Immune reconstitution after autologous hematopoietic stem cell transplantation

Abstract The investigation of the web of relationships between the different elements of the immune system has proven instrumental to better understand this complex biological system. This is particularly true in the case of the interactions between B and T lymphocytes, both during cellular development and at the stage of cellular effectors functions. The understanding of the B–T cells interdependency and the possibility to manipulate this relationship may be directly applicable to situations where immunity is deficient, as is the case of cancer or immune suppression after radio and chemotherapy. The work presented here started with the development of a novel and accurate tool to directly assess the diversity of the cellular repertoire (Chapter III). Contractions of T cell receptor diversity have been related with a deficient immune status. This method uses gene chips platforms where nucleic acids coding for lymphocyte receptors are hybridized and is based on the fact that the frequency of hybridization of nucleic acids to the oligonucleotides on a gene chip varies in direct proportion to diversity. Subsequently, and using this new method and other techniques of cell quantification I examined, in an animal model, the role that polyclonal B cells and immunoglobulin exert upon T cell development in the thymus, specifically on the acquisition of a broader repertoire diversity by the T cell receptors (Chapter IV and V). The hypothesis tested was if the presence of more diverse peptides in the thymus, namely polyclonal immunoglobulin, would induce the generation of more diverse T cells precursors. The results obtained demonstrated that the diversity of the T cell compartment is increased by the presence of polyclonal immunoglobulin. Polyclonal immunoglobulin, and particularly the Fab fragments of the molecule, represent the most diverse self-molecules in the body and its peptides are presented by antigen presenting cells to precursor T cells in the thymus during its development. This probably contributes significantly to the generation of receptor diversity. Furthermore, we also demonstrated that a more diverse repertoire of T lymphocytes is associated with a more effective and robust T cell immune function in vivo, as mice with a more diverse T cell receptors reject minor histocompatiblility discordant skin grafts faster than mice with a shrunken T cell receptor repertoire (Chapter V). We believe that a broader T cell receptor diversity allows a more efficient recognition and rejection of a higher range of external and internal aggressions. In this work it is demonstrated that a reduction of TCR diversity by thymectomy in wild type mice significantly increased survival of H-Y incompatible skin grafts, indicating decrease on T cell function. In addiction reconstitution of T-cell diversity in mice with a decreased T cell repertoire diversity with immunoglobulin Fab fragments, lead to a increase on TCR diversity and to a significantly decreased survival of the skin grafts (Chapter V). These results strongly suggest that increases on T cell repertoire diversity contribute to improvement of T cell function. Our results may have important implications on therapy and immune reconstitution in the context of AIDS, cancer, autoimmunity and post myeloablative treatments. Based on the previous results, we tested the clinical hypothesis that patients with haematological malignancies subjected to stem cell transplantation who recovered a robust immune system would have a better survival compared to patients who did not recover such a robust immune system. This study was undertaken by the examination of the progression and overall survival of 42 patients with mantle cell non-Hodgkin lymphoma receiving autologous hematopoietic stem cell transplantation (Chapter VI). The results obtained show that patients who recovered higher numbers of lymphocytes soon after autologous transplantation had a statistically significantly longer progression free and overall survivals. These results demonstrate the positive impact that a more robust immune system reconstitution after stem cell transplantation may have upon the survival of patients with haematological malignancies. In a similar clinical research framework, this dissertation also includes the study of the impact of recovering normal serum levels of polyclonal immunoglobulin on the survival of patients with another B cell haematological malignancy, multiple myeloma, after autologous stem cell transplantation (Chapter VII). The relapse free survival of the 110 patients with multiple myeloma analysed was associated with their ability to recover normal serum levels of the polyclonal compartment of immunoglobulin. These results suggest again the important effect of polyclonal immunoglobulin for the (re)generation of the immune competence. We also studied the impact of a robust immunity for the response to treatment with the antibody anti CD20, rituximab, in patients with non- Hodgkin’s lymphoma (NHL) (Chapter VIII). Patients with higher absolute counts of CD4+ T lymphocytes respond better (in terms of longer progression free survival) to rituximab compared to patients with lower number of CD4+ T lymphocytes. These observations highlight again the fact that a competent immune system is required for the clinical benefit of rituximab therapy in NHL patients. In conclusion, the work presented in this dissertation demonstrates, for the first time, that diverse B cells and polyclonal immunoglobulin promote T cell diversification in the thymus and improve T lymphocyte function. Also, it shows that in the setting of immune reconstitution, as after autologous stem cell transplantation for mantle cell lymphoma and in the setting of immune therapy for NHL, the absolute lymphocyte counts are an independent factor predicting progression free and overall survival. These results can have an important application in the clinical practice since the majority of the current treatments for cancer are immunosuppressive and implicate a subsequent immune recovery. Also, the effects of a number of antineoplastic treatments, including biological agents, depend on the immune system activity. In this way, studies similar to the ones presented here, where methods to improve the immune reconstitution are examined, may prove to be instrumental for a better understanding of the immune system and to guide more efficient treatment options and the design of future clinical trials. Resumo O estudo da rede de inter-relações entre os diversos elementos do sistema immune tem-se mostrado um instrumento essencial para uma melhor compreensão deste complexo sistema biológico. Tal é particularmente verdade no caso das interacções entre os linfócitos B e T, quer durante o desenvolvimento