Développement et pré-test d’un plan de soins de suivi pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer

La fin du traitement actif et le début de la phase de survie correspondent à une période de transition qui présente de nombreux défis pour la personne survivante au cancer, les soignants et le système de santé. La phase de survie au cancer est une phase distincte mais négligée du continuum de soins. Pour faciliter la transition de la fin du traitement actif vers la survie et optimiser la coordination des soins de suivi, la mise en place d’un plan de soins de suivi (PSS) est proposée. Le but de cette recherche est de développer, de mettre en place et d’évaluer si un plan de soins de suivi (PSS) permet de répondre aux besoins globaux, de diminuer la détresse émotionnelle et de favoriser les comportements d’autogestion de santé de femmes atteintes du cancer de l’endomètre (FACE) lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer. Elle comprend deux phases distinctes. La première phase visait d’abord le développement d’un plan de soins de suivi (PSS) pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants. La sélection du contenu du PSS a été faite à partir de la recension des écrits et des données recueillies lors d’entrevues individuelles avec 19 FACE, 24 professionnels de la santé travaillant avec cette clientèle et quatre gestionnaires de proximité en oncologie. Cette première phase avait également pour but la validation du contenu du PSS auprès de dix professionnels de la santé impliqués dans l’étude. La seconde phase consistait à évaluer la faisabilité, l’acceptabilité du PSS et à en pré-tester l’utilité à répondre aux besoins globaux, à diminuer la détresse émotionnelle (peur de la récidive) et à favoriser l’autogestion de santé auprès d’un groupe de 18 femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants à la fin du traitement actif vers la survie. Sur le plan de la faisabilité, les résultats suggèrent que la mise en place du PSS comporte des défis en termes de temps, de ressources et de coordination pour l’infirmière pivot en oncologie (IPO). Concernant l’acceptabilité du PSS, les FACE le perçoivent comme un outil d’information utile qui favorise la communication avec le médecin de famille ou d’autres professionnels de la santé. Les IPO soutiennent sa valeur ajoutée à la fin du traitement et soulignent que la discussion du contenu du PSS fait ressortir des éléments de surveillance et de suivi essentiels à prendre en compte pour la phase de survie et permet de mettre l’emphase sur l’autogestion de sa santé. Pour les médecins de famille, le PSS est un outil d’information pour les survivantes qui favorise la réassurance, la communication et la continuité des soins entre professionnels de la santé. Enfin, pour ce qui est de l’utilité du PSS à répondre aux besoins globaux, les résultats suggèrent que l’ensemble des besoins sont plus satisfaits trois mois après la fin des traitements pour le groupe ayant reçu un PSS. Bien que la peur de récidive du cancer (PRC) s’améliore au suivi de trois mois pour le groupe exposé au PSS, 55% des FACE conservent un score cliniquement significatif de 13 à la sous-échelle de sévérité de peur de récidive à la fin du traitement et 42% au suivi de trois mois. Les comportements d’autogestion de santé s’améliorent entre la fin du traitement et le suivi de trois mois pour le groupe exposé un PSS. Considérant ces résultats, la démarche soutient la pertinence de mettre en place un PSS à la fin du traitement actif pour les FACE pour répondre à des besoins d’information, favoriser la communication et la continuité des soins avec les professionnels de la santé et les comportements d’autogestion de santé dans la phase de survie. Cependant, des contraintes de temps, de ressources et de coordination doivent être prises en compte pour sa mise en place dans le milieu clinique. Mots-clés : Transition, fin du traitement actif, besoins, survie au cancer, plan de soins de suivi.

