Modulación del receptor nicotínico por moléculas de relevancia clínica

El receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) es el miembro mejor caracterizado de la superfamilia de canales iónicos activados por ligando (LGICs). Las disfunciones del nAChR se han relacionado con graves alteraciones fisiopatológicas del sistema nervioso, así como con alteraciones inflamatorias e inmunológicas y con el desarrollo de ciertos tipos de cáncer. Por ello, el conocimiento de las moléculas que modulan la función de este receptor, el estudio de sus mecanismos de acción y la dilucidación de sus lugares de unión son de gran interés científico, ya que son pasos fundamentales para avanzar en el desarrollo de nuevas moléculas de aplicación terapéutica, dirigidas al tratamiento de las patologías mencionadas. Esta revisión pretende describir los principales mecanismos de modulación del nAChR y exponer los efectos que diversas moléculas de interés clínico ejercen sobre el nAChR, algunas inhibiendo su actividad y otras potenciándola.

Lidocaine effects on acetylcholine-elicited currents from mouse superior cervical ganglion neurons

Lidocaine is a commonly used local anaesthetic that, besides blocking voltage-dependent Na+ channels, has multiple inhibitory effects on muscle-type nicotinic acetylcholine (ACh) receptors (nAChRs). In the present study, we have investigated the effects of lidocaine on ACh-elicited currents (IAChs) from cultured mouse superior cervical ganglion (SCG) neurons, which mainly express heteromeric α3β4 nAChRs. Neurons were voltage-clamped by using the perforated-patch method and IAChs were elicited by fast application of ACh (100-300 μM), either alone or in presence of lidocaine at different concentrations. IAChs were reversibly blocked by lidocaine in a concentration-dependent way (IC50 = 41 μM; nH close to 1) and the inhibition was, at least partially, voltage-dependent, indicating an open-channel blockade. Besides, lidocaine blocked resting (closed) nAChRs, as evidenced by the increased inhibition caused by a 12 s lidocaine application just before its co-application with the agonist, and also enhanced IAChs desensitisation, at concentrations close to the IC50. These results indicate that lidocaine has diverse inhibitory actions on neuronal heteromeric nAChRs resembling those previously reported for Torpedo (muscle-type) nAChRs ( Alberola-Die et al., 2011). The similarity of lidocaine actions on different subtypes of heteromeric nAChRs differs with the specific effects of other compounds, restricted to particular subtypes of nAChRs.

Evaluación del trabajo colaborativo en Iniciación a la Investigación en Biología

Tras el trabajo previo de diseño de la asignatura Iniciación a la Investigación en Biología, el equipo multidisciplinar de profesores y profesoras de la Red Docente INVES ha desarrollado una metodología propia de trabajo en equipo, no sólo entre el diferente profesorado que la compone, sino también con el profesorado de la asignatura Estadística, con la que se comparten objetivos de aprendizaje comunes. Se ha optimizado el sistema de evaluación del trabajo colaborativo del alumnado, mediante el uso de rubricas y auto-evaluación. Dicho trabajo consiste en el diseño y desarrollo de un proyecto de investigación bibliométrico de temática biológica realizado por los estudiantes, propiciando la adquisición de competencias transversales mediante una dinámica de trabajo en grupo que culmina en la edición de unas Jornadas Científicas. Por otra parte, se han consensuado criterios comunes de evaluación continua, mejorando en la eficiencia de la evaluación, y determinado un incremento de la capacidad de aprendizaje del alumnado a lo largo de los cursos 2010-11 al 2013-14. La oferta formativa se completa mediante la formación de un grupo de Alto Rendimiento Académico con docencia en lengua inglesa. Esto permite al alumnado implementar el objetivo general de compresión de lengua extranjera inglés en lo relativo al ámbito científico.

Uso de tableros de curación de contenidos seleccionados y redes sociales colaborativas en la docencia de excelencia

En internet hay disponibles materiales educativos de calidad, pero encontrarlos es difícil por el enorme volumen de información y su heterogeneidad. Muchos de los contenidos son de dudosa fiabilidad, pues no siempre se conoce su origen. Por otro lado, el 83% de los usuarios de internet entre 18 y 29 años participa en algún tipo de red social, lo que genera un compromiso con la comunidad virtual. Con todos estos datos, parece interesante que los docentes utilicen las TICs para crear una red social de contenidos docentes seleccionados por el profesor; Esto requiere una inversión de tiempo y dinero muy inferior a los necesarios para el desarrollo de materiales específicos equivalentes. La elaboración de un tablero de selección de contenidos constituye una estrategia docente no presencial, que pone a disposición del alumno recursos docentes de excelencia que facilitan su aprendizaje. La herramienta SCLIPED permite formar redes sociales colaborativas de información seleccionada y establecer una comunicación dinámica multidireccional entre los usuarios. También fomenta la participación activa del alumnado en su aprendizaje, permitiéndoles una amplia autonomía temporal y espacial y les habitúa como futuros profesionales, a una gestión eficiente de la información disponible en internet, para transformarla en conocimiento.

