Neuropatia, Incapacidade e Aspectos Ortopédicos da Lepra na Guiné-Bissau

Resumo A lepra resulta da infecção por M. leprae. Manifesta-se fundamentalmente por lesões cutâneas e dos nervos periféricos podendo, no entanto, atingir outros órgãos e sistemas. A neuropatia periférica a nível dos membros, com consequente disfunção sensitiva e motora, pode culminar em lesões deformantes e gravemente incapacitantes. A terapêutica médica e cirúrgica, bem como a reabilitação têm um lugar importante na prevenção e no tratamento destas lesões. Este foi um estudo de carácter observacional, transversal e analítico, com o objectivo de caracterizar uma população de doentes com lepra no que se refere às sequelas do foro neuro-músculo-esquelético. Pretendeu-se avaliar o seu impacto em termos de incapacidade, de forma a determinar as necessidades no que respeita a intervenções preventivas e terapêuticas. A população estudada incluía dois grupos de doentes com diagnóstico de lepra – novos doentes (ND) e antigos doentes (AD) – internados ou seguidos em ambulatório no Hospital de Cumura, onde confluem todos os casos de lepra reportados na Guiné-Bissau. Para a colheita de dados foi realizada a consulta de registos clínicos do hospital, bem como a avaliação de doentes segundo um protocolo elaborado para o efeito. Para a classificação da incapacidade foi usado o Maximum Impairment Grade da OMS e o Eye Foot and Hand Score. A amostra consistiu em 82 doentes (54 ND e 28 AD). No grupo ND obteve-se 9,3% de indivíduos com idade inferior a 15 anos, 63,0% de indivíduos com doença do tipo multibacilar (MB) e 29,6% de indivíduos com incapacidade grau 2. Neste grupo os indivíduos paucibacilares (PB) apresentavam 10,0% de incapacidade grau 2 e os MB 41,2%. No grupo dos AD a incapacidade grau 2 ocorreu em 80,0% dos casos. Os troncos nervosos mais frequentemente envolvidos foram, por ordem decrescente de frequência: 1) nos ND, o tibial posterior, o mediano, o cubital, o ciático popliteu externo e o radial; 2) nos AD, o tibial posterior, o cubital, o mediano, o ciático popliteu externo e o radial. Os troncos nervosos que mais se associaram a lesões/deformidades foram nos ND e AD: o tibial posterior, cubital e mediano. As lesões dos membros mais frequentes foram: 1) nos ND, feridas e úlceras das mãos e dos pés, mutilação de dedos das mãos; 2) nos AD, mutilação das mãos e pés e mão em garra. O pé pendente/equino ocorreu apenas nos AD. Após o diagnóstico a maioria dos AD foram abandonados pela família ou amigos e encontravam-se dependentes nas actividades domésticas. Globalmente, 78% não retomou a sua actividade profissional (na maior parte das vezes ligada ao trabalho rural) ou mudou de ocupação. Os resultados obtidos sugerem que uma proporção importante de indivíduos está a ser diagnosticada tardiamente, o que pode corresponder a um maior número de casos detectados activamente em zonas antes não abrangidas pelas actividades de controlo da lepra. A maioria dos novos casos detectados eram MB, que correspondiam aos que apresentavam maior incapacidade. Os troncos nervosos mais atingidos foram os descritos na literatura, resultando nas lesões habituais. Estas são abordadas correctamente se passíveis de tratamento conservador, contudo parece escassear o recurso a soluções cirúrgicas. Estas lesões estiveram associadas a impacto negativo na qualidade de vida e integração social destes doentes. O estudo sugere que a detecção precoce da lepra e das lesões incapacitantes a ela associadas podem ser optimizadas no hospital de Cumura. Existe lugar para o tratamento cirúrgico que pode alterar a história natural da doença e suas consequências físicas, familiares e sociais.