Questionnaire des pensées et anticipations au sujet du cancer

Le présent mémoire a pour objectif de développer un questionnaire qui permettra éventuellement de comparer l’influence respective des pensées négatives, positives et réalistes sur l’adaptation psychologique au cancer du sein, et ce, durant et après les traitements de chimiothérapie. Ce questionnaire a été développé de manière à avoir une structure similaire à celle du Orientation to Motherhood scale (OM; Churchill & Davis, 2010), lequel quantifie la fréquence d’occurrence de pensées anticipatoires à valence positive et négative afin de déterminer si l’orientation de pensée des répondants est davantage négative, positive ou réaliste. Ce mémoire vise également à récolter de l’information sur la nature des pensées des patientes avant la chimiothérapie. Deux étapes ont été nécessaires afin de rencontrer ces objectifs. Dans un premier temps, vingt-cinq femmes atteintes d’un cancer du sein ont pris part à une première série d’entrevues individuelles visant à générer une banque d’items potentiels pour le questionnaire (N = 15). Par la suite, une deuxième série d’entrevues a été menée afin de permettre la tenue d’une étude pilote (N = 10) et de raffiner la forme et le contenu du questionnaire. Le Questionnaire des pensées et anticipations au sujet du cancer (PAC) est un questionnaire auto-rapporté de 51 items permettant de documenter la fréquence de diverses pensées anticipatoires à valence positive et négative chez les femmes s’apprêtant à commencer des traitements de chimiothérapie pour un cancer du sein. Les résultats de l’étude pilote sont encourageants quant à la capacité du PAC à discriminer les participantes entre elles sur la fréquence de leurs pensées à valence positive et négative. De plus, les différents profils observés chez les participantes de l’étude pilote supportent l’existence d’une relation entre les réponses au PAC et la détresse psychologique. Les données préliminaires mettent également en lumière la plus forte fréquence de pensées à valence positive que négative.

Novel pharmacogenomic markers of irinotecan-induced severe toxicity in metastatic colorectal cancer patients

L’irinotécan est un agent de chimiothérapie largement utilisé pour le traitement de tumeurs solides, particulièrement pour le cancer colorectal métastatique (mCRC). Fréquemment, le traitement par l’irinotécan conduit à la neutropénie et la diarrhée, des effets secondaires sévères qui peuvent limiter la poursuite du traitement et la qualité de vie des patients. Plusieurs études pharmacogénomiques ont évalué les risques associés à la chimiothérapie à base d’irinotécan, en particulier en lien avec le gène UGT1A, alors que peu d’études ont examiné l’impact des gènes codant pour des transporteurs. Par exemple, le marqueur UGT1A1*28 a été associé à une augmentation de 2 fois du risque de neutropénie, mais ce marqueur ne permet pas de prédire la toxicité gastrointestinale ou l’issue clinique. L’objectif de cette étude était de découvrir de nouveaux marqueurs génétiques associés au risque de toxicité induite par l’irinotécan, en utilisant une stratégie d’haplotype/SNP-étiquette permettant de maximiser la couverture des loci génétiques ciblés. Nous avons analysé les associations génétiques des loci UGT1 et sept gènes codants pour des transporteurs ABC impliqués dans la pharmacocinétique de l’irinotécan, soient ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 ainsi que SLCO1B1. Les profils de 167 patients canadiens atteints de mCRC sous traitement FOLFIRI (à base d’irinotécan) ont été examinés et les marqueurs significatifs ont par la suite été validés dans une cohorte indépendante de 250 patients italiens. Nous avons découvert dans la région intergénique en aval du gène UGT1, un nouveau marqueur (rs11563250G) associé à un moindre risque de neutropénie sévère (rapport des cotes (RC)=0.21; p=0.043 chez les canadiens, RC=0.27; p=0.036 chez les italiens, et RC=0.31 p=0.001 pour les deux cohortes combinées). De plus, le RC est demeuré significatif après correction pour multiples comparaisons (p=0.041). Par ailleurs, pour l’haplotype défini par les marqueurs rs11563250G et UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), le RC était de 0.17 (p=0.0004). Un test génétique évaluant ces marqueurs permettrait d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une augmentation de dose d’irinotécan. En revanche, une autre combinaison de marqueurs, ABCC5 rs3749438 et rs10937158 (T–C), a prédit un risque plus faible de diarrhée sévère dans les deux cohortes (RC = 0.43; p=0.001). La coexistence des marqueurs ABCG1 rs225440T et ABCC5 rs2292997A a prédit un risque accru de neutropénie (RC=5.93; p=0.0002), alors qu’une prédiction encore plus significative a été obtenue lorsque ces marqueurs sont combinés au marqueur de risque bien établi UGT1A1*28 rs8175347 (RC=7.68; p<0.0001). Enfin, les porteurs de l’allèle de protection UGT1 rs11563250G en absence d’allèles de risque, ont montré une incidence réduite de neutropénie sévère (8.2% vs. 34.0%; p<0.0001). Nous concluons que ces nouveaux marqueurs génétiques prédictifs pourraient permettre d’améliorer l’évaluation du risque de toxicité et personnaliser le traitement à base d’irinotécan pour les patients atteints du cancer colorectal métastatique.