celular, quer ao nível das funções celulares efectoras. A compreensão da interdependência entre linfócitos B e T e a possibilidade de manipular esta relação pode ser directamente aplicável a situações em que a imunidade está deficiente, como é o caso das doenças neoplásicas ou da imunossupressão após radio ou quimioterapia. O trabalho apresentado nesta dissertação iniciou-se com o desenvolvimento de um novo método laboratorial para medir directamente a diversidade do reportório celular (Capítulo III). Reduções da diversidade do reportório dos receptores de células T têm sido relacionadas com um estado de imunodeficiência. O método desenvolvido utiliza “gene chips”, aos quais hibridizam os ácidos nucleicos codificantes das cadeias proteicas dos receptores linfocitários. A diversidade é calculada com base na frequência de hibridização do ácido nucleico da amostra aos oligonucleótidos presentes no “gene chip”. De seguida, e utilizando este novo método e outras técnicas de quantificação celular examinei, num modelo animal, o papel que as células policlonais B e a imunoglobulina exercem sobre o desenvolvimento linfocitário T no timo, especificamente na aquisição de um reportório diverso de receptores T (Capítulos IV e V). Testei, então, a hipótese de que a presença no timo de péptidos mais diversos, como a imunoglobulna policlonal, induzisse a génese de precursores T mais diversos. Demonstrámos que a diversidade do compartimento T é aumentado pela presença de imunoglobulina policlonal. A imunoglobulina policlonal, e particularmente os fragmentos Fab desta molécula, representam as moléculas autólogas mais diversas presentes nos organismos vertebrados. Estes péptidos são apresentados por células apresentadoras de antigénio às células precursoras T no timo, durante o desenvolvimento celular T. Tal, provavelmente, contribui para a génese da diversidade dos receptores. Também demonstrámos que a presença de um reportório mais diverso de linfócitos T se associa a um incremento da função imunológica T in vivo. Uma diversidade de receptores T mais extensa parece permitir um reconhecimento e rejeição mais eficientes de um maior número de agressores internos e externos. Demonstrámos que ratinhos com receptores de células T (RCT) com maior diversidade rejeitam transplantes cutâneos discordantes para antigénios minor de histocompatibilidade mais rapidamente do que ratinhos com um menor reportório T (Capítulo V). Por outro lado, uma redução da diversidade do RCT, causada por timectomia de ratinhos de estirpes selvagens, mostrou aumentar significativamente a sobrevivência de transplantes cutâneos incompatíveis para o antigénio H-Y (antigénio minor de histocompatibilidade), indicando uma diminuição da função linfocitária T. Além disso, a reconstituição da diversidade dos linfócitos T em ratinhos com uma diversidade de reportório T diminuída, induzida pela administração de fragmentos Fab de imunoglobulina, conduz a um aumento da diversidade dos RCT e a uma diminuição significativa da sobrevivência dos enxertos cutâneos (Capítulo V). Estes resultados sugerem que o aumento do reportório de células T contribui para uma melhoria das funções celulares T e poderão ter implicações importantes na terapêutica e reconstitutição imunológica em contexto de SIDA, neoplasias, autoimunidade e após tratamentos mieloablativos. Baseado nos resultados anteriores, decidimos testar a hipótese clínica de que doentes com neoplasias hematológicas sujeitos a transplantação de precursores hematopoiéticos e com recuperação imunológica precoce após transplante teriam uma sobrevivência mais longa do que doentes que não recuperassem tão bem a sua imunidade. Analisámos a sobrevivência global e sobrevivência sem doença de 42 doentes com linfoma não Hodgkin de células do manto sujeitos a transplante autólogo de precursores hematopoiéticos (Capítulo VI). Os resultados obtidos mostraram que os doentes que recuperaram contagens mais elevadas de linfócitos imediatamente após o transplante autólogo, apresentaram uma sobrevivência global e sem progressão mais longa do que doentes que não recuperaram contagens linfocitárias tão precocemente. Estes resultados demonstram o efeito positivo de uma reconstitutição imunológica robusta após transplante de presursores hematopoiéticos, sobre a sobrevivência de doentes com neoplasias hematológicas. Do mesmo modo, estudámos o efeito que a recuperação de níveis séricos normais de imunoglobulina policlonal tem na sobrevivência de doentes com outras neoplasias hematológicas de linfócitos B, como o mieloma múltiplo,após transplante autólogo de precursos hematopoiéticos (Capítulo VII). A sobrevivência livre de doença dos 110 doentes com mieloma múltiplo analizados está associada com a sua capacidade de recuperar níveis séricos normais do compartmento policlonal de imunoglobulina. Estes resultados pioneiros indicam a importância da imunoglobulina policlonal para a génese de competência imunológica. Também estudámos o impacto de um sistema imunitário eficiente sobre a resposta ao tratamento com o anticorpo anti CD20, ituximab, em doentes com linfoma não Hodgkin (LNH) (Capítulo VIII). Os resultados mostram que doentes com valores mais elevados de linfócitos T CD4+ respondem melhor (em termos de maior sobrevida livre de doença) ao rituximab, do que doentes com valores mais baixos. Estas observações ilustram a necessidade de um sistema imunitário competente para o benefício clínico da terapêutica com rituximab em doentes com LNH. Em conclusão, o trabalho apresentado nesta dissertação demonstra que as células B e a imunoglobulina policlonal promovem a diversidade das células T no timo e melhoram a função linfocitária T periférica. Concomitantemente, também demonstrámos que, no contexto de reconstituição imune, por exemplo, após transplante autólogo de precursores hematopoiéticos em doentes com linfomas de células do manto, o número absoluto de linfócitos é uma factor independente da sobrevivência. Os resultados demonstram, também, a importância dos valores de linfocitos T na resposta ao tratamento com rituximab no caso de doentes com LNH. O mesmo princípio se prova pelo facto de que doentes com mieloma múltiplo sujeitos a transplante autólogo de precursores hematopoiéticos que recuperam valores normais séricos de imunoglobulinas policlonais, terem melhores taxas de resposta em comparação com doentes que não recuperam valores normais de imunoglobulinas policlonais. Estes resultados podem ter importantes aplicações na prática clínica dado que a maioria dos tratamentos de doenças neoplásicas implica imunossupressão e, subsequente, recuperação imunológica. Estes estudos podem ser um instrumento fundamental para uma melhor compreensão do sistema imune e guiar uma escolha mais eficiente de opções terapêuticas bem como contribuir para a concepção de futuros estudos clínicos.