The role of complex chromosome translocations in leukemia

Resumo A tumorigénese é um processo de transformação celular que se desenrola tipicamente em várias etapas. Os diferentes níveis de evolução tumoral resultam da acumulação sucessiva de mutações genéticas numa célula normal que lhe conferem uma vantagem selectiva no respectivo meio tecidular. As mutações podem manifestar-se sob a forma de alterações nucleotídicas pontuais ao nível da sequência de DNA, levando a uma desregulação da função proteíca ou à formação de proteínas não-funcionais, ou através de alterações cromossómicas numéricas ou estruturais. Na leucemia, por exemplo, os genes híbridos que resultam de translocações cromossómicas desempenham um importante papel no processo tumorigénico. Estes genes são transcritos sob a forma de um RNA mensageiro de fusão, o qual é traduzido numa proteína híbrida com função oncogénica. Frequentemente, os subtipos de doença leucémica estão associados com translocações cromossómicas que envolvem 2 pontos de quebra recorrentes e específicos. É disto exemplo a leucemia mielóide crónica, em que uma translocação recíproca entre os cromossomas 9 e 22 conduz à formação de um gene de fusão BCR-ABL1. Em diferentes subtipos de doença, existe também uma pequena proporção de casos que apresenta translocações cromossómicas complexas, que envolvem um ou mais pontos de quebra adicionais em outras localizações genómicas além das que estão implicadas na formação dos genes de fusão. Por vezes, os pontos de quebra estão também associados a delecções extensas de material genético que se pensa terem uma função importante na tumorigénese. No entanto, o papel destas regiões genómicas no desenvolvimento tumoral não tem sido um motivo recorrente de estudo. Neste contexto, o objectivo desta dissertação foi o de determinar o potencial papel tumorigénico de alterações génicas adicionais ocorridas nos pontos de quebra de translocações cromossómicas complexas. Para a prossecução do objectivo proposto, foram estudados 5 rearranjos cromossómicos distintos associados com diferentes tipos de doença hematológica maligna, nomeadamente a leucemia linfoblástica aguda de células B (2 casos), leucemia mielóide aguda, neoplasma mieloproliferativo e síndrome mielodisplásico/neoplasma ieloproliferativo, não classificável. O mapeamento dos pontos de quebra foi efectuado utilizando a hibridação fluorescente in situ e diferentes metodologias de biologia molecular, tendo como base a informação inicial da análise citogenética. Em casos seleccionados, o papel dos novos genes candidatos foi avaliado in vitro utilizando modelos de linhas celulares, nomeadamente no que respeita às funções de controlo da proliferação celular e de regulação transcricional. De entre os 5 casos estudados, quatro deles evidenciaram translocações complexas envolvendo 3 cromossomas, nomeadamente t(12;21;5)(p13;q22;q13), t(12;6;15)(p13;p24~25;q22), t(9;11;19)(p22;q23;p13) e t(X;20;16)(p11;q13;q23). No caso remanescente, foi observada uma translocação dicêntrica dic(9;12)(p11;p11) acompanhada de delecções extensas em ambos os pontos de quebra. Nos casos com t(12;21;5) e t(9;11;19) as translocações estavam associadas com a presença de genes de fusão recorrentes, nomeadamente TV6(12p13)-RUNX1(21q22) e TLL(11q23)-MLLT3(9p22), indicando que se tratavam de rearranjos complexos das translocações t(12;21) e t(9;11) associadas com a leucemia linfoblástica aguda de células B e a leucemia mielóide aguda, respectivamente. O papel dos pontos de quebra adicionais foi estudado em detalhe no caso com t(9;11;19). Através da metodologia de long distance inverse-polymerase chain reaction, foram identificados os pontos de quebra na sequência de DNA dos 3 cromossomas envolvidos na translocação. Além dos pontos de quebra nos genes MLL e MLLT3, foi observado que o local de quebra no cromossoma 19 interrompeu a sequência de um novo gene, designado CCDC94,conduzindo à sua haplo-insuficiência nas células com t(9;11;19). Através de ensaios de reverse transcription-polymerase chain reaction verificámos que o gene CCDC94 é expresso ubiquitariamente em tecidos humanos normais. A análise informática da sequência prevista da proteína CCDC94 indicou uma elevada identidade de aminoácidos com a proteína cwf16, envolvida na regulação do ciclo celular da levedura Schizosaccharomyces pombe. Através da clonagem do DNA complementar de CCDC94 em vectores de expressão, e após a transfecção destes em culturas de linhas celulares in vitro, observámos que este gene codifica uma proteína de localização exclusivamente nuclear. A expressão ectópica da proteína CCDC94 diminuiu a progressão do ciclo celular e a proliferação das células em