Évaluation prospective de l’état nutritionnel et risque de complications post-opératoires de la cystectomie radicale

La cystectomie radicale est le traitement de référence pour les cancers de la vessie infiltrant le muscle. Cette chirurgie entraine un taux élevé de complications et diminue la qualité de vie des patients à court et à long terme. Une revue de la littérature a d’abord été effectuée afin d’identifier les facteurs de l’état nutritionnel associés au risque de complications et de mortalité après la cystectomie radicale. L’hypoalbuminémie a été identifiée comme un prédicteur potentiel de la mortalité post-opératoire. Une étude de cohorte a ensuite été menée afin d’identifier des facteurs de l’état nutritionnel associés au risque de développer des complications après cette chirurgie. Un indice de masse corporelle élevé, une baisse de l’appétit, une perte de poids, une hypo-albuminémie et une hypo-préalbuminémie avant l’opération sont les facteurs qui ont été associés au développement de complications post-opératoires. Des analyses et des études supplémentaires doivent être menées dans l’optique développer des interventions qui pourraient diminuer le risque de complications après la cystectomie radicale.

Characterization of cancer/testis antigen MAGE-A11 for immunotherapy of prostate cancer

Les antigènes testiculaires du cancer sont des cibles idéales pour l’immunothérapie du cancer car ce sont des protéines immunogéniques dont l’expression est restreinte aux cellules germinales et au cancer. Le but de cette étude est d’évaluer le potentiel de MAGE-A11, un antigène testiculaire du cancer, comme cible pour développer un vaccin contre le cancer de la prostate. Pour ce faire, l’anticorps monoclonal 5C4 qui a la capacité de reconnaître la présence de MAGE-A11 dans les tissus fixés et inclus en paraffine a été produit. De plus, l’expression de MAGE-A11 a été analysée sur plusieurs lignées de cellules cancéreuses. Il a été démontré que MAGE-A11 est exprimé dans plusieurs types de cancers notamment dans le cancer du côlon et du cerveau. Finalement, nous avons identifié trois épitopes du CMH classe II HLA-DR1 dans la protéine MAGE-A11 confirmant ainsi l’immunogénicité de cet antigène et son potentiel comme cible pour l’immunothérapie du cancer.

La valeur prédictive et pronostique d’une faible expression des récepteurs d’oestrogènes en cancer du sein

L’objectif de ce projet fut d’évaluer le bénéfice associé à la thérapie antihormonale (TA) pour les cancers du sein avec des récepteurs d’estrogènes (ER) faiblement positifs (<10 fmol/mg de cytosol). Nous avons identifié 2221 patientes avec cancer du sein dont ER ont été évalués par méthode biochimique (Ligand-Based Assay ou LBA) de 1976 à 1995 et suivies jusqu’en 2008. Des modèles à risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour évaluer l’impact des différents niveaux de ER sur la survie au cancer du sein chez les patientes ayant reçu ou non une TA. Parmi les 2221 patientes incluses dans l’étude, 661 (29,8%) ont reçu une TA. Chez celles avec TA, une diminution significative de la mortalité spécifique au cancer du sein n’a été démontrée que pour les niveaux de ER ≥10 fmol/mg de cytosol. Ainsi, ceci ne supporte pas une TA pour les cancers du sein faiblement positif pour ER testés en LBA.

