic the HT observed in patients with OSA, is extremely important since it is imperative to identify preferred compounds for an adequate BP control in this group of patients. However, studies aimed at investigating the antihypertensive effect of antihypertensive drugs in this animal model are insufficient, and most reports on CIH animal models in which drugs have been tested were not designed to respond to pharmacological issues. Moreover, when testing antihypertensive drugs (AHDs) it becomes crucial to ensure the selection of a non-invasive and stress-free method for drug delivery. Although gavage is effective and a widely performed technique for daily dosing in laboratory rodents, it comprises a sequence of potentially stressful procedures for laboratory animals that may constitute bias for the experimental results. The overall goal of the present translational research was to contribute to identify more effective AHDs for the treatment of hypertension in patients with OSA and investigate underlying mechanisms of systemic effects associated with OSA, as well as its modulation by AHDs. The specific aims were: first, to find new predictors based on anthropometric measures to identify patients that misclassify themselves as non-hypertensive, and thereby promote the selective use of ABPM; second, to investigate a hypothetical association between ongoing antihypertensive regimens and BP control rates in patients with OSA, before and after CPAP adaptation; third, to determine, in a rat model of CIH-induced hypertension, the efficacy of carvedilol (CVD), a nonselective beta-blocker with intrinsic anti-α1-adrenergic activity and antioxidant properties; fourth, to explore the effects of CIH on the pharmacokinetics profile of CVD and fifth, to investigate an alternative method to gavage, for chronic administration of AHDs to laboratory rats. For that, in the first phase of this project, we used a sizeable sample of patients with OSA (n=369), that attended a first visit at Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE Sleep Unit, and underwent overnight polysomnography, 24-h ABPM and filled a questionnaire that included ongoing antihypertensive medication profile registration. In the second phase, a rat experimental model of HT induced by a paradigm of CIH that simulates OSA was used. The main findings of this work were: first, body mass index (BMI) and neck circumference (NC) were identified as independent predictors of hypertension misclassification in patients suspected of OSA; second, in patients with OSA, BP control is independent of both the antihypertensive regimen and the number of antihypertensive drugs, either before or after CPAP adaptation; third, although the doses of 10, 30 and 50 mg/Kg of CVD promoted a significant reduction in heart rate, no decrease in mean arterial pressure was observed; fourth, the S/(R+S) ratios of CVD enantiomers, between rats exposed to CIH and normoxic conditions, were different and fifth, voluntary ingestion proved to be an effective method for a controlled daily dose administration, with a define timetable, that is independent of handling and restraint procedures. In conclusion, the clinical study showed that BP control in OSA patients is independent of both the antihypertensive regimen and the number of antihypertensive drugs. Additionally, our results highlight the lack of validity of self-reported hypertension and suggest that all patients suspected of OSA with undiagnosed hypertension and with a BMI and NC above 27 Kg/m2 and 39 cm should be screened for hypertension, through ABPM. The results attained in the rat model of HT related to CIH suggest that the blockade of the sympathetic nervous system together with the putative pleiotropic effects of carvedilol is not able to revert hypertension induced by CIH and point out that the pharmacokinetic changes induced by CIH on S/(R+S) ratio are not apparently responsible for the lack of efficacy of carvedilol in reversing this particular type of hypertension. Finally, the results here presented support the use of voluntary oral administration as a viable alternative to gavage for chronic administration of a fixed dose of AHDs.

