De la politique aux changements de pratiques : la traduction du Plan Alzheimer du Québec dans ses formes locales

En raison d’importantes transitions démographiques et épidémiologiques, le nombre de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et d’autres troubles neurocognitifs majeurs augmentera rapidement dans les sociétés occidentales. Ces maladies posent des enjeux d’envergure pour les personnes atteintes, leurs proches, les communautés et l’organisation des services. Plus largement, ce sont les politiques publiques qui doivent être repensées. Sous ce principe, le gouvernement du Québec a mobilisé une équipe d’experts pour concevoir le Plan Alzheimer du Québec (PAQ) (2007). La principale stratégie de mise en œuvre qui découle de ce plan fût de soutenir le développement de 19 projets pilotes ayant principalement pour objectif de diagnostiquer plus rapidement les personnes atteintes de ces maladies et de rehausser la qualité de leur suivi, au sein des Groupes de médecines de famille (GMF). Le modèle d’appel à propositions développé par l’équipe ministérielle a convié les acteurs locaux du système sociosanitaire québécois le souhaitant à rédiger une proposition en fonction de leurs propres conditions locales de pratique, bien que la proposition devait globalement être en cohésion avec les priorités nationales. Dû au fait que ce type de stratégie de diffusion des politiques publiques vers les organisations délivrant des services pose des défis d’équilibre entre les priorités ministérielles et les réalités locales, nous nous sommes intéressés à la mise en œuvre du plan québécois. Plus précisément, notre principal but de recherche consistait à comprendre de quelle façon les orientations du PAQ se sont traduites dans les projets pilotes. Pour ce faire, nous avons mené une analyse secondaire de données qualitatives qui s’articule autour de trois stratégies de collecte de données : 1) les documents du ministère et ceux des 19 propositions développées par les acteurs locaux, 2) quatre entretiens semi-dirigés auprès d’acteurs-clefs ayant participé au niveau national à la mise en œuvre du PAQ et 3) 15 groupes de discussions focalisées ayant été réalisés auprès de gestionnaires et de professionnels impliqués au sein des innovations, dont des travailleuses sociales. La mise en œuvre du PAQ vers ses formes locales a donné lieu au développement d’une grande diversité de projets innovants, comprenant principalement des médecins, des infirmières et des travailleuses sociales. La mise en place d’un important dispositif d’accompagnement du changement, lors de l’implantation des innovations, a favorisé des ajustements entre les deux principes en apparences contradictoires que sont le respect des objectifs ministériels et l’encouragement des acteurs locaux à adapter le projet en fonction de leurs réalités. Cet accompagnement, globalement positif, a toutefois été mis en place tardivement, ce qui eut des effets durables sur l’implantation des innovations. Nous soutenons donc que la phase initiale de conception des innovations locales est un moment critique qui requiert d’accompagner les acteurs locaux, afin de clarifier le modèle proposé par la politique publique et favoriser la collaboration des principales personnes qui sont parties prenantes du changement.

Élucidation et identification des différents interacteurs impliqués dans le mécanisme de régulation du LDLR par la protéine PCSK9