A reforma dos cuidados de saúde primários em Portugal . Caracterização das Unidades de Saúde Familiar em 2010

Introdução, Objectivos e Finalidade: Os cuidados de saúde primários (CSP) são o primeiro ponto de contacto dos cidadãos com o sistema de saúde. O reforço da qualidade desta primeira e fundamental interface é um dos mais importantes objectivos da Reforma de 2005 dos CSP em Portugal, abrindo caminho a uma necessária e profunda mudança organizacional. É neste sentido que surgem as unidades funcionais dos centros de saúde como parte integrante do processo de reestruturação e, muito em particular, as Unidades de Saúde Familiar (USF). O presente estudo tem como objectivo geral caracterizar as USF quanto ao seu desenvolvimento organizacional e à opinião e satisfação dos seus profissionais em relação à Reforma de 2005 dos CSP em Portugal. Esta caracterização tem como finalidade contribuir para o planeamento da monitorização e do apoio à evolução da Reforma de 2005 dos CSP em Portugal. Os objectivos específicos são: medir a satisfação dos profissionais de saúde das USF em relação à Reforma de 2005 dos CSP em Portugal e à actividade da sua USF; identificar os parâmetros de qualidade da actividade das USF reconhecidos como importantes pelos coordenadores das USF; identificar as necessidades de formação dos profissionais das USF; descrever os instrumentos de apoio à gestão utilizados pelas USF; conhecer a opinião dos coordenadores das USF sobre o processo de contratualização da actividade destas com as Administrações Regionais de Saúde; medir a satisfação dos coordenadores das USF em relação às condições técnicas para a actividade das USF; identificar as áreas prioritárias de mudança na actividade das USF na perspectiva dos seus coordenadores. População e Métodos: O estudo é observacional, descritivo, transversal e censitário. Utilizou-se um questionário semi-estruturado para recolha da informação, aplicado a todos os indivíduos que desempenhavam funções de coordenação de USF em actividade no território de Portugal Continental (N=230, a 8 Fevereiro 2010 [Missão dos Cuidados de Saúde Primários, 2010]). Na análise de resultados foi utilizada estatística descritiva - percentagens e frequências - das variáveis e a análise de conteúdo para os resultados das variáveis medidas por questões de resposta aberta. Foram definidos como parâmetros de caracterização das USF e variáveis deste estudo, as dimensões: qualidade, formação profissional, sistemas de informação e comunicação e aplicações informáticas, articulação com as unidades parceiras (manual de articulação), processo de contratualização, condições técnicas (recursos físicos e humanos) e a satisfação. Tendo em consideração que a caracterização das USF sofre influência das suas condições territoriais, temporais e estruturais, a USF de cada participante foi identificada de acordo com a Administração Regional de Saúde a que pertencem, o tipo de modelo em que opera e o número de anos de actividade. A Reforma dos CSP em Portugal – Caracterização das USF em 2010 Maria Carlota Pacheco Vieira 5 II Mestrado em Saúde e Desenvolvimento Para este estudo delineou-se uma estratégia de recolha de dados em que foi salvaguardado o anonimato dos dados recolhidos. Neste estudo não existiu qualquer conflito de interesses. Resultados e discussão: A taxa de resposta obtida foi de 59,1% (n=136). Observou-se que a distribuição dos coordenadores de USF respondentes, em relação aos parâmetros Administração Regional de Saúde de pertença da USF e tipo de modelo das USF, é proporcional à distribuição dos coordenadores no universo, dando suporte à generalização das conclusões deste estudo para toda a população em estudo. Conseguiu-se construir um quadro complexo correspondente à caracterização das USF em 2010, como reflexo actual do estado de implementação da Reforma de 2005 dos CSP em Portugal. Os parâmetros referentes ao desenvolvimento organizacional das USF mostram que existe preocupação com a área da qualidade da prestação dos cuidados, uma utilização de instrumentos de gestão como manuais de articulação e de boas práticas, estudos de satisfação do cidadão ou de satisfação no trabalho e um reconhecimento de que o processo de contratualização de actividade para a USF actua como um estímulo para trabalhar com maior qualidade. Estes resultados indicam que o processo de mudança que decorre pode estar a corresponder a uma melhoria organizacional dos serviços de saúde. Quanto à satisfação dos profissionais de saúde em relação à Reforma de 2005 dos CSP em Portugal, pode-se afirmar que os resultados obtidos são positivos e concordantes com um processo de mudança mobilizador dos profissionais (59,8% referem estar satisfeitos ou muito satisfeitos). Estes valores positivos são reforçados com os 83,3% de respostas de satisfação ou muita satisfação dos profissionais das USF em relação ao modo como decorre a actividade da USF, o que tem de ser considerado um sinal de que a componente organizacional das USF pode estar a conseguir garantir um adequado nível de qualidade de funcionamento das unidades. Foram, no entanto, assinaladas várias áreas em que se poderiam registar melhorias para a optimização da actividade das USF: maior autonomia funcional e financeira das USF, maior descentralização de competências das Administrações Regionais de Saúde para os Agrupamentos de Centros de Saúde, melhores sistemas de informação, entre outras. Pode-se assim concluir que a evolução que se pretendia favorecer com a Reforma de 2005 dos CSP em Portugal está, de facto, a acontecer mas, ainda, com ritmos, condições e resultados desiguais.

Turismo, Globalização e Ambiente : Políticas de incremento da imagem de marca de Almeida

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ciência Política e Relações Internacionais Área de Especialização em Globalização e Ambiente

Estudo clínico da oncocercose na Guiné-Bissau

Em África e no Sul da Arábia, a oncocercose está essencialmente associada ao complexo Simulium damnosum (Ovazza, 1967). A propagação da doença resulta essencialmente do tipo de actividade humana, e das alterações do ambiente, especìalmente a desflorestação maciça, transformando o habitat florestal em habitat de savana (Hocking, 1953, Dadzie, 1980, Amazigo, 1991, Amazigo, 2002 a, WHO, 1995 b). 2- Morfologia 2.1 - O ovo O ovo, têm uma forma triangular, com os vértices arredondados, medindo de 0,1 a 0,5 mm de comprimento. A casca é lisa, não apresentando qualquer adaptação especial e o revestimento é viscoso. São de cor branca aquando da oviposição, escurecendo com a embriogénese, aparecendo então com cores rosadas, amareladas e acinzentadas. 2.2 - A larva A larva dos simulídeos, apresenta um formato mais ou menos cilíndrico, com duas dilatações, uma no tórax, ligeira e outra mais acentuada na parte terminal do abdómen. Pode atingir o comprimento de um centímetro, e uma coloração muito variada, dependendo do tipo de alimentos ingeridos, e apresentar-se de coloração totalmente escura, a esbranquiçada. O corpo da larva é formado por três partes distintas – a cabeça, o tórax e o abdómen. A cabeça: A cabeça de uma larva de simulídeo, à observação dorsal, apresenta-se pigmentada, podendo com essa pigmentação expressar-se de duas formas, ou com manchas escuras em fundo claro (modelo positivo), ou manchas claras em fundo escuro (modelo negativo), e um par de finas antenas. Á observação ventral destacam-se dois caracteres de grande valor sistemático – a fenda pósgenal e o hipostoma.

