Validação da eficácia dos procedimentos de limpeza, no equipamento de fabrico e embalagem, na indústria farmacêutica

Na indústria farmacêutica, a limpeza dos equipamentos e superfícies é muito importante no processo de fabrico/embalagem dos produtos farmacêuticos. Possíveis resíduos contaminantes devem ser removidos dos equipamentos e das superfícies envolvidas no processo. De acordo com as Boas Práticas de Fabrico (GMP), os procedimentos de limpeza e os métodos analíticos usados para determinar as quantidades de resíduos devem ser validados. O método analítico combinado com o método de amostragem utilizado na colheita de amostras deve ser sujeito a um ensaio de “recovery”. Neste trabalho apresenta-se uma estratégia inovadora para a validação de limpeza de formas farmacêuticas semi-sólidas. Propõe-se o uso de um método de amostragem que consiste na colheita direta de amostra após o seu fabrico, sendo a análise de resíduos feita directamente nesta amostra. Os produtos escolhidos para a avaliação da estratégia foram dois medicamentos dermatológicos, apresentados na forma de pomada e produzidos numa unidade de fabrico de vários produtos, pela Schering Plough Farma/ Merck Sharp & Dohme (Cacém, Portugal). Como métodos analíticos para a quantificação dos resíduos, utilizaram-se métodos validados por via espectrofotométrica (HPLC), usados na análise do produto acabado. A validação de limpeza foi avaliada através da análise de uma quantidade conhecida de pomada (produto B (*)), usando o método de análise da pomada fabricada anteriormente (produto A (*)), de modo a verificar-se a existência ou não de agente de limpeza e substâncias ativas deixadas após a limpeza do produto A, e vice-versa. As concentrações residuais das substâncias ativas e do agente de limpeza encontradas após a limpeza foram nulas, ou seja, inferiores ao limite de deteção (LOD), sendo que o critério de aceitação da limpeza utilizado foi de 6,4 x 10-4 mg/g para a substância ativa 1 (*); 1,0 x 10-2 mg/g para a substância ativa 2 (*); 1,0 x 10-3 mg/g para a substância ativa 3 (*) e de 10 ppm para o agente de limpeza. No ensaio de “recovery”, obtiveram-se resultados acima de 70% para todas as substâncias ativas e para o agente de limpeza nas duas pomadas. Antes de se proceder a este ensaio de “recovery”, houve a necessidade de ajustar as condições cromatográficas dos métodos analíticos de ambos os produtos e do agente de limpeza, por forma a obter-se valores da conformidade do sistema (fator de tailling e de resolução) de acordo com as especificações. A precisão dos resultados, reportada como desvio padrão relativo (RSD), deu abaixo de 2,0%, excepto nos ensaios que envolvem a substância ativa 3, cuja especificação é inferior a 10,0%. Os resultados obtidos demonstraram que os procedimentos de limpeza usados na unidade de fabrico em causa são eficazes, eliminando assim a existência de contaminação cruzada.

Fungi spores dimension matters in health effects: a methodology for more detail fungi exposure assessment

Health effects resulting from dust inhalation in occupational environments may be more strongly associated with specific microbial components, such as fungi, than to the particles. The aim of the present study is to characterize the occupational exposure to the fungal burden in four different occupational settings (two feed industries, one poultry and one waste sorting industry), presenting results from two air sampling methods – the impinger collector and the use of filters. In addition, the equipment used for the filter sampling method allowed a more accurate characterization regarding the dimension of the collected fungal particles (less than 2.5 μm size). Air samples of 300L were collected using the impinger Coriolis μ air sampler. Simultaneously, the aerosol monitor (DustTrak II model 8532, TSI®) allowed assessing viable microbiological material below the 2.5 μm size. After sampling, filters were immersed in 300 mL of sterilized distilled water and agitated for 30 min at 100 rpm. 150 μl from the sterilized distilled water were subsequently spread onto malt extract agar (2%) with chloramphenicol (0.05 g/L). All plates were incubated at 27.5 ºC during 5–7 days. With the impinger method, the fungal load ranged from 0 to 413 CFU.m-3 and with the filter method, ranged from 0 to 64 CFU.m-3. In one feed industry, Penicillium genus was the most frequently found genus (66.7%) using the impinger method and three more fungi species/genera/complex were found. The filter assay allowed the detection of only two species/genera/complex in the same industry. In the other feed industry, Cladosporium sp. was the most found (33.3%) with impinger method and three more species/genera/complex were also found. Through the filter assay four fungi species/genera/complex were found. In the assessed poultry, Rhyzopus sp. was the most frequently detected (61.2%) and more three species/genera/complex were isolated. Through the filter assay, only two fungal species/genera/complex were found. In the waste sorting industry Penicillium sp. was the most prevalent (73.6%) with the impinger method, being isolated two more different fungi species/genera/complex. Through the filter assay only Penicillium sp. was found. A more precise determination of occupational fungal exposure was ensured, since it was possible to obtain information regarding not only the characterization of fungal contamination (impinger method), but also the size of dust particles, and viable fungal particles, that can reach the worker ́s respiratory tract (filters method). Both methods should be used in parallel to enrich discussion regarding potential health effects of occupational exposure to fungi.