Résumé : Les maladies cardiovasculaires représentent la principale cause de mortalité mondiale, soit le tiers des décès annuels selon l’Organisation mondiale de la Santé. L’hypercholestérolémie, caractérisée par une élévation des niveaux plasmatiques de lipoprotéines de faible densité (LDL), est l’un des facteurs de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires. La proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) joue un rôle essentiel dans l’homéostasie du cholestérol sanguin par la régulation des niveaux protéiques du récepteur LDL (LDLR). PCSK9 est capable de se lier au LDLR et favorise l’internalisation et la dégradation du récepteur dans les lysosomes. L’inhibition de PCSK9 s’avère une cible thérapeutique validée pour le traitement de l’hypercholestérolémie et la prévention des maladies cardiovasculaires. Par contre, plusieurs mécanismes responsables de la régulation et la dégradation du complexe PCSK9-LDLR n’ont pas encore été complètement caractérisés comme la régulation par la protéine annexin A2 (AnxA2), un inhibiteur endogène de PCSK9. De plus, plusieurs évidences suggèrent la présence d’une ou plusieurs protéines, encore inconnues, impliquées dans le mécanisme d’action de PCSK9. Celles-ci pourraient réguler l’internalisation et le transport du complexe PCSK9-LDLR vers les lysosomes. Les objectifs de cette thèse sont de mieux définir le rôle et l’impact de l’AnxA2 sur la protéine PCSK9 en plus d’identifier de nouveaux partenaires d’interactions de PCSK9 pour mieux caractériser son mécanisme d’action sur la régulation des niveaux de LDLR. Nous avons démontré que l’inhibition de PCSK9 par l’AnxA2 extracellulaire s’effectue via sa liaison aux domaines M1+M2 de la région C-terminale de PCSK9 et nous avons mis en évidence les premières preuves d’un contrôle intracellulaire de l’AnxA2 sur la traduction de l’ARNm de PCSK9. Nos résultats révèlent une liaison de l’AnxA2 à l’ARN messager de PCSK9 qui cause une répression traductionnelle. Nous avons également identifié la protéine glypican-3 (GPC3) comme un nouveau partenaire d’interaction extracellulaire avec le PCSK9 et intracellulaire avec le complexe PCSK9-LDLR dans le réticulum endoplasmique des cellules HepG2 et Huh7. Nos études démontrent que GPC3 réduit l’activité extracellulaire de PCSK9 en agissant comme un compétiteur du LDLR pour la liaison avec PCSK9. Une meilleure compréhension des mécanismes de régulation et de dégradation du complexe PCKS9-LDLR permettra de mieux évaluer l’impact et l’efficacité des inhibiteurs de la protéine PCSK9.

Étude exploratoire portant sur l'analyse comparative de la cohérence globale pour des textes écrits à l'aide d'un idéateur d'un traitement de textes et du crayon/papier

En 1983, un « nouveau » type de logiciels que nous avons appelé « idéateur » est apparu sur le marché de la micro-informatique. Ces logiciels combinent les facilités du traitement de textes avec l'utilisation particulière du « chaînage » de texte. Ce chaînage permet entre autre les manipulations suivantes du texte; classer, mettre en ordre prioritaire, sous-catégoriser des ensembles, lancer les items au hasard, effacer, déplacer ou copier un ou des items, etc. (Pour plus de détails, voir le chapitre 1.2 et les annexes 1 à 3). Après une étude pour situer le cadre de notre recherche (voir le chapitre II) et la traduction du logiciel MaxThink, nous avons introduit cet idéateur dans une classe de français correctif, de niveau collégial. Nous avons choisis ces sujets parce ces étudiant-e-s se servaient déjà de l'ordinateur à l'intérieur des cours et qu'ils (elles) avaient intérêt (pensions-nous) à utiliser l’idéateur pour améliorer leur français. Tous ces sujets ont eu à suivre le cours sur la manipulation de MaxThink. Un design expérimental de catégorie « semi-contrôlée » a été mis en place pour isoler l'influence des trois instruments servant à la composition ; l'idéateur (MaxThink), un traitement de texte traditionnel (Editexte) et le crayon/papier. Le pré-test et le post-test consistant à composer sur un thème déterminé était à chaque fois précédé d'un brainstorming afin de générer une liste d'idées". Par la suite, les textes ont été soumis à trois juges qui ont eu à coter la cohérence globale individuelle pré-test/post-test et la cohérence de groupe au pré-test ainsi qu'au post-test. Deux analyses statistiques non-paramétriques utiles pour un nombre restreint de sujets (trois sous-groupes de quatre sujets) ont été utilisées: analyse de variance (formule KRUSKAL-WALLIS) et analyse des probabilités d'occurrence des distributions (formule HODGES-LEHMANN). En conclusion, nos recommandations tiennent compte de l'analyse statistique des résultats et des commentaires des étudiant-e-s.