A regulação endócrina dos balanços de cálcio

RESUMO: As concentrações circulantes de cálcio são notavelmente constantes a despeito das variações diárias na absorção intestinal e na eliminação renal deste elemento. A regulação da calcémia é um sistema complexo que compreende vários factores controladores (a calcémia, a fosforémia, as concentrações circulantes de paratormona (PTH) e calcitriol além de muitos outros factores como hormonas esteróides em geral, outros iões como o magnésio e outros factores hormonais) e vários órgãos alvo (glândulas paratiroideias, osso, rim e intestino). As respostas dos órgãos alvo também são muito variadas. No caso mais simples, a cristalização de sais de cálcio corresponde a uma mudança de fase em que participam moléculas orgânicas que a iniciam, aceleram ou inibem. Em geral a combinação de um factor controlador com o respectivo receptor de membrana (para polipeptídeos ou iões) ou intracelular (hormonas esteróides) é apenas o primeiro passo de uma cadeia bioquímica que introduz uma enorme amplificação na resposta. A esta variedade de mecanismos de resposta correspondem grandes diferenças nos tempos de resposta que podem ser de minutos a semanas. É hoje possível “observar” (medir) com apreciável rigor nos líquidos biológicos (sangue, urina, fezes, etc.) os factores mais importantes do sistema de regulação da calcémia (cálcio, fósforo, paratormona e calcitriol) assim como administrar estes factores em experiências agudas. Esta possibilidade reflecte – se na literatura neste campo que tem vindo a crescer. O advento das técnicas da biologia molecular tem permitido a caracterização molecular de algumas das disfunções da homeostase do cálcio e é de esperar um diagnóstico fisiopatológico cada vez mais rigoroso dessas disfunções. Com o avanço dos conhecimentos nesta área que não cessa de aumentar temos cada vez maiores capacidades para fazer diagnósticos e é cada vez mais difícil interpretar com rigor os correspondentes quadros metabólicos. A análise ou síntese de sistemas complexos é a actividade mais nobre dos engenheiros que lhes permite desenhar pontes, diques, barcos, aviões ou automóveis. Com o aparecimento de computadores de médio ou grande porte foi – lhes possível utilizar descrições matemáticas não só para desenhar sistemas como ainda para interpretar eventuais falhas na sua operação. Essas descrições matemáticas consistem numa sequência de operações realizadas num computador segundo um “programa informático” que receberam a designação genérica de modelos, por analogia com as famosas leis (equações) da física que foram deduzidas a partir de um certo número de postulados e que permitem representar matematicamente processos físicos. As famosas leis de Newton são talvez os exemplos mais famosos de “modelos” de sistemas físicos. A introdução de modelos matemáticos em biologia e particularmente em medicina só se deu recentemente.MÉTODOS No trabalho que aqui se apresenta construiu - se um modelo simplificado da homeostase do cálcio destinado ao cálculo de variáveis observáveis (concentrações de cálcio, fósforo, PTH e calcitriol) de modo a poderem comparar-se valores calculados com valores observados. A escolha dos componentes do modelo foi determinada pela nossa experiência clínica e pela informação fisiopatológica e clínica publicada. Houve a preocupação de construir o modelo de forma modular de modo a ser possível a sua expansão sem grandes transformações na descrição matemática (e informática) já existente. Na sua fase actual o modelo não pode ser usado como instrumento de diagnóstico. É antes uma ferramenta destinada a esclarecer “em princípio” mecanismos fisiopatológicos. Usou – se o modelo para simular um certo número de observações publicadas e para exemplificar a sua eventual aplicação clínica na simulação de situações hipotéticas e na análise de possíveis mecanismos fisiopatológicos responsáveis por situações de hipo ou hipercalcémias. Simultaneamente fez – se uma análise dos dados acumulados relativos a doentes vistos no Serviço de Endocrinologia do Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil – Centro Regional Oncológico de Lisboa, S.A. CONCLUSÕES Numa população de 894 doentes com patologias variadas do Instituto Português de Oncologia de Lisboa os valores da calcémia tiveram uma distribuição normal unimodal com uma média de 9.56 mg/dl, e um erro padrão de 0.41 mg/dl. Estas observações sugerem que a calcémia está sujeita a regulação. A partir dos resultados publicados em que o metabolismo do cálcio foi perturbado por infusões de cálcio, calcitriol ou PTH, de estudos bioquímicos e fisiológicos sobre os mecanismos de acção de factores controladores da calcémia e do estudo do comportamento de órgãos alvo (paratiroideias, intestino, osso e rim) foi possível construir um modelo matemático de parâmetros concentrados do sistema de regulação da calcémia. As expressões analíticas usadas foram baseadas na cinética enzimática de modo a que os seus parâmetros tivessem um significado físico ou fisiológico simples. O modelo revelou apreciável robustez e flexibilidade. É estável quando não perturbado e transita entre estados estacionários quando perturbado. Na sua forma actual gera simulações que reproduzem satisfatoriamente um número apreciável de dados experimentais colhidos em doentes. Isto não significa que possa ser usado como instrumento de diagnóstico aplicável a doentes individuais. O desenho do modelo comporta a adição posterior de novas relações quando surgirem situações para as quais se revele insuficiente. A utilização exaustiva do modelo permitiu explicitar aspectos do metabolismo do cálcio que ou não estão contidas na sua formulação actual – o aparecimento de hipertrofia ou de adenomas das paratiroideias e as alterações na estrutura óssea , a participação de outros factores controladores – magnésio, ou estão insuficientemente descritas – alterações do metabolismo do fósforo nos hipoparatiroidismos. A análise dos dados relativos aos doentes do Serviço de Endocrinologia do IPO permitiu o início da caracterização dos tipos de patologia que representam e de possíveis mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Estas observações são o ponto de partida para análises futuras. São exemplos das relações encontradas: a distribuição dos doentes por dois grandes grupos conforme a calcémia é determinada pelas concentrações circulantes de PTH ou estas são determinadas pela calcémia; a distribuição sazonal das concentrações de Vit. D25. no sangue; a correlação negativa entre estas e as concentrações de PTH no sangue. Também foi possível extrair a cinética do controlo da PTH sobre a síntese de calcitriol. O estudo dos níveis circulantes de PTH no pós-operatório imediato de doentes paratiroidectomizados permitiu determinar as suas taxas de degradação metabólica. O modelo permitiu simular as relações Ca/PTH no sangue, Ca/Fracção excretada da carga tubular, Ca/P no sangue para valores normais ou altos de Ca. Foram feitas simulações de situações fisiopatológicas (em “doentes virtuais”): infusões crónicas de cálcio, PTH e calcitriol; alterações no comportamento de receptores. Estas simulações correspondem a experiências que não podem ser realizadas em humanos. São exemplos da utilização do modelo na exploração de possíveis mecanismos fisiopatológicos através da observação de resultados quantitativos inacessíveis à intuição. O modelo foi útil em duas fases do trabalho: Primeiro, durante a sua síntese implicou uma escolha criticamente selectiva de informação, sua análise quantitativa e processamento, uma explicitação rigorosa (analítica) das relações funcionais entre os controladores e as variáveis e da sua integração numa estrutura global; Segundo, a simulação de situações experimentais ou clínicas (dados do Serviço de Endocrinologia do IPO) em doentes obrigou a explicitar raciocínios fisiopatológicos habitualmente formulados em bases puramente intuitivas. Esta prática revelou comportamentos óbvios após as simulações – acção reduzida das infusões PTH (simulação de hiperparatiroidismos primários) enquanto não há inibição total da respectiva secreção, necessidade de aumento da massa secretora da paratiroideia nas insuficiências renais