cultura. Inversamente, a supressão do transcrito do gene CCDC94 através de interferência de RNA conduziu a um aumento significativo da proliferação celular, confirmando que CCDC94 regula negativamente a proliferação e a progressão do ciclo celular. Estes resultados mostram que os pontos de quebra adicionais, presentes em translocações cromossómicas complexas em leucemia, podem resultar na haplo-insuficiência de genes controladores dos mecanismos proliferativos, cooperando desta forma com a acção das proteínas de fusão para proporcionar ao clone leucémico uma proliferação celular descontrolada. Nos restantes 3 casos estudados não foram identificados genes de fusão. Ao invés, todos aqueles apresentaram delecções de extensão variável associadas com os pontos de quebra cromossómicos. No caso com t(12;6;15), identificámos uma delecção de 1.2 megabases de DNA na banda 12p13 que resultou na eliminação de 9 genes incluindo ETV6 e CDKN1B. O gene ETV6 codifica um factor de transcrição que é essencial para a formação das diferentes linhagens hematopoiéticas na medula óssea, enquanto CDKN1B é traduzido numa proteína responsável por bloquear a entrada das células na fase G1 do ciclo celular e,consequentemente, por travar a proliferação celular. Neste contexto, os resultados obtidos indicam que a perda simultânea de ETV6 e de CDKN1B, através de uma translocação cromossómica complexa, constituiu uma acção cooperativa na leucemogénese. A mesma noção pode aplicar-se ao caso com dic(9;12), no qual pelo menos 2 genes que codificam para factores de transcrição importantes na linhagem hematopoiética, PAX5 no cromossoma 9 e ETV6 no cromossoma 12, estavam deleccionados como resultado do rearranjo cromossómico. Dado que o factor de transcrição PAX5 regula negativamente a expressão do gene FLT3, que desempenha uma função pró-proliferativa, é expectável que a haplo-insuficiência de PAX5 no caso com dic(9;12) terá tido como consequência uma elevação dos níveis de expressão de FLT3, contribuindo deste modo para uma proliferação celular aumentada. A t(X;20;16) foi identificada num doente com trombocitémia essencial (TE), uma doença que está intimamente relacionada com alterações de vias intracelulares reguladas por citocinas. Neste caso, através da utilização de um array genómico, identificámos a presença de pequenas delecções associadas com os pontos de quebra nos cromossomas 16 e 20. No cromossoma 16 apenas um gene, MAF, estava deleccionado, enquanto no cromossoma 20 a delecção tinha abrangido 3 genes. Dos genes deleccionados, dois deles, NFATC2 (20q13) e MAF (16q23), codificam proteínas que operam como reguladores transcricionais de citocinas hematopoiéticas. Dado que NFATC2 se localiza numa região que constitui um alvo frequente de delecções em neoplasmas ieloproliferativos, incluindo a trombocitémia essencial,efectuámos um estudo detalhado do papel deste gene na proliferação megacariocítica e na regulação da expressão de uma citocina hematopoiética (GM-CSF), implicada na maturação das diferentes linhagens mielóides. Utilizando um modelo de linha celular de trombocitémia essencial, verificámos que a supressão do transcrito do gene NFATC2 in vitro, por interferência de RNA, estava associada com um aumento da proliferação celular. Em concordância, o bloqueio da activação da proteína NFATC2 através de um inibidor específico da sua interacção com a calcineurina, conduziu a um aumento da proliferação celular in vitro. Utilizando a PCR quantitativa em tempo real, detectou-se um aumento da produção do RNA de GM-CSF em ambos os ensaios celulares, indicando que o factor de transcrição NFATC2 pode regular negativamente a expressão de GM-CSF em células de trombocitémia essencial. No geral, estes resultados mostram que a redução dos níveis fisiológicos do transcrito NFATC2, ou a redução da respectiva actividade proteica, estão relacionados com a proliferação de megacariocitos através do aumento da produção de GM-CSF. De acordo com estes resultados, verificámos que as células dos doentes com TE apresentam níveis mais baixos do transcrito NFATC2 do que a população normal. Dado que o factor de transcrição MAF desempenha igualmente um papel como regular transcricional de citocinas, é plausível que a haplo-insuficiência dos genes NFATC2 e MAF, resultante do rearranjo cromossómico complexo t(X;20;16), teve um efeito cooperativo importante na patogénese da trombocitémia essencial através da alteração do padrão normal de expressão das citocinas hematopoiéticas. Em síntese, efectuámos nesta dissertação um estudo citogenético de 4 translocações cromossómicas complexas incluindo t(12;21;5), t(12;6;15), t(9;11;19) e t(X;20;16), e de uma translocação dicêntrica