Étude des rôles de la voie antioxydante Nrf2 et la voie anti-inflammatoire PPARγ dans le contrôle de l’inflammation lors d’infections sévères par l'influenza

Chaque année, la grippe provoque des centaines de milliers de décès dans le monde. Dans le cas d’infections sévères, il a été démontré que la génération excessive de molécules inflammatoires telles que les cytokines et les chimiokines, la sécrétion d’espèces réactives dérivées de l'oxygène ainsi que l’afflux massif de cellules immunitaires innées et adaptatives dans les voies respiratoires contribuent à la génération de dommages pulmonaires aigus et contribuent à l'immunopathologie reliée à l’infection. Tenant compte de ce fait, le défi actuel dans le traitement de la grippe est de contrôler la réponse inflammatoire tout en inhibant la réplication virale afin de permettre à l'organisme de se défendre contre les infections sévères à l'influenza. Des études récentes ont montré que l’activation du récepteur nucléaire PPARγ par ses ligands, tel que la 15d-PGJ[indice inférieur 2], diminuait l’inflammation pulmonaire et améliorait la survie des souris infectées avec des doses létales du virus influenza. Mis à part ses effets sur PPARγ, le ligand 15d-PGJ[indice inférieur 2] est aussi connu pour activer le facteur nucléaire antioxydant Nrf2. Il a été montré que Nrf2 réduit la réplication du virus influenza. Cependant, son mode d'action dans cette fonction nécessite une clarification. De manière intéressante, une étude a montré que Nrf2 réduit l’inflammation pulmonaire en régulant l’expression de PPARγ et ceci dans un modèle murin du syndrome de détresse respiratoire aigu. Les résultats de ces études précédentes mènent à l’hypothèse que les voies de PPARγ et Nrf2 interagissent fonctionnellement et qu'elles sont impliquées dans la réduction de l’inflammation induite lors d'infections sévères causées par l'influenza. L’objectif général de cette étude est donc de mieux comprendre les mécanismes protecteurs de PPARγ et Nrf2 dans la régulation de l’inflammation et la réplication virale suite à une infection par le virus influenza. Nos résultats ont démontré premièrement que le fait de cibler les deux voies moléculaires PPARγ et Nrf2, permet une inhibition significative de l’inflammation et de la morbidité liée à l’infection. Dans un deuxième temps, nos résultats dévoilent le mécanisme antiviral de Nrf2 et démontrent que l’activation de cette voie réduit la réplication du virus influenza d’une façon dépendante de l’expression de l’antiprotéase SLPI.

Étude de la correspondance entre le développement moral et le développement des valeurs sexuelles chez l'adolescent

La présente étude tend à vérifier s'il y a concordance ou non entre l'évolution du jugement moral général par rapport au jugement moral sexuel. Une brève revue de littérature de la pensée grecque à nos jours, ainsi qu'une traduction du sens du "moral" à travers les valeurs nous permet de nous situer au coeur de notre recherche. En première partie, il est présenté une synthèse des théories de Jean Piaget, Lawrence Kohlberg et Erik H. Erikson sur le jugement moral ainsi qu'un regard sur le développement psycho-sexuel afin de bien situer toutes les données sur lesquelles s'établira l'expérimentation dont il est fait état en deuxième partie. L'expérimentation sur le niveau du jugement moral général par rapport au jugement moral sexuel a été réalisée selon l'approche que Lawrence Kohlberg a développée en utilisant un nouvel instrument qui s'intitule: "Opinionnaire sur certains thèmes de relations humaines". Cette expérimentation fut réalisée auprès de 165 adolescents de secondaire 111, à l'intérieur des cadres d'une école polyvalente. Les données suivantes ont été observées : - le sexe (garçons - filles) - les secteurs (régulier - professionnel) - les âges (14 - 15 - 16 ans) - les strates sociales (pauvre - moyen - riche) - le tissu familial (couple uni - famille monoparentale - famille d'accueil). Les résultats de cette recherche indiquent qu'il n'y a aucune différence entre le jugement moral général et le jugement moral sexuel par rapport aux données énoncées ci-haut. Cependant, certaines différences ont été observées entre les secteurs et entre les 14 et 15-16 ans, ainsi qu'entre les riches et les moyens-pauvres. Des éléments intéressants sont ressortis de cette observation, tels que: - Les étudiants plus favorisés pécuniérement et socialement ont un niveau de jugement moral général et de jugement moral sexuel plus élevé que les autres. - Les étudiants de 14 ans présentent également un niveau de jugement moral général et de jugement moral sexuel plus élevé que ceux de 15 et 16 ans. Comme conclusion, nous croyons que la recherche ayant trait au jugement moral général par rapport au jugement moral sexuel est actuellement dépassée et qu'il y aurait lieu de s'intéresser à d'autres aspects comme, par exemple, les angles d'entrée et de sortie pour l'évolution d'un stade vers un autre.

