Le Bisphénol A dans la prééclampsie

Résumé : La prééclampsie (PE) est un désordre de la grossesse caractérisée par une dysfonction endothéliale faisant en sorte que l’endothélium devient moins sensible aux signaux de vasodilatation. La réponse provoquée par la liaison de la sérotonine au sous-type de récepteur S[indice inférieur 2] entraîne la libération de molécules aux propriétés vasoconstrictrices, qui, par une boucle de rétroaction positive, entraîne la libération de davantage de sérotonine par les plaquettes. Cette boucle amplifie la réponse et contribue ainsi à l’hypertension présente chez les femmes ayant une PE. Précédemment, il a été démontré par notre laboratoire que le Bisphénol A (BPA) s’accumulait davantage dans le placenta des femmes avec PE en comparaison aux femmes normotensives. Cette accumulation pourrait découler d’une perturbation de sa métabolisation qui impliquerait notamment la β-glucuronidase (GUSB). Des études chez les animaux ont quant à elles démontré que le BPA pouvait inhiber l’activité de la monoamine oxydase (MAO) à forte dose. Nous avons étudié l’effet du BPA à faible concentration (10 ng/ml) sur la MAO-A des cellules placentaires et démontré que le BPA inhibait la MAO-A de façon significative sans affecter son expression protéique. Afin d’expliquer l’accumulation particulière du BPA chez les femmes PE, nous avons comparé l’activité spécifique et l’expression protéique de la β-glucuronidase (GUSB) placentaire en utilisant un devis cas-témoins. Une tendance non significative suggère que la GUSB pourrait partiellement contribuer à l’accumulation du BPA chez les femmes PE. Nous avons étudié la relation entre la concentration sérique maternelle de BPA et la concentration à laquelle le fœtus est exposé par régression linéaire et corrélation de Spearman. Un tel modèle ne pourrait être utilisé pour déterminer de façon quantitative l’exposition fœtale. En revanche, en vue de la forte corrélation entre ces deux variables, une haute concentration sérique maternelle de BPA devrait se refléter par une haute exposition fœtale. Cette corrélation implique aussi que le métabolisme placentaire ne joue pas un rôle significatif dans la protection du fœtus. Le BPA pourrait ainsi contribuer à l’hypertension chez les femmes PE présentant une dysfonction endothéliale en inhibant la MAO-A et ainsi, favorisant la hausse de sérotonine circulante. Cette étude suggère les bases d’un mécanisme par lequel le BPA s’accumulerait davantage chez les femmes PE et affecterait ainsi la MAO-A placentaire et potentiellement, la MAO-A fœtale vu ses propriétés physico-chimiques.

L’ischémie des membres inférieurs chez les diabétiques : le rôle du récepteur AT2

Résumé : Les patients diabétiques ont plus de risques d’être amputés d’une jambe en raison d’une plus faible néovascularisation suite à une ischémie. Nous avons montré une association entre une plus faible réponse angiogénique du VEGF chez les souris diabétiques (DM) et une augmentation de l’expression de SHP-1, pouvant être activée par les récepteurs (AT[indice inférieur 1]/AT[indice inférieur 2]). La délétion du récepteur AT[indice inférieur 2] chez des souris favorise l’angiogenèse dans le muscle ischémique, mais son rôle en condition diabétique demeure inconnu. Notre objectif est de vérifier si la délétion du récepteur AT[indice inférieur 2] chez des souris DM favorise l’angiogenèse suivant l’induction d’une ischémie. Des souris DM de type 1 déficientes (KO) ou non pour le récepteur AT[indice inférieur 2] ont été utilisées. L’ischémie a été induite par la ligature de l'artère fémorale. La perfusion sanguine a été mesurée pendant 2 ou 4 semaines avant la récolte des tissus. Les effets de l’ischémie sur l’expression des récepteurs AT[indice inférieur 1] et AT[indice inférieur 2], des phosphatases SHP-1, SHP-2 et PTP1B, ainsi que l’état de la voie de signalisation du VEGF ont été mesurés. Un essai phosphatase a aussi été effectué suite à l’immunoprécipitation de SHP-1 chez des BAECs stimulés au CGP42112A. Quatre semaines après la chirurgie, le flot sanguin dans le muscle ischémique des souris DM AT[indice inférieur 2]KO s’est rétabli plus rapidement (80%) comparativement à une récupération de 47% chez les souris DM contrôles. L’expression des facteurs pro-angiogéniques (HIF-1α et VEGF) était similaire dans tous les groupes après 2 semaines d’ischémie, mais diminuée chez les DM et retournait à un niveau basal chez les DM-AT[indice inférieur 2]KO après 4 semaines, suggérant un reperfusion plus rapide chez ces souris. La phosphorylation de Akt était aussi plus faible chez les souris DM contrôles mais était rétablie chez les souris AT[indice inférieur 2]KO après 4 semaines d’ischémie. L'expression de SHP-1 était doublée dans le muscle ischémique des souris DM, en comparaison aux souris non DM, un effet absent chez les souris DM AT[indice inférieur 2]KO. L’expression de SHP-2 et PTP1B ne variait pas chez les souris DM sauvages et AT[indice inférieur 2]KO. De plus, l’expression des récepteurs AT[indice inférieur 1] et AT[indice inférieur 2] est augmentée chez les souris DM sauvages en comparaison aux souris NDM. La stimulation du récepteur AT[indice inférieur 2] chez les BAECs a permis d’augmenter l’activité phosphatase de SHP-1. Nos résultats suggèrent que l’expression élevée d’AT[indice inférieur 2] chez les souris DM mène à la surexpression et/ou l’activation de SHP-1, inhibant le signal angiogénique issu du VEGF et empêchant la reperfusion sanguine suite à l’ischémie.