Perfil imunológico de grávidas atópicas versus grávidas saudáveis

RESUMO: A prevalência das doenças atópicas tem vindo a aumentar, em especial ao nível dos países ocidentalizados. Vários fatores têm sido apontados para justificar este aumento de prevalência,destacando-se o reduzido tamanho das famílias, o elevado uso de antibióticos, a melhoria das condições sanitárias, bem como a diminuição quer das infeções de helmintas, quer da contaminação orofecal. Alguns estudos têm também avaliado a influência do ambiente pré-natal no desenvolvimento de atopia e asma. Da análise da literatura, parece inegável a importância deste período para o desenvolvimento do sistema imunitário. Neste âmbito, a transmissão de atopia à descendência em mulheres atópicas, e concretamente com asma alérgica, poderá ser moldada desde este período. A possibilidade de identificar marcadores de risco precoces para o desenvolvimento de atopia poderá ser o primeiro passo para o desenvolvimento de estratégias de prevenção para os indivíduos em risco. Este trabalho pretendeu abordar o sistema imunitário materno de forma a enriquecer a sua caraterização desde o terceiro trimestre da gravidez até ao fim do puerpério. Para além da exploração de perfis celulares e citocínicos maternos (nos quais se incluiu sobretudo a avaliação de diferentes populações de células T e B, com funções efetoras e reguladoras), foi também considerada a sua eventual relação com o desenvolvimento de atopia nas crianças. Foram recrutadas 135 mulheres com critérios para serem incluídas num dos 4 grupos do estudo: grávidas atópicas – GA (n=24), não grávidas atópicas – NGA (n=32), grávidas saudáveis – GS (n=44) e não grávidas saudáveis – NGS (n=35). Foram caraterizadas por Citometria de Fluxo populações de leucócitos e linfócitos, com particular interesse nos perfis maturativos de linfócitos T e B, bem como nas subpopulações de células T e B reguladoras. Foi ainda efetuada uma análise funcional, para avaliar a capacidade de produção de citocinas pelos linfócitos T e B. Foram igualmente avaliadas as concentrações de citocinas séricas por ensaios imunoenzimáticos. Estes parâmetros imunológicos maternos foram acompanhados desde o terceiro trimestre de gestação, até depois do puerpério (primeiras 6 semanas pós parto), e aos seis meses de idade, foi efetuada uma avaliação clínica das crianças. As mulheres não grávidas atópicas apresentaram contagens celulares mais elevadas para a generalidade das populações leucocitárias e linfocitárias (em relação a mulheres não grávidas saudáveis). Destaca-se ainda uma maior presença de eosinófilos nas mulheres NGA (p=0,0009; teste de Mann-Whitney U), que tinham igualmente os seus compartimentos linfocitários T e B mais ricos em células de memória, em relação às mulheres NGS. Para os perfis de regulação, verificou-se que as células T reguladoras se encontravam percentualmente aumentadas (p≤0,003; teste de Mann-Whitney U), tal omo as células T produtoras de IL10 após estimulação (p≤0,03; teste de Mann-Whitney U) em mulheres NGA. Também se observou uma maior expressão de Foxp3 (p=0,0002; teste de Mann-Whitney U), e ainda a diminuição dos níveis séricos de IFN-γ nas mulheres NGA (p=0,0019; teste de Mann-Whitney U), em relação a mulheres NGS. De um modo geral, as alterações verificadas nos parâmetros imunológicos de mulheres grávidas atópicas no terceiro trimestre da gravidez foram semelhantes às observadas em mulheres grávidas saudáveis. Comparadas com mulheres NGA, nas mulheres grávidas atópicas ocorreu uma alteração substancial da fórmula leucocitária, com um importante incremento de neutrófilos (p<0,0001; teste de Mann-Whitney U) e diminuição dos valores das restantes populações leucocitárias. A diminuição nas contagens de linfócitos totais estendeu-se a grande parte das subpopulações linfocitárias caraterizadas. Nos compartimentos linfocitários T e B foi possível observar uma diminuição das subpopulações de células de memória. Verificou-se igualmente na gravidez uma menor expressão de Foxp3 em mulheres GA (p<0,0001; teste de Mann-Whitney U) e ainda menos células B CD24HiCD38Hi circulantes (p=0,0012; teste de Mann-Whitney U). Ocrreu ainda uma diminuição relativa das células T CD4 produtoras de IFN-γ em mulheres GA (p≤0,024; teste de Mann-Whitney U), e uma maior presença de células T CD8 produtoras de IL17 (p=0,0172; teste de Mann-Whitney U), em relação ao observado em mulheres NGA. Depois do puerpério, no compartimento T de mulheres do grupo GA, verificou-se um aumento das populações de células de memória. Em comparação com a gravidez, após o puerpério o compartimento B, apresentou nas mulheres GA um aumento significativo da subpopulação de células B de transição (p<0,0001; teste de Wilcoxon). Verificou-se, igualmente em mulheres GA após o puerpério, uma maior expressão de Foxp3 nas células T reguladoras (p<0,0001; teste de Wilcoxon) e o aumento das populações de células T circulantes produtoras de IFN-γ (p≤0,0234; teste de Wilcoxon). As modulações das populações T e B desde a gravidez até depois do puerpério ocorreram de forma semelhante nas mulheres dos grupos GA e GS. Apesar de as mulheres GA manterem um perfil imunológico próximo do das mulheres GS depois do puerpério, aconteceu também neste período um processo de reaproximação ao perfil observado nas mulheres NGA. As mulheres GA com manifestações de risco para atopia na descendência (comparadas com mulheres GA sem manifestações de risco para atopia na descendência até aos 6 meses de vida) apresentaram uma maior proporção de células T e menor proporção de células B, percentagens mais elevadas de células T CD8 de memória