Fonctions et régulations des protéines Crumbs dans la morphogenèse des tissus épithéliaux

Les tissus épithéliaux recouvrent les surfaces et les cavités du corps et fonctionnent comme des barrières sélectives capables d’échanges entre les différents compartiments de l’organisme. La fonctionnalité de ces tissus repose notamment sur la mise en place et le maintien d’une asymétrie structurale des cellules épithéliales, aussi appelée « polarité épithéliale ». La modulation des mécanismes orchestrant l’asymétrie membranaire est centrale dans la formation et le maintien de l’architecture des tissus épithéliaux. Ainsi, des défauts de polarité épithéliale provoquent des anomalies morphologiques et fonctionnelles des tissus épithéliaux, qui peuvent contribuer au cancer chez l’Homme. C’est pourquoi, la compréhension des processus liés à la polarité épithéliale constitue des objectifs cruciaux dans la biologie des épithéliums et dans la santé humaine, pour assurer le développement de nouvelles thérapies liées au rétablissement des fonctions soutenues par une asymétrie membranaire. Les mécanismes de polarité épithéliale et leurs fonctions signalétiques dans la morphogenèse des tissus épithéliaux jouent un rôle central dans ma thèse et font l’objet de mon introduction. Mon projet de doctorat a consisté à caractériser la fonction et la régulation de Crumbs, un acteur clé dans la mise en place du domaine apical, dans le contrôle de la morphologie cellulaire et dans la morphogenèse des tissus épithéliaux. C’est pourquoi, l’étude de la régulation de la fonction de Crb au sein de la cellule épithéliale revêt un rôle capital dans la compréhension de la biologie des épithéliums. Dans ce cadre, nous avons d’abord permis d’approfondir les modalités d’une éventuelle fonction du domaine extracellulaire de CRB3A. De plus, nous montrons que la GTPase Rac1 permet de contrôler Crumbs dans un contexte tridimensionnel. Ainsi, nous proposons un modèle fonctionnel de Crumbs, soutenu par des approches in vitro et in vivo, dans le contrôle de la morphologie cellulaire et la morphogenèse des tissus tridimensionnels.