Perception du soutien social face au réseau des pairs et face à la famille chez les élèves en difficultés d'apprentissage et les décrocheurs au secondaire

Les objectifs de ce mémoire sont, d'une part, de vérifier la perception du soutien social face au réseau des pairs et face à la famille chez les élèves en difficultés d'apprentissage et les décrocheurs au secondaire. D'autre part, cette étude cherche à vérifier les différences entre les filles et les garçons. Un échantillon de 115 adolescentes et adolescents provenant de la polyvalente St-Jérôme de la région des Laurentides sont les sujets à l'étude (45 filles et 70 garçons). Parmi ceux-ci, on dénombre trois groupes. Tout d'abord, on retrouve les élèves faisant partie d'un groupe d'insertion sociale et professionnelle au marché du travail et présentant un retard scolaire d'au moins deux ans (groupe I. S. P. M. T.) (n=37). Un deuxième groupe est constitué d'élèves ayant doublé une année et présentant un retard scolaire d'une année (groupe des doubleurs) (n=32). Enfin, un dernier groupe comprend des élèves fréquentant le secondaire trois et faisant partie du cheminement régulier (groupe régulier) (n=46). Les sujets ont été évalués avec le Questionnaire de perception du soutien social face au réseau des pairs et face à la famille (traduction du Perceived Social Support From Friends and From Family (PSS-Fr, PSS-Fa) (Procidano & Heller, 1983). Une analyse de la variance (ANOVA) révèle un effet principal au niveau du groupe. L'analyse post-hoc (Tuckey A-LSD) indique que les élèves du groupe des doubleurs (difficultés légères d'apprentissage) présentent une perception du soutien social significativement plus élevée face au réseau des pairs que les élèves du groupe I. S. P. M. T. (difficultés graves d'apprentissage) (F = 3,558, p < ,05). Toutefois, le groupe I. S. P. M. T. ne se distingue pas du groupe régulier. L'interprétation des résultats permet de considérer les variables troubles du comportement et habiletés sociales pouvant jouer un rôle déterminant auprès du groupe des doubleurs. L'effet d'interaction de l'ANOVA (Sexe X Décrochage) infirme la deuxième hypothèse. À titre exploratoire, nous avons introduit, dans le cadre des analyses, la variable groupe. L'effet d'interaction à trois dimensions de l'ANOVA (Sexe X Groupe X Décrochage) indique que les décrocheuses du groupe I. S. P. M. T. présentent, d'une façon significative, la perception du soutien social face au réseau des pairs la plus élevée (F = 5,936, p < ,01). Afin d'expliquer ce résultat, l'interprétation permet de mettre en lumière les différences concernant les relations interpersonnelles et le rôle du réseau des pairs chez les filles et les garçons. Enfin, les décrocheurs présentent une perception du soutien social face à la famille significativement plus faible que les décrocheuses (F = 10,784, p < ,001). Ce résultat amène un aspect nouveau dans la compréhension de la problématique du décrochage scolaire par l'entremise, une fois de plus, des différences entre les filles et les garçons en ce qui a trait à la famille.