avançadas, etc. A síntese e utilização do modelo não implicaram uma preparação matemática avançada e foram possíveis mercê da disponibilidade de “software” interactivo especificamente desenhado para a simulação de sistemas dinâmicos em que os programas se escrevem em inglês usando a simbologia simples da álgebra elementar. A função nobre de modelos desta natureza é semelhante à dos modelos usados pelos físicos desde o século XVII: permitir explicações de carácter geral funcionando como uma ferramenta intelectual para manipulação de conceitos e para a realização de “experiências pensadas” (“thought experiments”) respeitando certos princípios físicos (princípios de conservação) que estabelecem as fronteiras da realidade. -------ABSTRACT: Calcium blood levels are remarkably constant despite great variations in calcium daily intake, intestinal absorption and renal excretion. The regulation of the calcium concentration in the blood is achieved by a complex system that includes several controller factors (mainly the serum levels of calcium, phosphorus, parathyroid hormone (PTH) and calcitriol but also of steroid hormones, ions such as magnesium and other hormonal factors) and several target organs (parathyroid glands, bone, kidney and intestine). The functional response to the controlling factors obeys a variety of kinetics. The precipitation of calcium salts is a simple phase transition in which organic molecules may provide nucleation centres or inhibit the process. The combination of a controller factor with its receptor located in the cell membrane (for peptides or ions) or in the nucleus (for steroid hormones) is only the first step of a biochemical chain that introduces a huge amplification in the response. To this great variability of response we have to add the times of response that vary from minutes to weeks. It is possible to “observe” (measure) with great accuracy in biological fluids (blood, urine, faeces, etc.) the most important factors intervening in the calcium regulation (calcium, phosphorus, PTH and calcitriol). The response of the system to acute infusions of the controlling factors has also been studied. Using molecular biology techniques it has been possible to characterize some calcium homeostasis dysfunctions and better physiopathological diagnosis are expected. With the increasingly new knowledge in this area we have better capacity to diagnose but it is harder to explain correctly the underlying metabolic mechanisms. The analysis or synthesis of complex systems is the noble activity of engineers that enables them to draw bridges, dams, boats, airplanes or cars. With the availability of medium-large frame computers it was possible to use mathematical descriptions not only to draw systems but also to explain flaws in its operations. These mathematical descriptions are generally known as models by analogy with the laws (equations) of physics that allow the mathematical description of physical processes. In practice it is not possible to find general solutions for the mathematical descriptions of complex systems but (numeric) computations for specific situations can be obtained with digital computers. The introduction of mathematical models in biology and particularly in medicine is a recent event. METHODS In this thesis a simplified model of calcium homeostasis was built that enables the computation of observable variables (concentrations of calcium, phosphorus, PTH and calcitriol) and allows the comparison between the simulation values and observed values. The choice of the model’s components was made according to our clinical experience and to the published clinical and physiopathological data. The model has a modular design that allows future expansions with minor alterations in its structure. In its present form the model cannot be used for diagnosis. It is a tool designed to enlighten physiopathological processes. To exemplify its possible clinical application in the simulation of hypothetical situations and in the analysis of possible mechanisms responsible for hypo or hypercalcemias the model was used to simulate a certain number of published observations. An analysis of clinical and laboratory data from the Endocrinology Department of the Portuguese Cancer Institute (I.P.O.F.G.-C.R.O.L.,S.A.) is also presented. CONCLUSIONS In a population of 188 patients without an identifiable disease of the calcium metabolism at the Portuguese Cancer Institute the calcemia levels had a unimodal distribution with an average of 9.56 mg/dL and a S.E.M of 0.41 mg/dL. This observation confirms that serum calcium is regulated. Using published data; in which calcium metabolism was disrupted by calcium, PTH or calcitriol infusions; from biochemical and physiological studies of the action of controller factors on the calcemia; in which the response of target organs (parathyroid glands, intestine, bone, kidney) was studied it was possible to build a mathematical model of concentrated parameters of the calcium homeostasis. Analytical expressions used were based on enzymatic kinetics. The model is flexible and robust. It is stable when not disturbed and changes between steady states when disturbed. In its present form it provides simulations that reproduce closely a number of experimental clinical data. This does not mean that it can be used as a diagnostic tool for individual patients. The exhaustive utilisation of the model revealed the need of future expansions to include aspects of the calcium metabolism not included in its present form –hypertrophy or adenomas of the parathyroid glands, bone structure changes, participation of other controller factors such as magnesium – or insufficiently described – phosphate metabolism in hypoparathyroidism. The analysis of the data collected from the I.P.O.’s Endocrinology Department allowed the initial characterization of the different pathologies represented and of their possible physiopathological mechanisms. These observations are a starting point for future analysis. As examples of the relations found were: the distribution of patients in two groups according to the dependency of calcium by PTH levels or PTH levels by calcium concentration; the seasonal distribution of the serum concentrations of D25; its negative correlation with PTH concentration. It was also possible to extract the kinetics of the control of the synthesis of calcitriol by PTH. The analysis of immediate post-surgical levels of PTH in parathyroidectomized patients allowed the determination of its metabolic clearance. The model also allowed the simulation of the relations between Ca/PTH in blood, serum Ca/Fraction of tubular load excreted and Ca/P in blood for normal and high values of calcium. Simulations were made of pathological situations (in “virtual patients”): chronic infusions of calcium, PTH and calcitriol; changes in the characteristics of receptors. These simulations are not possible in real persons. They are an example of the use of this model in exploring possible mechanisms of disease through the observation of quantitative results not accessible to simple intuition. This model was useful in two phases: Firstly, its construction required a careful choice of data, its quantitative analysis and processing, an analytical description of the relations between controller factors and variables and their integration in a global structure. Secondly, the simulation of experimental or clinical (I.P.O.’s Endocrinology Department) data implied testing physiopathological explanations that previously were based on intuition. The construction and utilisation of the model didn’t demand an advanced mathematical preparation since user-friendly interactive software was used. This software was specifically designed for the simulation of dynamic systems. The programs are written in English using elementary algebra symbols. The essential function of this type of models is identical to that of those used by physicists since the XVII century which describe quantitatively natural processes and are an intellectual tool for the manipulation of concepts and the performance of “thought experiments” based in certain physical principles (conservation principles) that are the frontiers of reality.