Red Scliped: Evaluación del uso de tableros de selección de contenidos online en la docencia de Fisiología Animal I

Durante el curso 2013-2014 se implementó en la asignatura de Fisiología Animal I, del Grado en Biología de la Universidad de Alicante, un entorno personal de aprendizaje (EPA), a partir de la herramienta Scliped. Esta herramienta permitió desarrollar una red social de contenidos seleccionados por el profesorado, como estrategia docente para poner a disposición del alumnado recursos de excelencia que faciliten su aprendizaje. La inversión de tiempo y dinero requerida fue sensiblemente inferior a la necesaria para el desarrollo de materiales específicos equivalentes. El alumnado tuvo a su disposición un tablero de 130 contenidos seleccionados, distribuidos en 34 colecciones. Al finalizar el curso escolar 2013-2014, el EPA había recibido un total de 60.794 visitas. La evaluación del uso y conformidad del alumnado con esta herramienta mostró que, si bien opinaban que su uso era innovador, no podría sustituir la labor del profesorado. El porcentaje de adhesión a la herramienta fue bajo, tan sólo el 16% del alumnado encuestado, sin embargo, este grupo declaró que el uso de Scliped era sencillo y atractivo, que los contenidos eran pertinentes y estaban bien organizados, y que les habían facilitado el estudio y la comprensión de la materia.

Avances en el trabajo colaborativo en Iniciación a la Investigación en Biología

Un equipo multidisciplinar de profesores y profesoras que componen la Red Docente INVES e imparten docencia en la asignatura Iniciación a la Investigación en Biología, ha desarrollado una metodología propia de trabajo en equipo, en coordinación con el profesorado de la asignatura Estadística, con la que se comparten objetivos de aprendizaje comunes. El sistema de evaluación del trabajo colaborativo del alumnado se ha optimizado mediante el uso de rúbricas y auto-evaluación. Se ha propiciado la adquisición de competencias transversales mediante una dinámica de trabajo en grupo. El diseño y desarrollo de un proyecto de investigación bibliométrico, de temática biológica, es realizado por los y las estudiantes, y culmina con la edición de unas Jornadas Científicas. Con el fin de mejorar la eficiencia de la evaluación, se han consensuado criterios comunes de evaluación continua entre el profesorado. Ello ha determinado un incremento de la capacidad de aprendizaje del alumnado a lo largo de los cursos 2010-11 al 2013-14. La lectura y compresión de textos científicos en inglés junto a la formación de un grupo de Alto Rendimiento Académico con docencia en lengua inglesa completa la oferta formativa, permitiendo al alumnado implementar el objetivo general de compresión de lengua extranjera inglés en lo relativo al ámbito científico.

Low doses of ivermectin cause sensory and locomotor disorders in dung beetles

Ivermectin is a veterinary pharmaceutical generally used to control the ecto- and endoparasites of livestock, but its use has resulted in adverse effects on coprophilous insects, causing population decline and biodiversity loss. There is currently no information regarding the direct effects of ivermectin on dung beetle physiology and behaviour. Here, based on electroantennography and spontaneous muscle force tests, we show sub-lethal disorders caused by ivermectin in sensory and locomotor systems of Scarabaeus cicatricosus, a key dung beetle species in Mediterranean ecosystems. Our findings show that ivermectin decreases the olfactory and locomotor capacity of dung beetles, preventing them from performing basic biological activities. These effects are observed at concentrations lower than those usually measured in the dung of treated livestock. Taking into account that ivermectin acts on both glutamate-gated and GABA-gated chloride ion channels of nerve and muscle cells, we predict that ivermectin’s effects at the physiological level could influence many members of the dung pat community. The results indicate that the decline of dung beetle populations could be related to the harmful effects of chemical contamination in the dung.

