Élucidation et identification des différents interacteurs impliqués dans le mécanisme de régulation du LDLR par la protéine PCSK9

Résumé : Les maladies cardiovasculaires représentent la principale cause de mortalité mondiale, soit le tiers des décès annuels selon l’Organisation mondiale de la Santé. L’hypercholestérolémie, caractérisée par une élévation des niveaux plasmatiques de lipoprotéines de faible densité (LDL), est l’un des facteurs de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires. La proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) joue un rôle essentiel dans l’homéostasie du cholestérol sanguin par la régulation des niveaux protéiques du récepteur LDL (LDLR). PCSK9 est capable de se lier au LDLR et favorise l’internalisation et la dégradation du récepteur dans les lysosomes. L’inhibition de PCSK9 s’avère une cible thérapeutique validée pour le traitement de l’hypercholestérolémie et la prévention des maladies cardiovasculaires. Par contre, plusieurs mécanismes responsables de la régulation et la dégradation du complexe PCSK9-LDLR n’ont pas encore été complètement caractérisés comme la régulation par la protéine annexin A2 (AnxA2), un inhibiteur endogène de PCSK9. De plus, plusieurs évidences suggèrent la présence d’une ou plusieurs protéines, encore inconnues, impliquées dans le mécanisme d’action de PCSK9. Celles-ci pourraient réguler l’internalisation et le transport du complexe PCSK9-LDLR vers les lysosomes. Les objectifs de cette thèse sont de mieux définir le rôle et l’impact de l’AnxA2 sur la protéine PCSK9 en plus d’identifier de nouveaux partenaires d’interactions de PCSK9 pour mieux caractériser son mécanisme d’action sur la régulation des niveaux de LDLR. Nous avons démontré que l’inhibition de PCSK9 par l’AnxA2 extracellulaire s’effectue via sa liaison aux domaines M1+M2 de la région C-terminale de PCSK9 et nous avons mis en évidence les premières preuves d’un contrôle intracellulaire de l’AnxA2 sur la traduction de l’ARNm de PCSK9. Nos résultats révèlent une liaison de l’AnxA2 à l’ARN messager de PCSK9 qui cause une répression traductionnelle. Nous avons également identifié la protéine glypican-3 (GPC3) comme un nouveau partenaire d’interaction extracellulaire avec le PCSK9 et intracellulaire avec le complexe PCSK9-LDLR dans le réticulum endoplasmique des cellules HepG2 et Huh7. Nos études démontrent que GPC3 réduit l’activité extracellulaire de PCSK9 en agissant comme un compétiteur du LDLR pour la liaison avec PCSK9. Une meilleure compréhension des mécanismes de régulation et de dégradation du complexe PCKS9-LDLR permettra de mieux évaluer l’impact et l’efficacité des inhibiteurs de la protéine PCSK9.

L'instabilité dans les parcours de placements : associations avec les comportements, cognitions et émotions chez les adolescentes placées en centre de réadaptation

La littérature démontre qu'entre le cinquième et les trois quarts des enfants placés se déplacent d'un milieu d'hébergement à un autre au fil de leur parcours de placements. Cette accumulation de déplacements devient une pente glissante vers l'instabilité et risque de compromettre leur bien-être. L'objectif général de cette thèse par article est de mieux décrire et comprendre l'instabilité des parcours de placements et ses liens avec les comportements, cognitions et émotions chez les adolescentes placées en contexte de réadaptation. Le premier article vise à identifier les parcours de placements des adolescentes placées en centres de réadaptation, et ce, depuis leur tout premier placement. Trois parcours de placements ont été identifiés chez les 315 adolescentes qui composent l'échantillon : un parcours à faible cumul de changements, un parcours à cumul de changements relationnels et un parcours à cumul de changements physiques. Le parcours à faible cumul de changements est emprunté par quatre adolescentes sur cinq (80,65 %) et a été qualifié ainsi puisque l'ensemble des indicateurs pour ce profil se situe sous la moyenne de l'échantillon. Les deux parcours de placements qui cumulent le plus de changements représentent quant à eux une adolescente sur cinq. D'abord, le parcours à cumul de changements relationnels (13%) se qualifie ainsi par l'ampleur du nombre d'intervenants qui ont été, tour à tour, responsables du dossier des adolescentes de ce profil. Celles-ci cumulent en moyenne 10 intervenants responsables, les plaçant bien au-dessus de la moyenne de l'échantillon. Enfin, le parcours à cumul de changements physiques (6,35 %) se caractérise par l'ampleur du nombre de déplacements cumulés (placements et sorties infructueuses de placement). En tout, près de 20 déplacements ont été cumulés chez les adolescentes de ces parcours, les situant très au-dessus de la moyenne de l'échantillon. Le deuxième article a pour but d'évaluer les liens d’association entre les parcours de placements et les problèmes de comportement des adolescentes. Nous avons étudié plusieurs problèmes de comportement spécifiques, soient l'agression, les vols, la consommation de substances psychoactives, la fréquentation de membres de gang et la prostitution. Cet article établit une association entre le fait d'avoir emprunté un parcours de cumul de changements physiques et la fréquence de l'engagement dans la prostitution (B = .648; p = 0.001) sur une période de 18 mois, et ce, peu importe l'âge des adolescentes. Le troisième article de cette thèse vise à comprendre le sens accordé au parcours de placements et à l'instabilité chez 15 jeunes femmes quelques années après leur sortie de placement. Les résultats pointent vers trois manières d'expérimenter l'instabilité en placement selon le niveau de pouvoir d'agir perçu au fil du parcours. Ainsi, alors que certaines jeunes femmes expliquent avoir surtout observé l'instabilité en placement, d'autres affirment l'avoir subie, et d'autres précisent l'avoir provoquée, surtout à travers leurs nombreuses fugues. Les bouleversements psychologiques, soient cognitifs et émotionnels qui ressortent de ces diverses perceptions de l'instabilité diffèrent et soulignent l'importance de la notion du pouvoir d'agir dans l'expérience de l'instabilité en placement. En somme, cette thèse suggère qu’une description plus holistique des parcours de placements exige d’aller au-delà de la mesure de ce seul indicateur en prenant en compte les placements dans leur globalité. Elle propose également de décloisonner la mesure de problèmes de comportement pour mesurer des comportements spécifiques plutôt que la propension générale aux problèmes de comportement. Enfin, la multiplication des points de vue à travers notre étude qualitative permet de mieux comprendre le sens que prend l'instabilité en placement chez les jeunes ainsi que ses répercussions cognitives et émotionnelles.

Étude sur l’association entre les différentes caractéristiques de quartier et les problèmes de comportement des adolescents à l’école

Les adolescents qui présentent un PC à l’adolescence sont à risque de vivre de nombreuses difficultés dans leur parcours de vie, comme le décrochage scolaire, la dépendance et la délinquance (Guedenay et Dugravier, 2006). La connaissance des facteurs de risque et de protection liés aux problèmes de comportement extériorisés est un outil essentiel pour mieux prévenir et intervenir auprès de cette clientèle. C’est dans cette optique que les quartiers résidentiels des adolescents sont étudiés. Le désordre physique, l’affluence et la pauvreté des quartiers résidentiels, en plus de la perception des résidents de leur quartier sont évaluées en lien avec la fréquence des problèmes de comportement chez un échantillon de 388 adolescents (50% filles), dont 192 participants qui présentent un PC et 196 participants qui ne présentent pas de PC. Les résultats des analyses indiquent que la perception du désordre du quartier par la mère des participants est faiblement corrélée aux PC chez les adolescents du groupe de comparaison.