------------------RESUMÉE: Les concentrations circulantes de calcium sont constantes même pendant des variations de l’absorption intestinale et de l’élimination rénale de cet élément. La régulation de la calcémie est un système complexe qui comprend plusieurs éléments contrôleurs (la calcémie, la phosphorémie, les concentrations circulantes de l’hormone parathyroïdienne (PTH) e du calcitriol et d’autres comme les hormones stéroïdes ou des ions comme le magnésium) et plusieurs organes (glandes parathyroïdiennes, l’os, le rein et l’intestin). Les réponses de ces organes sont variées. Dans le cas plus simple, la cristallisation des sels de calcium correspond à un changement de phase dans lequel y participent des molécules organiques que la débutent, l’accélèrent ou l’inhibent. Généralement la combinaison d’un élément contrôleur avec leur récepteur de membrane (pour les peptides ou les ions) ou intracellulaire (pour les hormones stéroïdes) n’est que le premier pas d’une chaîne biochimique qu’introduit une grande amplification de la réponse. A cette variété de réponses correspondent des grandes différences des temps de réponses qu’y vont des minuits a semaines. Il est possible « observer » (mesurer) dans les fluides biologiques (sang, urine, fèces, etc.) les éléments plus importants du système de régulation de la calcémie (calcium, phosphate, PTH et le calcitriol) et les administrer en expérimentes aigus. Cette possibilité est visible dans la littérature publiée dans ce domaine qui est en croissance permanente. L’avenir des techniques de biologie moléculaire a permis caractériser des nombreuses dysfonctions de la régulation de la calcémie et on attend un diagnostique physiopathologique de ces dysfonctions chaque fois plus rigoureuses. Les connaissances dans ce domaine s’agrandissent et on a de plus de capacités pour faire des diagnostiques et il est chaque fois plus difficile les interpréter. L’analyse ou synthèse de systèmes complexes est l’activité plus noble des ingénieurs qui les permit dessiner des ponts, bateaux, avions ou automobiles. Avec des ordinateurs de médium ou grand port il les est possible utiliser descriptions mathématiques pour dessiner les systèmes et interpréter des éventuelles fautes d’opération. Ces descriptions mathématiques sont une séquence d’opérations réalisées dans un ordinateur selon « un programme informatique » qui ont reçu la désignation générique de modèles, pour analogie avec les équations de la physique qui ont été déduits d’un nombre de postulées et qu’ont permit représenter des processus physiques en équations mathématiques. Les fameuses équations de Newton sont peut-être les exemples plus connus des systèmes physiques. L’introduction des modèles mathématiques en biologie et en particulier en médecine est un évènement récent. Dans ce travaille, on a construit un modèle simplifié de l’homéostasie du calcium pour calculer les variables observables (concentrations de calcium, phosphate, PTH et calcitriol) pour les comparer. Les choix des components a été déterminés par notre expérience clinique et par l’information physiopathologique et clinique publiée. Le modèle a été construit de façon modulaire ce que permit leur postérieur expansion sans des grandes altérations dans la description mathématique et informatique déjà existante. Dans cette forme le modèle ne peut être utilisé comme un instrument de diagnostique. Il est un outil pour éclairer la physiopathologie. Le modèle a été utilisé pour simuler un certain nombre d’observations publiées et pour exemplifier leur possible utilisation clinique dans la simulation des hypothèses et de la physiopathologie des situations d’hypo ou hypercalcémie. On a fait une analyse des éléments des procès cliniques des malades observées dans le Service d’Endocrinologie de l’IPOFG-CROL, SA. Dans une population de 894 malades avec des différentes pathologies les valeurs de calcémie on une distribution uni modale avec une Médie de 9.56 mg/dL et une erreur standard de 0.41 mg/dL. Ces observations suggèrent que la calcémie soit sujette de régulation. En utilisant des résultats de travaux publiés dans lesquels le métabolisme du calcium a été changé par des infusions de calcium, calcitriol ou PTH, des études biochimiques et physiologiques sur des mécanismes d’action des éléments contrôleurs de la calcémie et de l’étude du comportement des organes cible (parathyroïdes, intestin, rein, os), il a été possible de construire un modèle mathématique de paramètres concentrés du système de régulation de la calcémie. Les expressions analytiques utilisées ont été basées sur la cinétique enzymatique de façon à que les paramètres aient eu une signification physique ou biologique. Le modèle est stable quand il n’est pas perturbé et transit entre états stationnaires quand il est sujet a des perturbations. A ce moment il fait des simulations qui reproduisent de façon satisfaisant un nombre d’observations expérimentales. La construction du modèle permit l’addiction de nouvelles relations dans les cas ou il est insuffisant. L’utilisation exhaustive du modèle a permit expliciter des aspects du métabolisme du calcium qui y ne sont pas compris – l’hyperplasie ou la formation des adénomes des parathyroïdes, les altérations de la structure des os, la participation d’outres éléments régulateurs (magnésium), ou sont insuffisamment décrites – les altérations du métabolisme des phosphates dans l’hypoparathyroidism. L’analyse de l’information des malades du Service d’Endocrinologie a permit caractériser les pathologies représentées et leurs possibles mécanismes physiopathologiques. Ces observations sont le point de départ pour les analyses futures. Sont des exemples des relations trouvées: la distribution des malades par deux groupes: ceux dans lequel la calcémie est déterminée par la PTH ou ceux dans lesquels la PTH est déterminée par la calcémie; la distribution sazonale de la concentration de la vitamine D; la corrélation négative entre la vitamine D et la PTH. On a eu la possibilité de déduire la cinétique de control de la PTH sur la synthèse du calcitriol. L’étude des niveaux circulants de PTH sur des sujets parathyroidectomisées a permit déduire leur taux de dégradation métabolique. Le modèle a permit simuler les relations Ca/PTH dans le sang, Ca/fraction éliminée par le rein, Ca/P dans le sang pour des valeurs normales ou hautes de calcium. On a fait des simulations de situations physiopathologiques (dans “malades virtuelles”): Infusions chroniques de calcium, PTH ou calcitriol; altérations des récepteurs. Ces simulations ne peuvent pas être réalisées dans les humains. Sont des exemples d’utilisation du modèle dans l’exploration des possibles mécanismes de la physiopathologie en observant des résultats quantitatifs inaccessibles à l’intuition. Le modèle a été utile pendant deux étapes des travaux: La première, dans sa construction on a choisi l’information disponible, son analyse quantitative, l’explicitation rigoureuse (analytique) des relations fonctionnelles entre les contrôleurs et les variables et sa intégration dans une structure globale. La deuxième, la simulation de situations expérimentales ou cliniques (du Service d’Endocrinologie) a obligé d’expliciter des raisonnements physiopathologiques généralement formulés utilisant l’intuition. Cette pratique a montré des comportements – action réduite des infusions de PTH (jusqu’à l’inhibition totale de leur respective sécrétion), nécessité d’augmenter la masse sécréteuse de la parathyroïde dans les insuffisants rénales, etc. La synthèse et utilisation du modèle n’ont pas besoin d’une formation avancée en mathématique et sont possibles grâce à un programme interactif qui a été conçu pour la simulation des systèmes dynamiques dans lesquels le programme se construit en anglais en utilisant la symbolique élémentaire de l’algèbre. La fonction noble de ces modèles est semblable à celles des physiques du XVII siècle: Permettre établir explications générales en fonctionnant comme un outil intellectuel pour manipuler des concepts et pour la réalisation d’expérimentes pensées en respectant certains principes de la physique (principe de la conservation) qu’établissent les frontières de la réalité.