dic(9;12), associadas com diferentes neoplasmas hematológicos. Em casos seleccionados efectuámos também um estudo molecular detalhado das regiões dos pontos de quebra. Esta análise permitiu-nos identificar 2 genes, CCDC94 no cromossoma 19 e NFATC2 no cromossoma 20, cuja haplo-insuficiência pode promover o aumento da proliferação celular das células leucémicas. A partir destes estudos podem ser retiradas 2 noções principais: (i) Os pontos de quebra adicionais, que ocorrem em translocações complexas associadas com a formação de genes de fusão, podem ter como consequência a desregulação de genes controladores da proliferação celular (e.g., CCDC94); (ii) As translocações complexas caracterizadas pela ausência de genes de fusão recorrentes poderão estar preferencialmente associadas com a presença de delecções, envolvendo um ou mais genes, nos pontos de quebra; nestas situações, serão necessários pelo menos 2 genes com funções celulares semelhantes (e.g., NFATC2 e MAF) ou complementares (e.g., ETV6 e CDKN1B) para, quando deleccionados, promoverem de forma cooperativa a leucemogénese. Nestes termos, o modelo de alterações genéticas sequenciais que caracteriza o desenvolvimento do cancro pode ser substituído por um modelo em que vários genes-alvo são simultaneamente desregulados pela formação de uma translocação cromossómica complexa, evitando deste modo a necessidade de ocorrência de alterações genéticas subsequentes.----------------------ABSTRACT: Tumourigenesis is a multistep process which results from the accumulation of successive genetic mutations in a normal cell. In leukemia for instance, recurrent translocations play a part in this process by generating fusion genes which lead to the production of hybrid proteins with an oncogenic role. However, a minor subset of chromosomal translocations referred to as complex or variant involves extra breakpoints at variable genome locations in addition to those implicated in the formation of fusion genes. We aimed to describe in this work the role, if any, of genes located at extra breakpoint locations or which are affected by breakpoint-adjacent deletions through the study of 5 leukemia patients.Two of the patients presented with TV6(12p13)-RUNX1(21q22) and MLL(11q23)- MLLT3(9p22) fusion genes as a result of a t(12;21;5) and a t(9;11;19), respectively. Detailed molecular characterization of the extra breakpoint at chromosome 19 in the latter case revealed that a novel ubiquitously expressed gene, CCDC94, with a potential role in cell cycle regulation, was disrupted by the breakpoint. We demonstrated using in vitro cellular assays that this gene codifies for a nuclear protein which negatively regulates cell cycle progression. These data shows that extra breakpoint locations of complex translocations may result in haplo-insufficiency of critical proliferation genes, thereby cooperating with the generation of hybrid proteins to provide unrestrained cell proliferation. In the other 3 patients there were reakpoint-associated deletions which precluded the formation of putative fusion genes. In a case with a t(12;6;15) we characterized a deletion at 12p13 which eliminated ETV6 and 8 other genes including CDKN1B. These findings indicate that concomitant loss of ETV6 and CDKN1B, which encodes a cyclin-dependent kinase inhibitor responsible for blocking entry of cells into the G1 phase of the cell cycle, acted cooperatively to promote leukemogenic proliferation. The same notion applied to a case with a dic(9;12) in which 2 genes encoding hematopoietic transcription factors - ETV6 and PAX5 (9p13)- were deleted as a result of breakpoint-adjacent deletions. Similarly, we found that 2 transcription factor genes involved in the regulation of cytokine expression, NFATC2 (20q13) and MAF (16q23), were involved in deletions contiguous to the breakpoints in a patient with a t(X;20;16). In vitro suppression of NFATC2 mRNA or inhibiton of NFATC2 protein activity enhanced cell proliferation as a result of an increase in the production of a myeloid-lineage stimulating hematopoietic cytokine, GM-CSF. These results suggest that haplo-insufficiency of NFATC2 and MAF genes had a cooperative effect in inducing cell proliferation as a result of a disregulation of cytokine production. Two main conclusions may be drawn from our studies: (i) In complex translocations associated with the production of fusion genes, additional breakpoints may cooperate in tumourigenesis by targeting genes that control cell proliferation; (ii) In complex translocations associated with small breakpoint-adjacent deletions, at least 2 genes with similar or complementary functions need to be deregulated to promote tumourigenesis.