efetoras, de células B de transição e de células B CD24HiCD38Hi, e contagens mais baixas de células B de memória. Na avaliação destes parâmetros como marcadores de risco para o desenvolvimento de atopia verificou-se que o parâmetro com melhor desempenho foi a percentagem de células B de transição, com uma Odds-Ratio de 54,0 [IC 95%: 4,2-692,9; (p=0,0005)], sensibilidade de 90,0% [IC 95%: 55,5 – 99,8] e especificidade de 85,7% [IC 95%: 57,2 – 98,2]. Este estudo foi pioneiro em Portugal, e no mundo, no que se refere ao acompanhamento do compartimento linfocitário B circulante, abordando o seu perfil de maturação, e em particular as células B com funções reguladoras, desde a gravidez até ao fim do puerpério, em mulheres atópicas e não atópicas. A este nível, encontram-se estudos na literatura a documentar a alteração do compartimento B durante a gravidez. O presente trabalho reporta agora que alterações, como a diminuição do número de células B em circulação, são impostas também na mulher atópica. Em suma, demonstrou-se a existência de um perfil imunológico caraterístico em mulheres atópicas, que sofre alterações significativas durante a gravidez, tendendo os parâmetros imunológicos a normalizar após o puerpério. O compartimento T, para o qual a literatura é mais rica em estudos e abordagens, demonstrou também neste trabalho oscilações caraterísticas entre o período pré e pós-natal. Verificaram-se sobretudo variações nos compartimentos de células T de memória, sem grandes alterações ao nível das células Treg no que se refere à sua presença em circulação. Apenas a registar a menor expressão de Foxp3 nas células Treg durante a gestação observada em mulheres atópicas, tal como em mulheres saudáveis (como também já foi relatado em estudos anteriores). Apesar de muitos dos dados se encontrarem em concordância com a literatura, quer no que se refere às subpopulações de células de memória, quer no que se refere às células Treg, também se encontram resultados discordantes, por exemplo documentando variações numéricas nas células Treg em circulação em mulheres atópicas e mulheres atópicas grávidas. A importância de harmonizar protocolos e fenótipos, parece crucial na abordagem de estudos futuros. Ao nível do risco para a atopia na descendência de mulheres atópicas, acrescentou-se ainda a possibilidade de definir marcadores não invasivos para a criança, em particular as células B de transição. Estas células, cuja maior presença em circulação no recém-nascido foi recentemente associada com manifestações alérgicas subsequentes, são agora apontadas já na mulher atópica, grávida do terceiro trimestre, como um elemento de risco para o desenvolvimento de atopia. Os marcadores de risco descritos, para além de facilmente poderem vir a ser englobados no âmbito dos normais rastreios maternos durante a gravidez, apresentam ainda a vantagem da precocidade do diagnóstico, permitindo não só a possibilidade de prevenção pós-natal, mas estendendo esta possibilidade ao período gestacional.----------------------------ABSTRACT: The prevalence of atopic diseases has been increasing, especially in Westernized countries. Several factors have been suggested to justify this increase in prevalence, as the small size of families, the high use of antibiotics, the improvement in sanitation conditions, as well as the reduction of both helminth infections, and orofecal contamination. A few studies have adressed the influence of prenatal environment on the development of atopy and asthma. From literature, it seems undeniable the importance of the prenatal period for the development of the immune system. In this context, the transmission of atopy to the progeny in atopic women, and specifically in women with allergic asthma, can be modulated from this period on. The ability to detect early risk markers for the development of atopic diseases may be the first step in the development of prevention strategies for individuals at risk. This study aimed to approach the maternal immune system in order to enrich its characterization from the third trimester of pregnancy until the end of the puerperium period. In addition to the evaluation of the maternal cellular profiles (in which, mostly, diferente populations of T and B cells with effector and regulatory functions were included) and citokines, the relation between these profiles and the development of atopy in the progeny was also assessed. 135 women were recruited for this study, and fullfiled the inclusion criteria necessary to be included in one of the four groups preset: atopic pregnant women - GA (n = 24), atopic nonpregnant women - NGA (n = 32), healthy pregnant women - GS (n = 44) and healthy nonpregnant women - NGS (n = 35). Populations of leukocytes and lymphocytes, and particularty maturation profiles of T and B lymphocytes, as well as subpopulations of T and B cells with regulatory functions, were characterized by flow cytometry. Functional assays were also performed, to assess the ability of cytokine production by T and B lymphocytes. Serum cytokine concentrations were assessed as well by enzymatic immunoassays. These maternal imune parameters were monitored since the third trimester of pregnancy until the end of the puerperium period (first six weeks after delivery). A clinical evaluation of all the newborn children was performed at the age of six months. Non-atopic pregnant women presented higher cell counts for most leukocyte and lymphocyte populations (compared to healthy non-pregnant women). We should also highlight the increased presence of eosinophils in NGA women (p = 0,0009; Mann-Whitney U test). Again compared to NGS