O impacto dos factores humanos na segurança em cuidados de saúde : contribuição para uma revisão da literatura

RESUMO - A segurança dos doentes é, actualmente, um princípio fundamental dos cuidados de saúde. Apesar desta realidade, cada ponto no processo de prestação de cuidados contém um certo grau de insegurança inerente. Os eventos adversos podem resultar de problemas na prática, produtos, processos ou sistemas. A melhoria da segurança do doente implica um esforço de todo um sistema complexo, envolvendo uma ampla gama de acções de melhoria do desempenho, segurança e gestão ambiental de risco, incluindo, entre outras prioridades, a prática de cuidados de saúde em ambiente seguro e com a melhor qualidade. É sabido que todos os anos morrem nos hospitais portugueses, cerca de três mil pessoas, devido a erros cometidos pelos profissionais de saúde. Compreender o erro humano e intervir de forma adequada nas suas causas, implica, muito mais que uma avaliação do facto em si, mas uma avaliação de toda a estrutura onde é passível de ocorrer um erro. São inúmeros os factores que estão relacionados com esta temática, sendo os factores humanos, aqueles que poderão merecer alguma reflexão, pois são ainda algo omitidos nas orientações de gestão e nas considerações de chefias. Assim sendo, pretende-se que, com este projecto de investigação, através de uma revisão da literatura, sejam identificados os vários factores humanos que influenciam o desempenho dos profissionais de saúde, envolvidos na prestação directa de cuidados. Estes factores reflectem-se na segurança dos cuidados de saúde e na melhoria da qualidade prestados nas instituições de saúde. Face aos resultados conclusivos após a revisão de literatura, é verificado que os factores humanos que influenciam o desempenho dos profissionais de saúde são: comunicação e partilha de informação; conhecimento e formação; liderança; trabalho em equipa; cultura de segurança e aprendizagem; carga de trabalho; exigências físicas e ambiente de trabalho. É esperado que o contributo deste trabalho promova o conhecimento em torno desta temática e que se apresente como o início de uma aposta na valorização, cada vez mais importante, mas ainda limitada, destes valores intangíveis da gestão – os factores humanos. ----------------------------------- ABSTRACT - Patient safety is, nowadays, a fundamental principle of health care. Despite this fact, each point in the process of care contains an inherent degree of uncertainty. Adverse events may result from problems in practice, products, processes or systems. Improving patient safety requires an effort of a whole complex system, involving a wide range of measures to improve performance, safety and environmental risk management, including, among other priorities, the practice of health care in a safe environment and the best quality. It is known that every year die, in Portuguese hospitals, around three thousand people, due to mistakes made by health professionals. To understand human error and intervene as appropriate in their causes, it is required much more than an assessment of the fact itself, but an assessment of the whole structure where it is likely to occur. There are countless factors that are related to this issue, but human factors, those who may deserve some consideration, are still left out in management guidelines and supervisors considerations. Therefore, this research project seeks to determine, through a literature review, the identification of various human factors that influence the performance of healthcare providers involved in direct provision of care. The aim is also to know which factors are reflected in safety healthcare and how they are, in fact, crucial in the performance of professionals and in the promotion of quality and safety of the healthcare provided in healthcare institutions. Given the conclusive results after a review of literature, it is found that the human factors that influence the performance of health professionals are: communicating and sharing information, knowledge and training, leadership, teamwork, safety culture and learning; workload, physical demands and work environment. It is expected that this project may contribute to advance of the knowledge regarding this problem and be an essential tool to the beginning of a reliance on the development, increasingly important but still limited, of these intangibles management values – the human factors.