Hepsine et matriptase activent l’hémagglutinine des virus influenza A et B et leur inhibition représente une nouvelle stratégie thérapeutique n’entraînant pas le développement de résistance

Résumé: Chaque année, les épidémies saisonnières d’influenza causent de 3 à 5 millions de cas sévères de maladie, entraînant entre 250 000 et 500 000 décès mondialement. Seulement deux classes d’antiviraux sont actuellement commercialisées pour traiter cette infection respiratoire : les inhibiteurs de la neuraminidase, tels que l’oseltamivir (Tamiflu) et les inhibiteurs du canal ionique M2 (adamantanes). Toutefois, leur utilisation est limitée par l’apparition rapide de résistance virale. Il est donc d’un grand intérêt de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de l’influenza. Le virus influenza dépend de l’activation de sa protéine de surface hémagglutinine (HA) pour être infectieux. L’activation a lieu par clivage protéolytique au sein d’une séquence d’acides aminés conservée. Ce clivage doit être effectué par une enzyme de l’hôte, étant donné que le génome du virus ne code pour aucune protéase. Pour les virus infectant l’humain, plusieurs études ont montré le potentiel de protéases à sérine transmembranaires de type II (TTSP) à promouvoir la réplication virale : TMPRSS2, TMPRSS4, HAT, MSPL, Desc1 et matriptase, identifiée récemment par notre équipe (Beaulieu, Gravel et al., 2013), activent l’HA des virus influenza A (principalement H1N1 et H3N2). Toutefois, il existe peu d’information sur le clivage de l’HA des virus influenza B, et seulement TMPRSS2 et HAT ont été identifiées comme étant capables d’activer ce type de virus. Les travaux de ce projet de maîtrise visaient à identifier d’autres TTSP pouvant activer l’HA de l’influenza B. L’efficacité de clivage par la matriptase, hepsine, HAT et Desc1 a été étudiée et comparée entre ces TTSP. Ces quatre protéases s’avèrent capables de cliver l’HA de l’influenza B in vitro. Cependant, seul le clivage par matriptase, hepsine et HAT promeut la réplication virale. De plus, ces TTSP peuvent aussi supporter la réplication de virus influenza A. Ainsi, l’utilisation d’un inhibiteur de TTSP, développé en collaboration avec notre laboratoire, permet de bloquer significativement la réplication virale dans les cellules épithéliales bronchiques humaines Calu-3. Cet inhibiteur se lie de façon covalente et lentement réversible au site actif de la TTSP par un mécanisme slow tight-binding. Puisque cet inhibiteur cible une composante de la cellule hôte, et non une protéine virale, il n’entraîne pas le développement de résistance après 15 passages des virus en présence de l’inhibiteur dans les cellules Calu-3. L’inhibition des TTSP activatrices d’HA dans le système respiratoire humain représente donc une nouvelle stratégie thérapeutique pouvant mener au développement d’antiviraux efficaces contre l’influenza.

L’implication de SHP-1 en condition élevée de glucose inhibe la signalisation de l’insuline et du PDGF-BB dans les cellules musculaires lisses vasculaires hypoxiques

Résumé : Bien que l’hypoxie soit un puissant inducteur de l’angiogenèse, l’activation des facteurs de croissance est perturbée en hyperglycémie au niveau du pied et du cœur. Cette perturbation entraîne la perte de prolifération et de migration chez les cellules endothéliales, musculaires lisses vasculaires et péricytes empêchant la formation de nouveaux vaisseaux qui mènera à l’amputation des membres inférieurs chez les patients diabétiques. Une étude a démontré qu’une augmentation de la protéine tyrosine phosphatase Src homology-2 domain-containing phosphatase-1 (SHP-1) en condition hyperglycémique chez les péricytes entraînait l’inhibition de la signalisation du PDGF-BB, ce qui résultait en le développement d’une rétinopathie diabétique. Nous avons alors soulevé l’hypothèse que l’expression de SHP-1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires affecte la prolifération et la migration cellulaire par l’inhibition de la signalisation de l’insuline et du PDGF-BB en condition diabétique. Nos expérimentations ont été effectuées principalement à l’aide d’une culture primaire de cellules musculaires lisses primaires provenant d’aortes bovines. Comparativement aux concentrations normales de glucose (NG : 5,6 mM), l’exposition à des concentrations élevées de glucose (HG : 25 mM) pendant 48 h a résulté en l’inhibition de la prolifération cellulaire par l’insuline et le PDGF-BB autant en normoxie (20% O2) qu’en hypoxie (24 dernières heures à 1% O2). Lors des essais de migration cellulaire, aucun effet de l’insuline n’a été observé alors que la migration par le PDGF-BB fut inhibée en HG autant en normoxie qu’en hypoxie. L’exposition en HG à mener à l’inhibition de la signalisation de la voie PI3K/Akt de l’insuline et du PDGF-BB en hypoxie. Aucune variation de l’expression de SHP-1 n’a été observée mais son activité phosphatase en hypoxie était fortement inhibée en NG contrairement en HG où on observait une augmentation de cette activité. Finalement, une association a été constatée entre SHP-1 et la sous-unité bêta du récepteur au PDGF. En conclusion, nous avons démontré que l’augmentation de l’activité phosphatase de SHP-1 en hypoxie cause l’inhibition des voies de l’insuline et du PDGF-BB réduisant les processus angiogéniques des cellules musculaires lisses vasculaires dans la maladie des artères périphériques.