Rastreio aos factores de risco modificáveis da doença isquémica da doença isquémica coronária no concelho de Faro

RESUMO: Introdução: As doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de morbilidade, e mortalidade prematura em Portugal e na Europa. A sua causa é multifactorial e a maior parte dos casos resultam de factores de risco modificáveis. O cálculo do RCVG, pretende ser uma estimativa da probabilidade de desenvolver DCV. Este estudo pretende identificar e caracterizar indivíduos em risco de desenvolver doença isquémica coronária e respectivos factores de risco modificáveis, no Concelho de Faro e determinar a sua prevalência e calcular SCORE global de risco cardiovascular Material e métodos: Estudo, observacional transversal, que incluiu um total de 601 individuos, com idades entre os 40-64 anos de idade, residentes no concelho de Faro, inscritos no Centro de Saúde de Faro e que consistiu da avaliação da prevalência dos factores de risco modificáveis da doença isquémica coronária pela utilização de instrumentos específicos. Resultados e discussão: Foram incluídos 601 individuos de ambos os géneros. Trata-se de uma população potencialmente menos literada e num contexto social, cultural, familiar e profissional que, eventualmente, condicionará o estilo de vida e opções em saúde. 55,9% dos indivíduos tem HTA; 42,4 % dos indivíduos tem valor de colesterol total elevado, compatível com dislipidemia (cut off de 200mg/dl); 50,9 % (cut off 190 mg/dl); 8,7% tem valores de glicemia compatíveis com diabetes; 19,8 são fumadores; 72,7% apresenta excesso de peso/obesidade; 37,6% dos indivíduos tem baixo nível de actividade física; 20,1% dos indivíduos apresenta evidência de stress, ansiedade ou depressão, pela avaliação utilizando a EADS. Parece existir evidência de maior proporção de factores de risco entre os homens e uma proporção significativa de indivíduos com importantes factores de risco modificáveis em simultâneo. Mais de metade dos indivíduos tem 3 ou mais factores de risco em simultâneo, com o excesso de peso/obesidade, hipertensão e dislipidemia a serem os com mais comummente associados. 9,7% dos indivíduos tem risco entre 5-9% e apenas 29,3% tem SCORE inferior a 1%. Conclusões: A elevada prevalência dos factores de risco modificáveis e a elevada proporção de indivíduos identificados com esses factores, e com risco moderado e alto de DCV, parece justificar uma atenção redobrada a esse nível e um planeamento dos cuidados de saúde ajustados e específicos para esta realidade.----------------------- ABSTRACT: Introduction: Cardiovascular diseases are the leading cause of morbidity and premature mortality in Portugal and in Europe. The cause is multifactorial and in most cases results from modifiable risk factors. The global cardiovascular risk calculation is intended as an estimate of the likelihood of developing cardiovascular disease. This study aims to identify and characterize individuals at risk of developing ischemic heart disease and their modifiable risk factors in Faro, and determine its prevalence as well as to calculate global cardiovascular risk SCORE. Methodology: This was a cross sectional observational study, which included a total of 601 individuals, aged 40-64 years of age living in Faro, and enrolled atthe Health Centre of Faro. The prevalence of modifiable risk factors of disease ischemic heart was assessed once, after letter invitation, by the use of the following instruments (acrescentar os instrumentos). Data was analysed with (incluir testes estatisticos utilizados) Results and Discussion: We included 601 subjects of both genders. This is a potentially less literate population with a social, cultural and family contextwhich, may eventually constrain lifestyle and health choices. Almost sixty percent (55.9%) of the individuals have hypertension, 42,4% have high total cholesterol value, compatible with dyslipidemia, 8,7 % had blood glucose values compatible with diabetes, 19,8% are smokers, 72,7% are overweight or obese, 37,6% of individuals have low levels of physical activity, 20,1% of individual show evidence of stress, anxiety or depression, as assessed by using the DASS. There seems to be evidence of a greater proportion of risk factors among men and a significant proportion of individuals with major modifiable risk factores simultaneously. More than half of the studied individuals have three or more risk factors simultaneously, being excess weight / obesity, hypertension and dyslipidemia, the most commonly associated. Almost ten percent (9,7%) of the individuals have a risk between 5-9% and only 29,3% has a SCORE less than 1%. Conclusion: The high prevalence of modifiable risk factors and the high proportion of individuals identified with these factors, and with moderate and high risk of CVD, appear to justify further attention at this level and planning of health care interventions specifically adjusted to this reality.

O recrutamento das elites políticas no Brasil: o caso de Mato Grosso, 1945-2007

Tese apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Ciência Política

Constituição da baseline para projectos de carbono no Parque Natural da Cufada no âmbito do mecanismo REDD+

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia do Ambiente, perfil de Gestão e Sistemas Ambientais

Preparação de carvões activados a partir de sisal por activação química. Aplicação como catalisadores

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Química e Bioquímica

Biological predictors of survival in limphoma and mechanisms underlying follicular lymphoma transformaion into diffuse large B cell lymphoma (vol I e II)