Avaliação da adequabilidade de um sistema ERP às empresas do sector da construção: o caso da ENSUL-MECI

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Mestrado Integrado em Engenharia e Gestão Industrial

Simulação tridimensional de escoamentos fluviais

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Civil – Perfil de Construção

POLÍTICAS PÚBLICAS SAUDÁVEIS: ESTUDO DE CASO PORTUGUÊS

Contexto: As sociedades actuais deparam-se, cada vez mais, com problemas complexo, isto é, problemas altamente resistentes a uma solução, como por exemplo, a toxicodependência, a deficiência, o VIH/sida e a sustentabilidade dos sistemas de saúde. As abordagens utilizadas no século passado não são adequadas à resolução destes problemas, que necessitam de soluções inovadoras, de novas formas de pensar e trabalhar (Kickbusch & Buckett, 2010). Muitos dos factores causais destes fenómenos estão fora do controlo do sector da saúde. Assim, reconhecendo que os determinantes sociais da saúde são influenciados por políticas fora da exclusiva jurisdição do sector da saúde (Wismar, et al. 2006), é necessário desenvolver uma acção coordenada entre todos os sectores da sociedade que possibilite a implementação de estratégias que conduzam à obtenção de ganhos em saúde para a população. A presente investigação reconheceu o termo multidimensional de potenciais ganhos em saúde e identifica este potencial em políticas extra-sector da saúde. Objectivos: Definiu-se como objectivo geral compreender o que foi feito pelo XVII Governo Constitucional em termos de reforçar estratégias de potenciais ganhos em saúde através de políticas extra-sector da saúde, durante o período de Março de 2005 a Outubro de 2009. Traçou-se como objectivos específicos: identificar estratégias de potenciais ganhos em saúde através de políticas extra-sector da saúde em Portugal, considerando como extra-sector os sectores contemplados nos Ministérios do XVII Governo Constitucional; e descrever o papel do Ministério da Saúde, formal e previsto na legislação, na implementação de estratégias de potenciais ganhos em saúde. Material e Métodos: Para a concretização deste estudo recorreu-se a uma abordagem qualitativa, com um desenho de estudo de caso único e incorporado, ou seja, com múltiplas unidades de análise (Yin, 2001), sendo os dados recolhidos através de documentos e de informadores chave. As técnicas de recolha de dados utilizadas foram a análise documental e entrevistas de consulta, sendo a técnica de análise de dados a análise de conteúdo. Resultados: Dos resultados obtidos salienta-se que foram identificadas 267 estratégias de potenciais ganhos em saúde. Relativamente à articulação observou-se que o Ministério da Saúde (MS) tem uma articulação mais evidente com o Ministério da Educação, Ministério do Trabalho e Solidariedade Social, Ministério da Presidência do Conselho de Ministros, Ministério do Ambiente e Ordenamento do Território, Ministério da Justiça e o Ministério da Administração Interna. Não foi verificada uma articulação entre o MS e o Ministério das Finanças e Administração Pública e Ministério da Defesa Nacional. É ainda descrito o papel do MS na implementação de tais estratégias. Conclusões: Este estudo constitui um ponto de partida para futuras investigações nesta área. Foram realizados esforços no sentido de implementar a saúde em todas as políticas em Portugal, no entanto, é essencial um maior envolvimento de todos os sectores da sociedade para a concretização e sucesso de tal abordagem. Foram enunciadas algumas linhas de acção. Palavras-chave: política pública saudável, determinantes sociais da saúde, avaliação de impacto em saúde, intersectorialidade e potenciais ganhos em saúde.

Aplicação de sistemas moleculares na detecção rápida de MDR-TB e XDR-TB

Mycobacterium tuberculosis é o agente etiológico da tuberculose em humanos e segundo as estimativas da Organização Mundial da Saúde, um terço da população mundial está infectada com esta bactéria, calculando-se que no ano de 2008 aproximadamente 9,4 milhões de pessoas contraíram tuberculose activa. Associada a esta tendência, encontra-se o aumento alarmante da incidência de tuberculose resistente aos antibióticos, mais propriamente da tuberculose multirresistente e extensivamente resistente. Nesta Dissertação estudaram-se três sistemas de detecção molecular (INNO-LiPA Rif. TB, Innogenetics, Ghent, Bélgica, MTBDRplus e MTBDRsl, GenoType, GmbH, Nehren, Alemanha), que permitem detectar o complexo M. tuberculosis e as mutações mais comuns associadas à resistência aos antibióticos de primeira e segunda linha. Para o efeito, na primeira parte do trabalho os três sistemas em estudo foram testados em 21 isolados clínicos pertencentes à colecção do Laboratório de Micobactérias do Instituto de Higiene e Medicina Tropical (IHMT, UNL), com o propósito de avaliar a sua capacidade para identificar o complexo M. tuberculosis e detectar mutações ligadas à resistência aos fármacos de primeira e segunda linha. Na segunda parte do trabalho, os sistemas INNO-LiPA Rif. TB e MTBDRplus foram testados em 33 amostras respiratórias com baciloscopia positiva, com o propósito de aferir a “performance” destes sistemas para a detecção directa de tuberculose multirresistente em amostras respiratórias. Na primeira parte do trabalho os três sistemas em estudo apresentaram elevada sensibilidade na identificação do complexo M. tuberculosis em culturas, bem como na detecção de mutações ligadas à resistência aos antibióticos de primeira linha, com excepção do etambutol. No que diz respeito à detecção da resistência aos antibióticos de segunda linha, não foi possível calcular os valores de sensibilidade e especificidade. Na segunda parte do trabalho, o INNO-LiPA Rif. TB demonstrou ser o sistema mais robusto para a análise directa de amostras respiratórias com baciloscopia positiva, para um diagnóstico precoce de tuberculose e detecção de resistência à rifampicina. O MTBDRplus não se mostrou uma alternativa viável ao INNO-LiPA Rif. TB, pois apresentou baixa sensibilidade para a identificação do complexo M. tuberculosis e vários problemas no passo de amplificação. O MTBDRsl não foi testado, por não ter sido detectada nenhuma amostra multirresistente.

Cidades democráticas - Lugares diferidos. Elementos de democracia urbana

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ciência Política e Relações Internacionais/ Estudos Políticos

Platão e o Cavalo de Pau: aspectos do problema da síntese e da constituição do acesso no Teeteto

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Filosofia Geral

Decomposição do uracilo por colisões átomo-molécula: formação do anião NCO

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Física

Caracterização de sistemas hidrotermais de baixa entalpia na Ribeira Grande, Ilha de S. Miguel, Açores

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Geológica - Georrecursos

Uma perspectiva geográfica sobre as políticas do território

pp. 187-210