Competing Lipid-Protein and Protein-Protein Interactions Determine Clustering and Gating Patterns in the Potassium Channel from Streptomyces lividans (KcsA)

There is increasing evidence to support the notion that membrane proteins, instead of being isolated components floating in a fluid lipid environment, can be assembled into supramolecular complexes that take part in a variety of cooperative cellular functions. The interplay between lipid-protein and protein-protein interactions is expected to be a determinant factor in the assembly and dynamics of such membrane complexes. Here we report on a role of anionic phospholipids in determining the extent of clustering of KcsA, a model potassium channel. Assembly/disassembly of channel clusters occurs, at least partly, as a consequence of competing lipid-protein and protein-protein interactions at nonannular lipid binding sites on the channel surface and brings about profound changes in the gating properties of the channel. Our results suggest that these latter effects of anionic lipids are mediated via the Trp67–Glu71–Asp80 inactivation triad within the channel structure and its bearing on the selectivity filter.

El comportamiento estructural en la naturaleza como fuente de conocimiento aplicado a la Arquitectura

Esta comunicación está basada en el análisis de los modelos estructurales existentes en la naturaleza como punto de partida de proyectos de estructuras en el ámbito de la arquitectura. Pretende resumir la forma de abordar el proyecto estructural arquitectónico desde la experimentación, desde la generación de la forma partiendo de procesos de autoformación y siendo acorde, en todo momento, con los planteamientos de las construcciones ligeras. Se plantea el análisis del comportamiento estructural de objetos de la naturaleza y la interpretación que de él han realizado arquitectos tan relevantes como Frei Otto, Antonio Gaudí o Bodo Rasch. En primer lugar se propone el estudio y análisis de una estructura ya proyectada y/o construida por arquitectos especialistas en el diseño de estructuras arquitectónicas. Este análisis se produce a través de la construcción de un modelo a escala. Posteriormente, se pide al alumno que proyecte una segunda maqueta en el que tenga que aplicar los conceptos extraídos del primer ejercicio, valorándolos y, en su caso, proponiendo mejoras. En el proceso de experimentación se trabaja sobre membranas, cáscaras, estructuras de tensegridad, neumáticas, óseas, de crecimiento fractal, en general, estructuras ligeras. En conclusión, establecer un procedimiento inverso, partir de la experimentación y, posteriormente, buscar las justificaciones teóricas. Este procedimiento permite al alumno conocer, de forma experimental, el comportamiento de los distintos tipos estructurales, cotejándolos con la carga teórica y siendo posible aplicarlo en futuros proyectos originales.

Muscle-Type Nicotinic Receptor Blockade by Diethylamine, the Hydrophilic Moiety of Lidocaine

Lidocaine bears in its structure both an aromatic ring and a terminal amine, which can be protonated at physiological pH, linked by an amide group. Since lidocaine causes multiple inhibitory actions on nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), this work was aimed to determine the inhibitory effects of diethylamine (DEA), a small molecule resembling the hydrophilic moiety of lidocaine, on Torpedo marmorata nAChRs microtransplanted to Xenopus oocytes. Similarly to lidocaine, DEA reversibly blocked acetylcholine-elicited currents (IACh) in a dose-dependent manner (IC50 close to 70 μM), but unlike lidocaine, DEA did not affect IACh desensitization. IACh inhibition by DEA was more pronounced at negative potentials, suggesting an open-channel blockade of nAChRs, although roughly 30% inhibition persisted at positive potentials, indicating additional binding sites outside the pore. DEA block of nAChRs in the resting state (closed channel) was confirmed by the enhanced IACh inhibition when pre-applying DEA before its co-application with ACh, as compared with solely DEA and ACh co-application. Virtual docking assays provide a plausible explanation to the experimental observations in terms of the involvement of different sets of drug binding sites. So, at the nAChR transmembrane (TM) domain, DEA and lidocaine shared binding sites within the channel pore, giving support to their open-channel blockade; besides, lidocaine, but not DEA, interacted with residues at cavities among the M1, M2, M3, and M4 segments of each subunit and also at intersubunit crevices. At the extracellular (EC) domain, DEA and lidocaine binding sites were broadly distributed, which aids to explain the closed channel blockade observed. Interestingly, some DEA clusters were located at the α-γ interphase of the EC domain, in a cavity near the orthosteric binding site pocket; by contrast, lidocaine contacted with all α-subunit loops conforming the ACh binding site, both in α-γ and α-δ and interphases, likely because of its larger size. Together, these results indicate that DEA mimics some, but not all, inhibitory actions of lidocaine on nAChRs and that even this small polar molecule acts by different mechanisms on this receptor. The presented results contribute to a better understanding of the structural determinants of nAChR modulation.