Application of battery energy storage in the Québec interconnection

Le Système Stockage de l’Énergie par Batterie ou Batterie de Stockage d’Énergie (BSE) offre de formidables atouts dans les domaines de la production, du transport, de la distribution et de la consommation d’énergie électrique. Cette technologie est notamment considérée par plusieurs opérateurs à travers le monde entier, comme un nouveau dispositif permettant d’injecter d’importantes quantités d’énergie renouvelable d’une part et d’autre part, en tant que composante essentielle aux grands réseaux électriques. De plus, d’énormes avantages peuvent être associés au déploiement de la technologie du BSE aussi bien dans les réseaux intelligents que pour la réduction de l’émission des gaz à effet de serre, la réduction des pertes marginales, l’alimentation de certains consommateurs en source d’énergie d’urgence, l’amélioration de la gestion de l’énergie, et l’accroissement de l’efficacité énergétique dans les réseaux. Cette présente thèse comprend trois étapes à savoir : l’Étape 1 - est relative à l’utilisation de la BSE en guise de réduction des pertes électriques ; l’Étape 2 - utilise la BSE comme élément de réserve tournante en vue de l’atténuation de la vulnérabilité du réseau ; et l’Étape 3 - introduit une nouvelle méthode d’amélioration des oscillations de fréquence par modulation de la puissance réactive, et l’utilisation de la BSE pour satisfaire la réserve primaire de fréquence. La première Étape, relative à l’utilisation de la BSE en vue de la réduction des pertes, est elle-même subdivisée en deux sous-étapes dont la première est consacrée à l’allocation optimale et le seconde, à l’utilisation optimale. Dans la première sous-étape, l’Algorithme génétique NSGA-II (Non-dominated Sorting Genetic Algorithm II) a été programmé dans CASIR, le Super-Ordinateur de l’IREQ, en tant qu’algorithme évolutionniste multiobjectifs, permettant d’extraire un ensemble de solutions pour un dimensionnement optimal et un emplacement adéquat des multiple unités de BSE, tout en minimisant les pertes de puissance, et en considérant en même temps la capacité totale des puissances des unités de BSE installées comme des fonctions objectives. La première sous-étape donne une réponse satisfaisante à l’allocation et résout aussi la question de la programmation/scheduling dans l’interconnexion du Québec. Dans le but de réaliser l’objectif de la seconde sous-étape, un certain nombre de solutions ont été retenues et développées/implantées durant un intervalle de temps d’une année, tout en tenant compte des paramètres (heure, capacité, rendement/efficacité, facteur de puissance) associés aux cycles de charge et de décharge de la BSE, alors que la réduction des pertes marginales et l’efficacité énergétique constituent les principaux objectifs. Quant à la seconde Étape, un nouvel indice de vulnérabilité a été introduit, formalisé et étudié ; indice qui est bien adapté aux réseaux modernes équipés de BES. L’algorithme génétique NSGA-II est de nouveau exécuté (ré-exécuté) alors que la minimisation de l’indice de vulnérabilité proposé et l’efficacité énergétique représentent les principaux objectifs. Les résultats obtenus prouvent que l’utilisation de la BSE peut, dans certains cas, éviter des pannes majeures du réseau. La troisième Étape expose un nouveau concept d’ajout d’une inertie virtuelle aux réseaux électriques, par le procédé de modulation de la puissance réactive. Il a ensuite été présenté l’utilisation de la BSE en guise de réserve primaire de fréquence. Un modèle générique de BSE, associé à l’interconnexion du Québec, a enfin été proposé dans un environnement MATLAB. Les résultats de simulations confirment la possibilité de l’utilisation des puissances active et réactive du système de la BSE en vue de la régulation de fréquence.

Identification des motivations pour le jeu vidéo: Revue des typologies des joueurs

Les jeux vidéo, bien que souvent associés au divertissement, sont de plus en plus utilisés à des fins pratiques en raison de leurs aptitudes à soutenir la motivation intrinsèque des joueurs. Afin de bien répondre aux préférences des joueurs, il devient important de comprendre quels facteurs permettent de soutenir ce type de motivation. Malgré la vaste littérature sur le sujet, aucune étude n’a avancé un modèle des motivations pour les jeux vidéo accepté de façon unanime. D’une part, plusieurs modèles fréquemment recensés dans les écrits ne sont supportés par aucune étude empirique. D’une autre part, les modèles ayant reçu un appui empirique sont souvent spécifiques à un type de jeu, ou divergent les uns des autres en raison d’une interprétation restreinte des analyses factorielles. Par conséquent, la présente étude cherche à proposer un modèle des motivations pour les jeux vidéo unifiant les différents modèles présents dans les écrits. Un questionnaire portant sur les comportements et les préférences des joueurs a été développé afin de tester la validité d’un modèle théorique récent des motivations pour les jeux vidéo et d’explorer les motivations des joueurs dans la population générale. Cent cinquante-six participants (41 Femmes; Mage = 25.95) ont complétés le questionnaire dans le cadre d’une expérience portant sur les jeux vidéo ou en ligne. Une analyse factorielle confirmatoire n’a pas permis de confirmer la structure du modèle théorique étudié. Plutôt, une analyse en composantes principales exploratoire a révélé la présence de sept composantes. Enfin, sept facteurs récurrents à travers les modèles supportés empiriquement ont été identifiés : la socialisation, la compétition, l’accomplissement, l’immersion, l’échappement, l’autonomie, et l’auto-actualisation. Ce modèle propose une base sur laquelle les études futures pourront bâtir, ainsi qu’un modèle préliminaire pouvant contribuer au développement de jeux favorisant la motivation intrinsèque des joueurs.