RESUMO: Os biomarcadores tumorais permitem identificar os doentes com maior risco de recorrência da doença, predizer a resposta tumoral à terapêutica e, finalmente, definir candidatos a novos alvos terapêuticos. Novos biomarcadores são especialmente necessários na abordagem clínica dos linfomas. Actualmente, esses tumores são diagnosticados através de uma combinação de características morfológicas, fenotípicas e moleculares, mas o prognóstico e o planeamento terapêutico estão quase exclusivamente dependentes de características clínicas. Estes factores clínicos são, na maioria dos linfomas, insuficientes numa proporção significativa dos doentes, em particular, aqueles com pior prognóstico. O linfoma folicular (LF) é, globalmente, o segundo subtipo mais comum de linfoma. É tipicamente uma doença indolente com uma sobrevida média entre os 8 e 12 anos, mas é geralmente fatal quando se transforma num linfoma agressivo de alto grau, habitualmente o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). Morfologicamente e funcionalmente, as células do LF recapitulam as células normais do centro germinativo na sua dependência de sobrevivência do microambiente não-tumoral, especialmente das células do sistema imunológico. Biomarcadores preditivos de transformação não existem pelo que um melhor conhecimento da biologia intrínseca de progressão do LF poderá revelar novos candidatos. Nesta tese descrevo duas abordagens distintas para a descoberta de novos biomarcadores. A primeira, o estudo da expressão global de genes ('genomics') obtidos por técnicas de alto rendimento que analisam todo o genoma humano sequenciado, permitindo identificar novas anomalias genéticas que possam representar mecanismos biológicos importantes de transformação. São descritos novos genes e alterações genómicas associados à transformação do LF, sendo especialmente relevantes as relacionadas com os eventos iniciais de transformação em LDGCB. A segunda, baseou-se em várias hipóteses centradas no microambiente do LF, rico em vários tipos de células nãomalignas. Os estudos imunoarquitectural de macrófagos, células T regulatórias e densidade de microvasos efectuado em biopsias de diagnóstico de doentes com LF tratados uniformemente correlacionaram-se significativamente, e independentemente dos critérios clínicos, com a evolução clínica e, mais importante, com o risco de transformação em LDGCB. Nesta tese, foram preferencialmente utilizadas (e optimizadas) técnicas que permitam o uso de amostras fixadas em parafina e formalina (FFPET). Estas são facilmente acessíveis a partir das biopsias de diagnóstico de rotina presentes nos arquivos de todos os departamentos de patologia, facilitando uma transição rápida dos novos marcadores para a prática clínica. Embora o FL fosse o tema principal da tese, os novos achados permitiram estender facilmente hipóteses semelhantes a outros subtipos de linfoma. Assim, são propostos e validados vários biomarcadores promissores e relacionados com o microambiente não tumoral, sobretudo dependentes das células do sistema imunológico, como contribuintes importantes para a biologia dos linfomas. Estes sugerem novas opções para a abordagem clínica destas doenças e, eventualmente, novos alvos terapêuticos.------------- ABSTRACT: Cancer biomarkers provide an opportunity to identify those patients most at risk for disease recurrence, predict which tumours will respond to different therapeutic approaches and ultimately define candidate biomarkers that may serve as targets for personalized therapy. New biomarkers are especially needed in the management of lymphoid cancers. At present, these tumours are diagnosed using a combination of morphologic, phenotypic and molecular features but prognosis and overall survival are mostly dependent on clinical characteristics. In most lymphoma types, these imprecisely assess a significant proportion of patients, in particular, those with very poor outcomes. Follicular lymphoma (FL) is the second most common lymphoma subtype worldwide. It is typically an indolent disease with current median survivals in the range of 8-12 years, but is usually fatal when it transforms into an aggressive high-grade lymphoma, characteristically Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL). Morphologically and functionally it recapitulates the normal cells of the germinal center with its survival dependency on non-malignant immune and immunerelated cells. Informative markers of transformation related to the intrinsic biology of FL progression are needed. Within this thesis two separate approaches to biomarker discovery were employed. The first was to study the global expression of genes (‘genomics’) obtained using high-throughput, wholegenome-wide approaches that offered the possibility for discovery of new genetic abnormalities that might represent the important biological mechanisms of transformation. Gene signatures associated with early events of transformation were found. Another approach relied on hypothesis-driven concepts focusing upon the microenvironment, rich in several non-malignant cell types. The immunoarchitectural studies of macrophages, regulatory T cells and microvessel density on diagnostic biopsies of uniformly treated FL patients significantly predicted clinical outcome and, importantly, also informed on the risk of transformation. Techniques that enabled the use of routine formalin fixed paraffin embedded diagnostic specimens from the pathology department archives were preferentially used in this thesis with the goal of fulfilling a rapid bench-to-beside” translation for these new findings. Although FL was the main subject of the thesis the new findings and hypotheses allowed easy transition into other lymphoma types. Several promising biomarkers were proposed and validated including the implication of several non-neoplastic immune cells as important contributors to lymphoma biology, opening new options for better treatment planning and eventually new therapeutic targets and candidate therapeutics.