women, NGA women showed increased memory cells within the circulating T and B lymphocyte compartments. Considering the regulatory profiles, NGA women presented higher percentages of regulatory T cells (p≤0,003; Mann-Whitney U test) and IL10 producing T cells after stimulation (p≤0,03; Mann Whitney U), as well as increased expression of Foxp3 (p = 0,0002; Mann-Whitney U test), and also decreased serum levels of IFN-γ (p = 0,0019; test Mann-Whitney U test) compared to NGS women. In general, the changes observed in immune parameters of atopic pregnant women in the third trimester of gestation were similar to those observed in healthy pregnant women. Comparing pregnant and non-pregnant atopic women, an important change in leukocyte subsets was observed, with a significant increase of neutrophils (p <0,0001; Mann-Whitney U test) and the consequent diminution of the remaining leukocyte populations in the GA group. The decrease in total lymphocyte counts was extended to most of the lymphocyte subsets characterized. It was possible to detect a decrease in memory cell subsets within the T and B lymphocyte compartments, also. During pregnancy, a lower expression of Foxp3 was reported in GA women (p <0,0001; Mann-Whitney U test) and, besides, lesser CD24HiCD38Hi B cells were present in circulation in these women, compared to NGA women (p = 0,0012; Mann-Whitney U test). There was still a decrease in the percentages of IFN-γ-producing CD4 T cells in GA women (p≤0,024; Mann-Whitney U test) and a greater presence of IL17-producing CD8 T cells (p = 0,0172; Mann-Whitney U test), compared to the levels observed in NGA women. At the end of the puerperium, there was an increase in memory cell subpopulations within the T cell compartment of GA women. Compared with the pregnancy evaluation, after puerperium, the B cell compartment showed a significant increase in the transitional subpopulation (p<0,0001; Wilcoxon test), in GA women. Moreover, after puerperium, GA women exhibited a greater expression of Foxp3 in Treg cells (p <0,0001; Wilcoxon test) and there was an increase in circulating IFN-γ-producing T cells (p≤0,0234; Test Wilcoxon). The modulations of T and B cell subpopulations from pregnancy until the end of puerperium were similar in women of GA and GS groups. Although at the end of puerperium, GA women still kept an immune profile close the one observed in GS women, at this time point, there were also signs of rapprochement between the immune profiles observed in women of GA and NGA groups. GA women with atopic manifestations in the offspring (compared to GA women without atopic manifestations in the offspring at the age of 6 months) presented higher proportions of T cells and lower proportions of B cells, higher percentages of effector memory CD8 T cells, transitional B cells and CD24HiCD38Hi B cells, and, finally, lower absolute counts of memory B cells. In the evaluation of these parameters as risk markers for the development of atopy, the parameter which presented the best performance was the percentage of transitional B cells, with an Oddsratio of 54,0 [95% CI: 4,2 to 692,9; (p = 0,0005)], sensitivity of 90,0% [95% CI: 55,5 to 99,8] and a specificity of 85,7% [95% CI: 57,2 to 98,2]. This study was a pioneer in Portugal, and in the world, in what concerns the monitoring of the circulating B cell compartment, addressing not only the maturation profile, but, in particular, B cells with regulatory functions, from pregnancy untill after puerperium, in atopic and non-atopic women. Literature presents evidence of a typical change in circulating B cells during pregnancy. This study now reports that changes, such as the decrease in the number of circulating B cells,/ are also imposed by pregnancy in atopic woman. In brief, it demonstrated the existence of a characteristic immune profile in atopic women, which undergoes significant alterations during pregnancy, tending to normalize after the puerperium. As for the T cell compartment, for which the literature is richer in studies and approaches, this study also showed characteristic fluctuations between the pre- and postnatal periods. There were variations mostly in the memory subsets within the T cell compartment, without major changes in regulatory T cells regarding their presence in circulation. Only the expression of Foxp3 in Treg cells presented lower levels during pregnancy, in both atopic and healthy women (as previously reported in other studies). Although much of the data now reported are in agreement with literature, regarding either memory cell subsets or regulatory T cells, there are also conflicting results, for example documenting changes in the numbers of regulatory T cells circulating in atopic pregnant and atopic non-pregnant women. The importance of harmonizing protocols and phenotypes seems crucial for the establishement of future studies. Considering the risk for atopy in the offspring of atopic women, this study added the possibility to define non-invasive markers for the child, in particular transitional B cells. These cells, whose greater presence in circulation in newborns has recently been associated with subsequent allergy development, are here identified in atopic pregnant women in the third trimester of gestation as a risk factor in the development of atopy in their progeny. The risk factors described, besides having the capacity to easily become integrated within the normal maternal screening protocols during pregnancy, also have the advantage of an early diagnosis, allowing not only the possibility of postnatal prevention but extending this possibility to the prenatal period.