APRIN(PDS5B) et PALB2, deux protéines impliquées dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue et l’apparition de cancers

Au Canada, en 2015, il était estimé que 78 000 personnes allaient mourir d’un cancer, représentant 30 % de tous les décès et faisant de celui-ci la première cause de mortalité. De plus, 196 900 nouveaux cas de cancers seraient découverts au cours de cette même année (Canadian Cancer Society’s Advisory Committee on Cancer Statistics. Canadian Cancer Statistics 2015. Toronto, ON : Canadian Cancer Society; 2015). L’intégrité du génome est chaque jour menacée par des conditions environnementales qui endommagent l’ADN (ultraviolets, produits chimiques divers, etc.). Parmi les différents types de lésions, l’un des plus délétères et pouvant mener au cancer est la cassure double-brin (CDB). Celle-ci peut être réparée suivant deux mécanismes majeurs : la jonction des extrémités non homologues (Non-Homologous End-Joining ou NHEJ) ou la Recombinaison Homologue (RH). Cette dernière, prépondérante pendant les phases S/G2, consiste en la réparation d’une CDB grâce à l’utilisation d’une chromatide soeur comme modèle, permettant une réparation fidèle du dommage. La RH est sous la dépendance de diverses protéines, dont RAD51, PALB2 et BRCA2. Ces deux dernières sont connues pour être mutées dans les cancers du sein et des ovaires. Ainsi, la compréhension de l’implication de chaque acteur dans la RH est un objectif fondamental dans la lutte contre le cancer et constitue l’objectif général de cette thèse. En 2012, une étude a montré qu’une nouvelle protéine, APRIN (Androgen-induced PRoliferation INhibitor), appartenant au complexe cohésine, interagissait avec BRCA2 et jouait un rôle dans la RH. Les rôles précis d’APRIN dans ce mécanisme restaient toutefois à être définis. Le projet principal de cette thèse repose sur la caractérisation fonctionnelle d’APRIN dans la réparation par RH. Nous révélons qu’APRIN aurait un rôle spécifique et indépendant de celui de la cohésine dans la RH, et pourrait agir à diverses étapes cruciales de ce mécanisme. De plus, nos données montrent que le niveau d’expression d’APRIN pourrait être un marqueur de prédiction dans le cancer ovarien. Étant donné qu’APRIN interagit aussi avec PALB2, autre partenaire essentiel de BRCA2, nous avons également étudié et caractérisé les fonctions de divers mutants de PALB2. Nous faisons ainsi la découverte inattendue d’un nouveau phénotype induit par une troncation de cette protéine associée à certains cancers agressifs. Ainsi, cette thèse apporte des informations supplémentaires et indispensables à la compréhension de la réparation de l’ADN par RH et de la survenue de certains cancers.

Caractérisation d'IGFBP-2 comme biomarqueur intégrateur de la santé cardiométabolique