O paradoxo da intimidade publicizada. A visibilidade contemporânea no site de rede social Facebook

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ciências da Comunicação

Participação das mulheres nas elites políticas e económicas no Portugal democrático (25 de Abril 1974 a 2004)

Este artigo surge na seqüência de uma pesquisa'^ que tem como preocupação a análise da modemização da sociedade portuguesa, através do estudo da discriminação do sexo na participação nos órgãos de poder. Representando as mulheres mais de cinqüenta por cento da população portuguesa e tendo actualmente uma prevalência maioritária nas universidades, pretende-se, em lálüma instância, compreender quais os factores sociais e culturais que dificultam que tal proporção - entre homens e mulheres - se verifique na liderança dos centros de poder político e econômico e os que explicam os poucos casos de sucesso. Numa primeira abordagem do problema, ê possível constatar que há um claro défice de participação feminina nestes domínios. Todavia, para que se possa iniciar a constmção de um conhecimento rigoroso sobre o fenômeno, é necessário saber mais. Nomeadamente, qual a extensão e estrutura do fenômeno nos campos político e econômico? Qual a sua evolução ao longo das três décadas? Quais as diferenças que existem entre a área econômica e a política? Só depois de respondermos a estas questões estaremos seriamente habilitados a, de um modo cientificamente rigoroso, procurar as variáveis econômicas, políticas, sociais e culturais que permitiram tais dinâmicas. Este artigo centra-se na análise quantitativa de parte dos resultados referentes à primeira etapa da pesquisa. A segunda etapa, em curso, permitirá uma abordagem sociológica mais fina, e qualitativa, sobre a importância dos papéis sociais de gênero e será objecto de novo texto no futuro. De algum modo, e utilizando a metáfora da floresta, o primeiro passo consiste na obtenção de indicadores sobre a sua dimensão e possíveis conjuntos que a estruturam; só em seguida se procurará analisar as particularidades de certos tipos de árvores e o modo como elas se desenvolveram. Os dados recolhidos apenas fazem uma separação entre homens e mulheres e, conhecendo bem a problemática teórica sobre a diferenciação de sexo e de gênero, o artigo centrar-se-á somente sobre a primeira dimensão do fenômeno. Todavia, procurar-se-á identificar pistas de reflexão sobre os papéis de gênero subjacentes à participação de homens e mulheres nos lugares de decisão.

Ergonomia como factor integrante das ferramentas de implementação Lean Six Sigma

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia e Gestão Industrial

Avaliação da satisfação do utilizador da informação estatística oficial – análise da metodologia adoptada pelo Instituto Nacional de Estatística de Moçambique

Dissertação apresentada como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Estatística e Gestão de Informação

Caracterização dos níveis de atividade física das pessoas com 75 ou mais anos e a sua relação com a auto-perceção de saúde e a dor

