Développement d'un outil d'aide à la communication: Parler aux enfants mineurs du résultat d'un test BRCA1/2

Les individus porteurs d’une mutation des gènes BRCA1/2 s’inquiètent généralement du risque de leurs enfants d’avoir hérité de la mutation génétique familiale. Malgré l’absence d’avantages médicaux pour les enfants mineurs et l’impossibilité pour eux d’être testés avant d’être adultes, une majorité des parents leur communiquent néanmoins le résultat du test génétique BRCA1/2. Les parents confrontés à cette situation disent avoir besoin d’être accompagnés dans cette décision. L’objectif de ce projet, à devis qualitatif, était de développer un outil d’aide à la décision à l’intention des individus porteurs quant à la communication du résultat de test BRCA1/2 à leurs enfants mineurs. Développé conformément aux critères de l’International Patient Decision Aids Standards, le prototype a été évalué lors de groupes de discussion et d’entrevues individuelles menés auprès de mères porteuses d’une mutation des gènes BRCA1/2 (n=9). Des professionnels de la santé l’ont également commenté (n=3). Une analyse thématique a été effectuée à partir des transcriptions des entrevues. Globalement, les résultats de cette étude suggèrent que les mères ne présentent pas de besoin quant à la décision de communiquer ou non le résultat BRCA1/2 à leurs enfants mineurs, puisqu’elles semblent déjà avoir choisi d’en parler. Elles désirent un outil pour les préparer et les aider à communiquer l’information à leurs enfants. La visée de l’outil a donc été modifiée afin de répondre aux besoins des mères. L’outil d’aide à la communication est présenté sous la forme d’un livret. Il comprend les avantages et les inconvénients de communiquer, des étapes afin de s’y préparer, des conseils et des témoignages de parents. D’autres études seront nécessaires afin d’évaluer l’effet de cet outil pour les parents porteurs dans leur processus de communication.

Novel pharmacogenomic markers of irinotecan-induced severe toxicity in metastatic colorectal cancer patients

L’irinotécan est un agent de chimiothérapie largement utilisé pour le traitement de tumeurs solides, particulièrement pour le cancer colorectal métastatique (mCRC). Fréquemment, le traitement par l’irinotécan conduit à la neutropénie et la diarrhée, des effets secondaires sévères qui peuvent limiter la poursuite du traitement et la qualité de vie des patients. Plusieurs études pharmacogénomiques ont évalué les risques associés à la chimiothérapie à base d’irinotécan, en particulier en lien avec le gène UGT1A, alors que peu d’études ont examiné l’impact des gènes codant pour des transporteurs. Par exemple, le marqueur UGT1A1*28 a été associé à une augmentation de 2 fois du risque de neutropénie, mais ce marqueur ne permet pas de prédire la toxicité gastrointestinale ou l’issue clinique. L’objectif de cette étude était de découvrir de nouveaux marqueurs génétiques associés au risque de toxicité induite par l’irinotécan, en utilisant une stratégie d’haplotype/SNP-étiquette permettant de maximiser la couverture des loci génétiques ciblés. Nous avons analysé les associations génétiques des loci UGT1 et sept gènes codants pour des transporteurs ABC impliqués dans la pharmacocinétique de l’irinotécan, soient ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 ainsi que SLCO1B1. Les profils de 167 patients canadiens atteints de mCRC sous traitement FOLFIRI (à base d’irinotécan) ont été examinés et les marqueurs significatifs ont par la suite été validés dans une cohorte indépendante de 250 patients italiens. Nous avons découvert dans la région intergénique en aval du gène UGT1, un nouveau marqueur (rs11563250G) associé à un moindre risque de neutropénie sévère (rapport des cotes (RC)=0.21; p=0.043 chez les canadiens, RC=0.27; p=0.036 chez les italiens, et RC=0.31 p=0.001 pour les deux cohortes combinées). De plus, le RC est demeuré significatif après correction pour multiples comparaisons (p=0.041). Par ailleurs, pour l’haplotype défini par les marqueurs rs11563250G et UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), le RC était de 0.17 (p=0.0004). Un test génétique évaluant ces marqueurs permettrait d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une augmentation de dose d’irinotécan. En revanche, une autre combinaison de marqueurs, ABCC5 rs3749438 et rs10937158 (T–C), a prédit un risque plus faible de diarrhée sévère dans les deux cohortes (RC = 0.43; p=0.001). La coexistence des marqueurs ABCG1 rs225440T et ABCC5 rs2292997A a prédit un risque accru de neutropénie (RC=5.93; p=0.0002), alors qu’une prédiction encore plus significative a été obtenue lorsque ces marqueurs sont combinés au marqueur de risque bien établi UGT1A1*28 rs8175347 (RC=7.68; p<0.0001). Enfin, les porteurs de l’allèle de protection UGT1 rs11563250G en absence d’allèles de risque, ont montré une incidence réduite de neutropénie sévère (8.2% vs. 34.0%; p<0.0001). Nous concluons que ces nouveaux marqueurs génétiques prédictifs pourraient permettre d’améliorer l’évaluation du risque de toxicité et personnaliser le traitement à base d’irinotécan pour les patients atteints du cancer colorectal métastatique.