La protéine de liaison aux facteurs de croissance analogues à l’insuline (IGFBP)-2 est une protéine circulante fortement associée à la résistance à l’insuline qui module les effets métaboliques d’IGF-I et IGF-II en s’y associant directement, et qui exerce aussi des actions IGF-indépendantes via sa liaison à la matrice extracellulaire et aux intégrines. Chez l’homme, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à un profil lipidique délétère, ainsi qu’à une augmentation de la masse grasse et de la résistance à l’insuline. Les travaux décrits dans cette thèse montrent chez l’humain et la souris que les niveaux d’IGFBP-2 sont associés de manière indépendante aux composantes du risque cardiométabolique. Chez l’homme, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à la dyslipidémie athérogène. Une valeur seuil d’IGFBP-2 de 221.5 ng/mL a permis de discriminer entre les sujets métaboliquement sains et ceux répondant aux critères du syndrome métabolique. En plus de son association avec la résistance à l’insuline et les composantes du profil lipidique, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à une fonction cardiaque diminuée chez les patients atteints de sténose aortique, tel qu’évaluée par le volume d’éjection indexé, un indice de fonction global du ventricule gauche qui intègre la fonction pompe et le remodelage du tissu. Chez l’homme, des niveaux d’IGFBP-2 élevés sont associés à un tissu adipeux brun plus volumineux ainsi qu’à une activité métabolique plus importante de ce dernier. Ces observations, telles qu’évaluées par PET/CT, sont aussi validées chez les souris surexprimant la forme humaine d’IGFBP-2. Nos travaux démontrent que les niveaux d’IGFBP-2 sont fortement associés au métabolisme des lipoprotéines et des lipides, à la fonction cardiaque ainsi qu’à l’activité du tissu adipeux brun. L’influence des niveaux d’IGFBP-2 par différentes altérations métaboliques menant à l’augmentation du risque cardiométabolique pourrait faire de ce dernier un biomarqueur précoce et intégrateur. Les travaux exposés dans la présente thèse soulignent aussi un rôle mécanistique potentiel pour IGFBP-2 dans la protection contre certaines altérations du métabolisme.

Implications de l’hétérogénéité comportementale et biologique pour la vaccination contre les virus du papillome humain au niveau de la population : modélisation mathématique, revue systématique et méta-analyse

Objectifs : Dans plusieurs pays la couverture vaccinale contre les virus du papillome humain (VPH) est associée aux déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage du cancer du col utérin. Ces vaccins protègent uniquement contre certains types de VPH, donc leur impact futur sur les VPH nonvaccinaux demeure incertain. L’hétérogénéité comportementale entre individus et biologique entre types de VPH affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination contre les VPH. Les objectifs spécifiques de cette thèse étaient 1) de modéliser comment une couverture vaccinale inégale entre filles préadolescentes qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage du cancer du col affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination, 2) faire une synthèse et comparer les estimés d’efficacité croisée des vaccins contre les VPH dans des populations ADN-négatives aux VPH et 3) d’identifier, avec la modélisation, les devis d’étude épidémiologique qui réduisent les biais dans l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH. Méthode : Nous avons utilisé des modèles de transmission dynamique et une revue systématique de la littérature pour répondre aux objectifs. 1) Nous avons modélisé une couverture vaccinale inégale entre filles qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage, et examiné les changements postvaccination dans l’inégalité dans la prévalence des VPH et l’incidence des carcinomes malpighien (SCC) du col de l’utérus entre femmes ayant différents comportements. 2) Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse des efficacités croisées des vaccins contre les VPH estimées dans des populations ADNnégatives aux VPH. 3) Nous avons développé des modèles de transmission dynamique et d’interaction de deux types de VPH pour simuler les études épidémiologiques d’interactions entre les VPH. Résultats : Pour l’objectif 1), notre modèle de transmission prédit que l’efficacité populationnelle du vaccin dépendra de la distribution du vaccin dans la population. Après la vaccination, les inégalités absolues dans l’incidence de l’infection et des SCC entre groupes de femmes qui diffèrent selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage devraient diminuer. Inversement, les inégalités relatives pourraient augmenter si les femmes plus sexuellement actives et celles qui ne se font jamais dépister ont une couverture vaccinale moins élevée que les autres. Le taux d’incidence des SCC demeurera élevé chez les femmes qui ne sont jamais dépistées après la vaccination. L’efficacité croisée vaccinale et les interactions biologiques entre VPH ne sont pas encore assez bien caractérisées pour pouvoir prédire l’impact du vaccin sur les types de VPH nonvaccinaux. Pour l’objectif 2), notre méta-analyse des essais cliniques des vaccins suggère que le vaccin bivalent a une efficacité croisée significativement plus élevée que le quadrivalent contre les infections persistantes et lésions précancéreuses avec les VPH-31, 33 et 45. Les essais cliniques plus longs estiment une efficacité croisée plus faible. La modélisation des études épidémiologiques d’interactions pour l’objectif 3) montre que l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH dans les études épidémiologiques est systématiquement biaisée par la corrélation entre le temps à risque d’infection avec un type de VPH et le temps à risque d’infection avec d’autres types de VPH. L’ajustement pour des marqueurs d’activité sexuelle ne réussit pas à contrôler ce biais. Une mesure valide des interactions biologiques entre types de VPH peut être obtenue uniquement avec des études épidémiologiques prospectives qui restreignent les analyses à des individus susceptibles ayant des partenaires sexuels infectés. Conclusion : L’hétérogénéité comportementale entre individus et l’hétérogénéité biologique entre VPH affecteront l’efficacité populationnelle du vaccin contre les VPH. Dans les contextes où les déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage sont aussi associés à la couverture vaccinale chez les préadolescentes, l’inégalité relative dans l’incidence des SCC risque d’augmenter. Ces comportements demeureront des facteurs de risque importants du cancer du col à l’avenir. L’effet à long terme du vaccin sur les types de VPH non-vaccinaux demeure incertain. Quoique nos résultats suggèrent que les vaccins offrent une efficacité croisée contre certains types de VPH, celle-ci pourrait diminuer après quelques années. Des interactions compétitives entre VPH pourraient exister malgré les associations observées entre les incidences des infections VPH, donc une augmentation post-vaccination de la prévalence des VPH non-vaccinaux demeure possible. Des devis d’analyse plus complexes sont nécessaires pour mesurer de façon valide les interactions biologiques entre les VPH dans les études épidémiologiques.