Evolução, a curto prazo, do perfil do estado de nutrição no transplante hepático, em adultos : contributo para otimização da abordagem clínica e nutricional

RESUMO:Contexto: A avaliação do estado de nutrição do doente com indicação para transplante hepático (TH) deve ser abrangente, considerando o amplo espetro de situações clínicas e metabólicas. As alterações metabólicas relacionadas com a doença hepática podem limitar a aplicação de métodos de avaliação nutricional, subestimando a desnutrição. Após o TH, é expectável a reversão dos distúrbios metabólicos da doença hepática, pela melhoria da função do fígado. No entanto, algumas complicações metabólicas podem surgir após o TH, relacionadas com a má-nutrição, a desnervação hepática e o uso prolongado de imunossupressão, comprometendo os resultados clínicos a longo-prazo. A medição longitudinal e confiável do metabolismo energético e dos compartimentos corporais após o TH, avaliada em conjunto com fatores influentes no estado de nutrição, pode identificar precocemente situações de risco e otimizar e individualizar estratégias clínicas e nutricionais com vantagens no prognóstico. Objetivo: Avaliar longitudinalmente, a curto prazo, o estado de nutrição após o TH em doentes com insuficiência hepática por doença crónica e identificar os fatores, para além da cirurgia, que determinam diferentes evoluções do metabolismo energético e da composição corporal. Métodos: Foi estudada uma coorte de indivíduos com indicação para TH por doença hepática crónica, admitidos consecutivamente para TH ortotópico eletivo, durante 2 anos. Foram programados 3 momentos de avaliação: na última consulta pré-TH (T0), logo que adquirida autonomia respiratória e funcional após o TH (T1) e um mês após o TH (T2). Nesses momentos, foram medidos no mesmo dia: o suprimento nutricional por recordatório das últimas 24 horas, o estado de nutrição por Avaliação Subjetiva Global (ASG), o gasto energético em repouso (GER) por calorimetria indireta, a antropometria, a composição corporal por bioimpedância elétrica tetrapolar multifrequências e a força muscular por dinamometria de preensão palmar. O índice de massa magra (IMM) e a massa celular corporal (MCC) foram usados como indicadores do músculo esquelético e a percentagem de massa gorda (%MG) e o índice de massa gorda (IMG) como indicadores de adiposidade. O GER foi comparado com o estimado pelas fórmulas de Harris-Benedict para classificação do estado metabólico em:hipermetabolismo (GER medido >120% do GER estimado), normometabolismo (GER medido entre 80 e 120% do GER estimado) e hipometabolismo (GER medido <80% do GER estimado). Foi utilizada análise multivariável: por regressão logística, para identificar variáveis associadas à possibilidade (odds ratio – OR) de pertencer a cada grupo metabólico pré-TH; por regressão linear múltipla, para identificar variáveis associadas à variação dos compartimentos corporais no período pós-TH; e por modelos de efeitos mistos generalizados, para identificar variáveis associadas à evolução do GER e dos compartimentos corporais entre o período pré- e pós-TH. Resultados: Foram incluídos 56 indivíduos com idade, média (DP), 53,7 (8,5) anos, 87,5% do sexo masculino, 23,2% com doença hepática crónica de etiologia etanólica. Após o TH, em 60,7% indivíduos foi administrado regime imunossupressor baseado no tacrolimus. Os indivíduos foram avaliados [mediana (AIQ)] 90,5 (P25: 44,2; P75: 134,5) dias antes do TH (T0), 9,0 (P25: 7,0; P75: 12,0) dias após o TH (T1) e 36,0 (P25: 31,0; P75: 43,0) dias após o TH (T2). Após o TH houve melhoria significativa do estado de nutrição, com diminuição da prevalência de desnutrição classificada pela ASG (37,5% em T0, 16,1% em T2, p<0,001). Antes do TH, 41,1% dos indivíduos eram normometabólicos, 37,5% hipometabólicos e 21,4% hipermetabólicos. A possibilidade de pertencer a cada grupo metabólico pré-TH associou-se à: idade (OR=0,899, p=0,010) e desnutrição pela ASG (OR=5,038, p=0,015) para o grupo normometabólico; e índice de massa magra (IMM, OR=1,264, p=0,049) e etiologia viral da doença hepática (OR=8,297, p=0,019) para o grupo hipermetabólico. Não se obteve modelo múltiplo para o grupo de hipometabólico pré-TH, mas foram identificadas associações univariáveis com a história de toxicodependência (OR=0,282, p=0,047) e com a sarcopénia pré- TH (OR=8,000, p=0,040). Após o TH, houve normalização significativa e progressiva do estado metabólico, indicada pelo aumento da prevalência de normometabolismo (41,1% em T0, 57,1% em T2, p=0,040). Foram identificados diferentes perfis de evolução do GER após o TH, estratificado pelo estado metabólico pré-TH: no grupo hipometabólico pré-TH, o GER (Kcal) aumentou significativa e progressivamente (1030,6 em T0; 1436,1 em T1, p=0,001; 1659,2 em T2, p<0,001); no