RESUMO: A atividade física (AF) surge como uma estratégia constante no combate aos efeitos nefastos do envelhecimento e nesse sentido, surgem recomendações, mundialmente aceites, de que os idosos deverão realizar pelo menos 150 minutos de atividade moderada por semana, aumentar as atividades ligeiras e reduzir os comportamentos sedentários (ACSM, 2010). Contudo não sabemos se os idosos cumprem ou não estas recomendações e ao que corresponde objetivamente aumentar os níveis de atividade ligeira e diminuir os comportamentos sedentários: que proporção ocupam ou deverão ocupar na vida dos idosos? Os benefícios da AF são vastos e amplamente aceites, nomeadamente ao nível da melhoria da autoperceção de saúde (ApS) e redução da dor, no entanto, desconhece-se a relação existente entre o nível de AF e estas variáveis e o estudo desta relação revela-se de extrema importância tendo em conta o seu impacto na funcionalidade, bem-estar e qualidade de vida do idoso. Objetivo: Caracterizar os níveis de AF e os comportamentos sedentários de indivíduos com mais de 75 anos e analisar a sua relação com a auto-perceção de saúde e a dor. Metodologia: Trata-se de um estudo descritivo de correlação, com uma amostra constituída por 66 participantes, com média de idade de 80.1 (±3.83) anos. As variáveis em estudo foram o nível de AF, os comportamentos sedentários, a ApS e a dor. Foi aplicado um protocolo de avaliação, constituído por um questionário de caracterização sociodemográfica e do nível de AF, o Yale Física Activity Survey (YPAS), o MOS Short-Form Health Survey (SF-12) e a Escala Numérica de Dor. Resultados: Os resultados revelaram que os participantes despendiam em média 50% do seu tempo semanal em comportamentos sedentários; 38.5% em atividades ligeiras e 480.23 minutos, ou seja, 11%, em atividades moderadas. Verificou-se uma relação positiva e estatisticamente significativa entre a ApS geral e a quantidade de AF moderada (Rs=0.490,p=0.000), o gasto total energético semanal (Rs=0.231, p=0.031), a pontuação de caminhada (Rs=0.422, p=0.000) e a pontuação de movimento (Rs=0.313, p=0.005); uma associação negativa, estatisticamente significativa, entre a dor e a pontuação de posição de pé (Rs=-0.305,p=0.006); e entre a pontuação de posição de sentado do YPAS e a ApS geral (Rs=-0.342,p=0.003). Conclusões: Os resultados sugerem que os participantes ocupavam metade da sua semana em comportamentos sedentários, contudo em termos da quantidade de AF moderada vão de encontro aos mínimos propostos pelas guidelines internacionais para se obter benefícios de saúde. No entanto, a distribuição, quer em termos de intensidade como de frequência, destas atividades ao longo da semana poderá não ser a mais adequada. O presente estudo aponta ainda para a existência de uma relação positiva entre o nível de AF e a ApS, ou seja, na nossa amostra um maior nível de AF estava associado a uma melhor ApS; uma relação negativa entre o nível de AF e a dor, um maior nível de AF estava também associado a uma menor intensidade de dor; e uma relação negativa entre os comportamentos sedentários e a ApS, ou seja, na amostra de utentes, com mais de 75 anos, em estudo, um score mais elevado de comportamentos sedentários estava associado a uma pior ApS.---------ABSTRACT: Background: Physical activity (PA) has been widely pointed as an answer to overcome aging’s negative impact. In this sense, recommendations have arise supporting that older adults should perform, at least, 150 minutes of moderate intensity PA per week, increase their light intensity PA and decrease sedentary behaviours (ACSM, 2010). Nevertheless, it is unclear whether older adults reach these recommendations or not and, also, what exactly means to increase light intensity PA and to reduce sedentary behaviours: which proportion they fill or should fill in older adults life? PA’s benefits are extensive and widely accepted, namely improvements in self-related health (SRH) and pain reduction, however, the relation between these variables and PA level and sedentary behaviours is still unknown, and we find it extremely important to clarify the nature of this relation considering its impact on older adults functional level, wellbeing and quality of life. Purpose: Characterize older adults, over 75 years old, PA levels and sedentary behaviours and to investigate its relation to self-rated health and pain. Methods: We conducted a descriptive-correlational study, with a geographic convenience sample of 66 participants with a mean age of 80.1 (±3.83) years. Our study variables were PA level, sedentary behaviours, SRH and pain. We applied an assessment protocol, including a socio-demographic and PA level questionnaire, Yale Physical Activity Survey (YPAS), MOS Short-Form Health Survey (SF-12) and Numeric Pain Scale. Results: Revealed that participants spent an average of 50% of their total weekly time in sedentary behaviours; 38.5% in light intensity PA; and 480.23 minutes per week, meaning 11.04%, in moderate intensity PA. We encountered a positive relation, with statistical significance, between global SRH and moderate intensity PA amount (Rs=0.490, p=0.000), total energy expenditure (Rs=0.231, p=0.031), walking score (Rs=0.422, p=0.000) and movement score (Rs=0.313, p=0.005); a negative association, with statistical significance, between pain and standing score (Rs=-0.305, p=0.006); and between sitting score and global SRH (Rs=-0.342,p=0.003). Conclusions: Our results unveil that the subjects in our sample spent half of their week in sedentary behaviours, nonetheless they met moderate intensity PA recommendations to obtain health benefits. However, activities distribution, regarding both its intensity and frequency, throughout the week might not be the most appropriate. This study points towards the existence of a positive relation between PA level and SRH, meaning that, in our sample, a higher PA level was associated to a better SRH; a negative relation between PA level and pain, i.e. a higher PA level was associated to less pain; and a negative relation between sedentary behaviours and SRH, meaning that a higher sitting score was associated to a worse SRH, in the sample of older adults over 75 years in study.

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