Prévention de la migration radio-induite des cellules cancéreuses du sein

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente entre 15-20% des cancers du sein et est l'un des types les plus agressifs. De plus, un sous-groupe de ces patientes est résistant à la radiothérapie (RT) et développe fréquemment une récidive hâtive de la maladie. Des études précédentes ont démontré que l’inflammation induite par la RT accélère la progression du cancer et le développement des métastases. Cette hypothèse a donc été validée dans un modèle pré-clinique de TNBC en implantant les cellules de carcinome de souris triple négatives D2A1 dans les glandes mammaires de la souris Balb/c. Premièrement, la tumeur primaire à été irradiée à une dose sous-curative une semaine post-implantation des cellules. En deuxième lieu, le tissu mammaire de la souris a été pré-irradié avant d'implanter les cellules cancéreuses afin de bien discerner l'effet du microenvironnement irradié sur celles-ci. Ces deux modèles ont mené à une augmentation significative des cellules tumorales circulantes ainsi que du nombre de métastases pulmonaires. Plusieurs molécules inflammatoires dont l'interleukine-1 bêta (IL-1β), l'interleukine-6 (IL-6) ou encore la cyclooxygénase 2 (COX-2) ont été identifiées comme facteurs clés impliqués dans la migration radio-induite des cellules cancéreuses du sein. Conséquemment, un inhibiteur large-spectre comme la chloroquine (CQ), entre autres utilisé comme traitement anti-malarien et anti-inflammatoire, a su prévenir ces effets secondaires associés à la RT. Étant donné que l'action de la CQ est peu sélective, une répression de l'expression de l'ARNm de la métalloprotéinase (MMP) de membrane de type 1 (MT1-MMP), une MMP de surface impliquée notamment dans la migration cellulaire, l'invasion tumorale et l'angiogenèse, a été réalisée afin d'éclaircir le mécanisme d'inhibition des métastases radio-induites. Cette répression de la MT1-MMP prévient la formation des métastases pulmonaires radio-induites, démontrant ainsi un des mécanisme important de l'invasion radio-induite. Ce résultat confirme donc l'importance de la MT1-MMP dans ce phénomène et son potentiel comme biomarqueur de prédiction de l'efficacité des traitements de RT, particulièrement chez les patientes atteintes de TNBC.

Improving CEGEP Students’ ESL Accuracy through L1/L2 Synchronous Text-based Screen-Sharing Tasks