grupo hipermetabólico pré-TH o GER diminuiu significativa e progressivamente (2097,1 em T0; 1662,5 em T1, p=0,024; 1493,0 em T2, p<0.001); no grupo normometabólico não houve variações significativas. Os perfis de evolução do GER associaram-se com: peso corporal (β=9,6, p<0,001) e suprimento energético (β=13,6, p=0,005) na amostra total; com peso corporal (β=7,1, p=0,018) e contributo energético dos lípidos (β=18,9, p=0,003) no grupo hipometabólico pré-TH; e com peso corporal (β=14,1, p<0,001) e desnutrição pela ASG (β=-171,0, p=0,007) no grupo normometabólico pré-TH.Houve redução transitória dos compartimentos corporais entre T0 e T1, mas a maioria destes recuperou para valores semelhantes aos pré-TH. As exceções foram a água extracelular, que diminuiu entre T0 e T2 (média 18,2 L e 17,8 L, p=0,042), a massa gorda (média 25,1 Kg e 21,7 Kg, p<0,001) e o IMG (média 10,6 Kg.m-2 e 9,3 Kg.m-2, p<0,001) que diminuíram entre T1 e T2. Relativamente à evolução dos indicadores de músculo esquelético e adiposidade ao longo do estudo: a evolução do IMM associou-se com força de preensão palmar (β=0,06, p<0,001), creatininémia (β=2,28, p<0,001) e número total de fármacos administrados (β=-0,21, p<0,001); a evolução da MCC associou-se com força de preensão palmar (β=0,16, p<0,001), creatininémia (β=4,17, p=0,008) e número total de fármacos administrados (β=-0,46, p<0,001); a evolução da %MG associou-se com força de preensão palmar (β=-0,11, p=0,028), história de toxicodependência (β=-5,75, p=0,024), creatininémia (β=-5,91, p=0,004) e suprimento proteico (β=-0,06, p=0,001); a evolução do IMG associou-se com história de toxicodependência (β=- 2,64, p=0,019), creatininémia (β=-2,86, p<0,001) e suprimento proteico (β=-0,02, p<0,001). A variação relativa (%Δ) desses compartimentos corporais entre T1 e T2 indicou o impacto da terapêutica imunossupressora na composição corporal: o regime baseado na ciclosporina associou-se positivamente com a %Δ do IMM (β=23,76, p<0,001) e %Δ da MCC (β=26,58, p<0,001) e negativamente com a %Δ MG (β=-25,64, p<0,001) e %Δ do IMG (β=-25,62, p<0,001), relativamente ao regime baseado no tacrolimus. Os esteróides não influenciaram a evolução do GER nem com a dos compartimentos corporais. Conclusões: O estado de nutrição, avaliado por ASG, melhorou significativamente após o TH, traduzida pela diminuição da prevalência de desnutrição. O normometabolismo pré-TH foi prevalente e associou-se à menor idade e à desnutrição pré- TH. O hipometabolismo pré-TH associou-se à história de toxicodependência e à sarcopénia pré-TH. O hipermetabolismo pré-TH associou-se ao maior IMM e à etiologia viral da doença hepática. Após o TH, houve normalização progressiva do estado metabólico. Foram identificados três perfis de evolução do GER, associando-se com: peso corporal e suprimento energético na amostra total; peso corporal e contributo energético dos lípidos no grupo hipometabólico pré- TH; e peso corporal e desnutrição pela ASG no grupo normometabólico pré-TH. Foram identificados diferentes perfis de evolução da composição corporal após TH. A evolução do músculo esquelético associou-se positivamente com a força de preensão palmar e a creatininémia e negativamente com o número total de fármacos administrados. A evolução da adiposidade (%MG e IMG) associou-se inversamente com a história de toxicodependência, a creatininémia e o suprimento proteico; adicionalmente, a %MG associou-se inversamente com a força de preensão palmar. O regime baseado na ciclosporina associou-se independentemente com diminuição da adiposidade e aumento do músculo esquelético, comparativamente ao regime baseado no tacrolimus.---------------------------ABSTRACT:Background: The assessment of nutritional status in patients undergoing liver transplantation (LTx) should be comprehensive, accounting for the wide spectrum of the clinical and metabolic conditions. The metabolic disturbances related to liver disease may limit the precision and accuracy of traditional nutritional assessment methods underestimating the undernourishment. After LTx, it is expected that many metabolic derangements improve with the recovery of liver function. However, some metabolic complications arising after LTx, related to nutritional status, hepatic denervation, and prolonged immunosuppression, may compromise the longterm outcome. A reliable longitudinal assessment of both energy metabolism and body compartments after LTx, combined with assessments of other factors potentially affecting the nutritional status, may enable a better interpretation on the relationship between the metabolic and the nutritional status. These reliable assessments may precociously identify nutritional risk conditions and optimize and customize clinical and nutritional strategies improving the