Analyse de la valeur pronostique du contexte immunologique du cancer superficiel de la vessie

Le cancer de la vessie est le 5e plus répandu au Canada. Les tumeurs vésicales non-infiltrant le muscle (TVNIM) représentent 70-75% des tumeurs au premier diagnostic. Après une résection transurétrale de tumeur de vessie (RTUTV), 60-70 % des patients souffriront de récidive et 10-20 % de progression vers l’infiltration du muscle (TVIM). Présentement, l’évaluation du risque de récidive ou de progression pour sélectionner le traitement approprié est basée sur les caractéristiques cliniques et pathologiques. La gestion des TVNIM à haut risque est l’un des aspects les plus difficiles à gérer pour un uro-oncologue et il est bien connu que l’issue clinique peut varier significativement entre des patients ayant une tumeur de même stade. Il serait donc important de détecter les tumeurs les plus susceptibles de récidiver et de progresser pour ajuster le traitement en conséquence. L’objectif de mon projet était d’analyser la valeur pronostique du contexte immunologique des TVNIM pour prédire leurs probabilités de récidive ou de progression vers l’infiltration du muscle. Mon premier volet consistait à évaluer la valeur pronostique de l’infiltration des cellules immunes, telles que les cellules dendritiques infiltrant les tumeurs (TIDC), les cellules T infiltrant les tumeurs (TIL) et les macrophages associés aux tumeurs (TAM) dans une cohorte de 106 TVNIM initiales. Les données d’infiltration des TIDC et des TIL dans les TVNIM démontrent leur importance dans l’évolution des patients atteints du cancer de la vessie et pourraient aider à identifier les TVNIM à haut risque. Mon deuxième volet consistait à caractériser un profil d’expression génique associé aux immunités innée et adaptative dans une série de 22 TVNIM. Cependant, le faible nombre de tumeurs disponibles a empêché d’obtenir une conclusion. Notre étude a permis de confirmer que la composition et le phénotype des cellules immunes infiltrant les TVNIM ont un impact sur l’évolution de ces tumeurs.