Abstract : CEGEPs are now reaping the ‘first fruits’ of the last Educational Reform in Quebec and as a result, ‘English as Second Language’ (ESL) teachers are noticing an improvement in fluency and a seemingly lower level of inhibition when it comes to production skills. However, this output is accompanied by a noticeable lack of accuracy. Keeping in mind that the purpose of language is communication, we need to find a way to reduce the number of basic common errors made by CEGEP ESL students, while maintaining a natural and motivating learning environment. Thanks to recent advances in computer-mediated communication (CMC), we now have the necessary tools to access peer native speakers throughout the world. Although this technology can be used for other language courses, this study explored the potential value of collaboration with native English speakers through the use of synchronous screen-sharing technology, in order to improve CEGEP ESL students’ accuracy in writing. The instrumentation used consisted of a questionnaire, tests, plus documents of collaborative tasks, using the ‘Google for Education’ screen-sharing tool. Fourteen Intermediate/Advanced ESL CEGEP students participated in this study. Despite the positive tendencies revealed, only a prolonged use of the innovative method yielded a significant positive impact. Moreover, a mixed linear regression for the group with more L1 intervention revealed a significant correlation between the number of errors in the task documents and the number of tasks accomplished. Thus, it could be inferred that ESL accuracy improves in proportion to the number of synchronous text-based screen-sharing tasks done with L1 collaboration.

Caractérisation structurale de Miz-1 dans le cadre de la répression génique causée par le complexe c-Myc/Miz-1

Résumé : c-Myc est un facteur de transcription (FT) dont les niveaux cellulaires sont dérégulés dans la majorité des cancers chez l’homme. En hétérodimère avec son partenaire obligatoire Max, c-Myc lie préférentiellement les séquences E-Box (CACGTG) et cause l’expression de gènes impliqués dans la biosynthèse des protéines et des ARNs, dans le métabolisme et dans la prolifération cellulaire. Il est maintenant bien connu que c-Myc exerce aussi son potentiel mitogène en liant et inhibant différents FTs impliqués dans l’expression de gènes cytostatiques. Entre autres, c-Myc est en mesure d’inhiber Miz-1, un FT comportant 13 doigts de zinc de type Cys2-His2 (ZFs) impliqué dans l’expression de plusieurs gènes régulateurs du cycle cellulaire comprenant les inhibiteurs de CDK p15[indice supérieur INK4], p21[indice supérieur CIP1] et p57[indice supérieur KIP2]. Plus récemment, il fut démontré qu’en contrepartie, Miz-1 est aussi en mesure de renverser les fonctions activatrices de c-Myc et de prévenir la prolifération de cellules cancéreuses dépendantes de c-Myc. Ces différentes observations ont mené à la suggestion de l’hypothèse intéressante que la balance des niveaux de Miz-1 et c-Myc pourrait dicter le destin de la cellule et a permis d’établir Miz-1 comme nouvelle cible potentielle pour le développement d’agents anti-cancéreux. Malgré le fait que ces deux protéines semblent centrales à la régulation du cycle cellulaire, les mécanismes moléculaires leur permettant de s’inhiber mutuellement ainsi que les déterminants moléculaires permettant leur association spécifique demeurent assez peu documentés pour le moment. De plus, la biologie structurale de Miz-1 demeure à être explorée puisque qu’aucune structure de ses 13 ZFs, essentiels à sa liaison à l’ADN, n’a été déterminée pour l’instant. Les travaux réalisés dans le cadre cette thèse visent la caractérisation structurale et biophysique de Miz-1 dans le contexte de la répression génique causée par le complexe c-Myc/Miz-1. Nous présentons des résultats d’éxpériences in vitro démontrant que Miz-1 interagit avec c-Myc via un domaine contenu entre ses ZFs 12 et 13. De plus, nous démontrons que Miz-1 et Max sont en compétition pour la liaison de c-Myc. Ces résultats suggèrent pour la permière fois que Miz-1 inhibe les activités de c-Myc en prévenant son interaction avec son partenaire obligatoire Max. De plus, ils laissent présager que que Miz-1 pourrait servir de référence pour le développement d’inhibiteurs peptidiques de c-Myc. Finalement, nous avons réalisé la caractérisation structurale et dynamique des ZFs 1 à 4 et 8 à 10 de Miz-1 et avons évalué leur potentiel de liaison à l’ADN. Les résultats obtenus, couplés à des analyses bio-informatiques, nous permettent de suggérer un modèle détaillé pour la liaison spécifique de Miz-1 à son ADN consensus récemment identifié.