prognosis. Objective: To assess longitudinally the nutritional status shortly after orthotopic LTx in patients with chronic liver disease, and identify factors, beyond surgery, determining different energy metabolism and body composition profiles.Methods: A cohort of consecutive patients who underwent LTx due to chronic liver disease was studied within a period of two years. The assessments were performed in three occasions: at the last visit before LTx (T0), after surgery as soon as respiratory and functional autonomy was established (T1), and approximately one month after surgery (T2). On each occasion all assessments were performed on the same day, and included: the dietary assessment by 24- hour dietary recall, nutritional status by the Subjective Global Assessment (SGA), the resting energy expenditure (REE) by indirect calorimetry, anthropometry, body composition by multifrequency bioelectrical impedance analysis, and muscle strength by handgrip strength. Both the lean mass index (LMI) and body cell mass (BCM) were used as surrogates of skeletal muscle, and both the percentage of fat mass (%FM) and fat mass index (FMI) of adiposity. The REE was predicted according to the Harris and Benedict equation. Hypermetabolism was defined as a measured REE more than 120% of the predicted value; normometabolism as a measured REE within 80-120% of the predicted value; and hypometabolism as a measured REE less than 80% of the predicted value. Multiple regression analysis was used: by logistic regression to identify variables associated with odds of belong each pre-LTx metabolic groups; by linear multiple regression analysis to identify variables associated with body compartments relative variations (%Δ) in the post-LTx period; and by mixed effects models to identify variables associated with the REE and body compartments profiles pre- and post-LTx. Results: Fifty six patients with a mean (SD) of 53.7 (8.5) years of age were included, 87.5% were men and 23.2% with alcoholic liver disease. After LTx 60.7% individuals were assigned to tacrolimus-based immunosuppressive regimen. The patients were assessed at a median time (inter-quartil range) of 90.5 (P25 44.2; P75 134.5) days before LTx (T0), at a median time of 9.0 (P25 7.0; P75 12.0) (T1) and 36 (P25 31.0; P75 43.0) (T2) days after LTx. After LTx the nutritional status significantly improved: the SGA-undernourishment decreased from 37.5% (T0) to 16.1% (T2) (p<0.001). Before LTx, 41.1% patients were normometabolic, 37.5% hypometabolic, and 21.4% hypermetabolic. The predictors of each pre-LTx metabolic group were: age (OR=0.899, p=0.010) and SGA-undernourishment (OR=5.038, p=0.015) for the normometabolic group; and LMI (OR=1.264, p=0.049) and viral etiology of liver disease (OR=8.297, p=0.019) for the hypermetabolic group. No multiple model was found for the pre-LTx hypometabolic group, but univariate association was found with history of drug addiction (OR=0.282, p=0.047) and pre- LTx sarcopenia (OR=8.000, p=0.040). After LTx a significant normalization of the metabolic status occurred, indicated by the increase in the prevalence of normometabolic patients (from T0: 41.1% to T2: 57.1%, p=0.040). Different REE profiles were found with REE stratified by preoperative metabolic status: in the hypometabolic group a significant progressive increase in mean REE (Kcal) was observed (T0: 1030.6; T1: 1436.1, p=0.001; T2: 1659.2, p<0.001); in the hypermetabolic group, a significant progressive decrease in mean REE (Kcal) was observed (T0: 2097.1; T1: 1662.5, p=0.024; T2: 1493.0, p<0.001); and in the normometabolic group, no significant differences were found. The REE profiles were associated with: body weight (β- estimate=9.6, p<0.001) and energy intake (β-estimate=13.6, p=0.005) in the whole sample; with body weight (β-estimate=7.1, p=0.018) and %TEV from lipids (β-estimate=18.9, p=0.003) in the hypometabolic group; and with body weight (β-estimate=14.1, p<0.001), and SGAundernourishment (β-estimate=-171, p=0.007) in the normometabolic group. A transient decrease in most body compartments occurred from T0 to T1, with subsequent catch-up to similar preoperative values. Exceptions were the extracellular water, decreasing from T0 to T2 (mean 18.2 L to 17.8 L, p=0.042), the fat mass (mean 25.1 Kg to 21.7 Kg, p<0.001) and FMI (mean 10.6 Kg.m-2 to 9.3 Kg.m-2, p<0.001), decreasing from T1 to T2. Significant predictors of skeletal muscle and adiposity profiles were found: LMI evolution was associated with handgrip strength (β-estimate=0.06, p<0.001), serum creatinine (β- estimate=2.28, p<0.001) and number of medications (β-estimate=-0.21, p<0.001); BCM evolution was associated with handgrip strength (β-estimate=0.16, p<0.001), serum creatinine (β-estimate=4.17, p<0.001) and number of medications (β-estimate=-0.46, p<0.001); the %FM evolution was associated with handgrip strength (β-estimate=-0.11, p=0.028), history of drug addiction (β-estimate=-5.75, p=0.024), serum creatinine (β-estimate=-5.91, p=0.004) and protein intake (β-estimate=-0.06, p=0.001); and FMI evolution was associated with history of drug addiction (β-estimate=-2.64, p=0.019), serum creatinine (β-estimate=-2.86, p<0.001) and protein intake (β-estimate=-0.02, p<0.001). The %Δ of the aforementioned body compartments from T1 to T2 indicated the influence of immunosuppressive agents on body composition: the cyclosporine-based regimen, compared with tacrolimus-based regimen, was positively associated with %Δ LMI (β-estimate=23.76, p<0.001) and %Δ BCM (β- estimate=26.58, p<0.001), and inversely associated with %Δ FM (β-estimate=-25.64, p<0.001) and %Δ FMI (β-estimate=-25.62, p<0.001). No significant changes in REE or body composition were observed associated with dose or duration of steroid therapy. Conclusions: The SGA-assessed nutritional status improved shortly after LTx, with significant decrease in prevalence undernourished individuals. XXI Preoperative normometabolism was prevalent and was associated with younger age and SGAundernourishment before LTx. Preoperative hypometabolism was associated with history of drug addiction and pre-LTx sarcopenia. Preoperative hypermetabolism was associated with higher LMI and viral etiology of liver disease. A significant normalization of the metabolic status was observed after LTx. The REE profiles were positively predicted by body weight and energy intake in the whole sample, by body weight and percentage of energy intake from lipids in the preoperative hypometabolic patients, and by body weight and SGA–undernourishment in the preoperative normometabolic patients. Different body composition profiles were found after LTx. Skeletal muscle profile was positively associated with handgrip strength and serum creatinine, and inversely with the number of medications. The adiposity profile was inversely associated with history of drug addiction, serum creatinine and protein intake. Additionally, the %FM evolution was inversely associated with handgrip strength. The cyclosporine-based regimen, compared with tacrolimus-based regimen, was independently associated with skeletal muscle increase and adiposity decrease.

Impacto da crise no volume e perfil de internamento de doentes com VIH-SIDA em Portugal Continental : análise temporal 2001-2012

RESUMO - Contexto: O início da crise económica em Portugal no ano de 2009 colocou o país numa grave recessão económica aliada a diversas medidas de austeridade. Como consequência assistiu-se, ao nível nacional, uma diminuição do PIB, aumento do desemprego e assim como uma série de restrições orçamentais em várias áreas, nomeadamente a da saúde. Apesar de existir inúmeros estudos que avaliaram o impacto das recessões económicas na saúde os resultados são controversos e não existe um consenso quanto a esta associação. No que se refere às doenças infeciosas o número de estudos é bastante mais reduzido. O objetivo deste estudo foi o de analisar o impacto da crise atual no volume e perfil de internamento de doentes com VIH/SIDA, de forma a complementar a escassa evidência existente neste domínio. Metodologia: Foram analisados 53,296 episódios de internamento nos hospitais do SNS entre o ano de 2001 e 2012, cujo diagnóstico principal é a infeção pelo VIH/SIDA. Considerou-se o ano de 2009 como o ano inicial da crise. Através de regressões multivariadas avaliou-se o impacto da crise no volume de doentes internados, duração de internamento, número de co-morbilidades, risco de ser admitido via urgência e risco de mortalidade no internamento. Adicionalmente repetiu-se a análise por região NUTS II de Portugal Continental (Norte, Alentejo, LVT, Centro e Algarve). Resultados: A crise não teve impacto no volume de doentes internados. No entanto, após o ano de 2009, registou-se uma diminuição de 5.6% na duração de internamento; um aumento de 1.6% no número de co-morbilidades; um aumento de 11.1% no risco de ser admitido via urgência e um aumento de 8.6% do risco de mortalidade no internamento. As análises por região permitiram verificar que as regiões mais afetadas pela crise foram a região LVT e a região Norte. Conclusão: A crise em Portugal não teve impacto na incidência de internamentos por VIH/SIDA. Porém o aumento do número de co-morbilidades, do risco de ser admitido via urgência e do risco de mortalidade no internamento parece refletir um agravamento da severidade dos casos após o ano de 2009. Adicionalmente a diminuição da duração de internamento com o efeito da crise poderá refletir tanto aumento da eficiência dos cuidados prestados ou ao contrário, uma diminuição da sua qualidade.