14 resultados para Leucemia mileóide aguda Genética

em SAPIENTIA - Universidade do Algarve - Portugal


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A leucemia linfoblstica aguda de Linfcitos T (LLA-T) uma neoplasia agressiva de precursores de clulas T do timo, que afeta principalmente crianas e adolescentes. A identificao de fatores moleculares que controlam a iniciao e progresso da LLA-T fundamental para desenvolvimento de teraputicas mais especficas e eficientes. Devido a atividade de fatores de transcrio estar muitas vezes desregulada na LLA-T e o regulador transcricional CITED2 controla diversos processos no desenvolvimento e oncognese, levando assim ao objetivo principal, verificar se o CITED2 est envolvido na iniciao e/ou progresso da LLA-T, para se cumprir este iremos verificar se o CITED2est expresso nas linhas celulares leucmicas, quais os seus efeitos e por ltimo verificar se o seu promotor influenciada por trs vias de sinalizao: JAK-STAT, NFkB e NOTCH1. Analisou-se a expresso de CITED2 em linhas celulares de leucemia linfoblstica das clulas T e de clulas T normais, realizando o PCR quantitativo. Verificou-se que todas as clulas expressavam o CITED2, algumas com elevada expresso, por exemplo a linha celular EL4.2 expressa sete vezes mais Cited2 que os timcitos normais. Selecionou-se duas linhas celulares, EL4.2 e as DND41, para efetuar a subexpresso de CITED2, utilizando um plasmdeo lentiviral que expressa um RNA de interferncia contra o CITED2. Conseguimos obter transduo estvel deste plasmdeo para a linha celular DND41, tendo ento efetuado anlises de proliferao celular em meio de cultura normal ou meio com reduo de soro fetal bovino. Verificou-se que a linha celular DND41/shCITED2 apresentava um maior crescimento celular comparando com a linha DND41/pLKO.1, sendo significativo, a partir das 48 horas, mas anlise das fases do ciclo celular no demonstrou qualquer diferena. Analisou-se a resistncia destas linhas celulares apoptose, tratando as clulas com dexametasona, um agente quimioterpico para leucemias LLA-T. Observou-se que existe uma ligeira tendncia para a linha celular DND41/shCITED2 ser mais resistente apoptose. Mas nas linhas celulares sem tratamento, verificou-se diferenas na fase G0/G1 e G2/M, sendo que a linha celular DND41 sh CITED2 apresenta mais clulas com ciclo celuar ativo. Analisou-se no presente trabalho, se o promotor do CITED2 seria influenciando pela ativao das vias de sinalizao JAK-STAT, NF-kB e NOTCH1. Os nossos resultados indicam que a ativao destas vias regulam negativamente o promotor do CITED2. Tendo em conta o conjunto dos nossos resultados, podemos concluir que a inativao do regulador transcricional CITED2 pode contribuir para o desenvolvimento da LLA-T. No entanto, ser necessrio desenvolver mais estudos para compreender os mecanismos subjacentes.

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As leucemias agudas so doenas raras, quando comparadas com outros tipos de neoplasias constituindo, no entanto, a doena maligna mais comum na infncia. So responsveis por 30% de todos os tipos de cancros diagnosticados em crianas menores de 15 anos em pases industrializados. Enquanto que a leucemia linfoblstica aguda apresenta uma taxa de incidncia superior em crianas at aos 15 anos, correspondendo a cerca de 80% das leucemias em crianas e adolescentes, a leucemia mieloide aguda rara abaixo dos 40 anos, sendo que a sua incidncia aumenta progressivamente com a idade. As estratgias atuais de tratamento dividem a teraputica em duas etapas: a primeira possui como objetivo induzir a remisso da doena e a segunda consiste numa teraputica de ps-remisso com o objetivo de erradicar a doena residual mnima, evitar recidivas e promover a cura. Aps anos de pesquisa na rea da farmacogenmica, observa-se que as diferenas genéticas entre indivduos podem explicar alguma da variabilidade observada na farmacocintica, eficcia e toxicidade de alguns frmacos. Embora muitos estudos relacionem diferentes respostas farmacolgicas com a variabilidade genética, a maioria daqueles aplicam-se populao adulta pelo que a ateno dada populao peditrica tem sido muito menor. Assim, o aperfeioamento na teraputica das leucemias agudas urgente. Atualmente encontra-se perfeitamente estabelecida a relao entre reaes adversas 6-mercaptopurina e polimorfismos no gene que codifica para a enzima tiopurina s-metiltransferase, sendo um dos poucos exemplos na rea da farmacogenética a ser traduzido para a prtica clnica.

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Dissertao de Mestrado, Oncobiologia, Departamento de Cincias Biomdicas e Medicina, Universidade do Algarve, 2016

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Dissertao de Mestrado, Oncobiologia: Mecanismos Moleculares do Cancro, Departamento de Cincias Biomdicas e Medicina, Universidade do Algarve, 2015

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Dissertao de mest., Cincias Biomdicas, Faculdade de Cincias e Tecnologia, Univ. do Algarve, 2010

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As clulas estaminais hematopoiticas residem na medula ssea e possuem capacidade para se auto-renovar e dar origem a todos os tipos de clulas sanguneas. O endotlio da medula ssea constitudo por clulas endoteliais de medula ssea (BMEC) e compreende dois nichos com funes distintas: o nicho osteoblstico e o nicho vascular. O nicho osteoblsctico proporciona condies para a quiescncia de clulas estaminais hematopoiticas, enquanto no nicho vascular ocorre proliferao e diferenciao das mesmas. Quando ocorre um desequilbrio na expresso de genes que codificam para protenas envolvidas na mobilizao de clulas do nicho osteoblstico para o nicho vascular factores angicrinos ocorre uma desestabilizao do microambiente medular, que se pode traduzir num processo tumoral. Os microRNAs (miRNAs) so uma classe de RNAs no codificantes, de cadeia simples, que regula a expresso gnica. Os miRNAs so sequncias endgenas de RNA que possuem entre 19 e 25 nucletidos de tamanho. Os miRNAs so reguladores da expresso genica, induzindo o silenciamento a nvel da ps-transcrio, atravs da sua ligao com uma sequncia especfica para a qual possuem afinidade, na regio 3 no traduzida (3 UTR) dos seus mRNA alvo, conduzindo inibio da traduo ou sua degradao. Os miRNAs esto envolvidos na regulao de genes de diversas vias afectando processos fundamentais como hematopoiese, apoptose, proliferao celular e tumorignese. Os nveis de expresso dos miRNAs esto alterados no cancro, podendo actuar directamente como supressores de tumor ou como oncogenes, sendo neste caso denominados de oncomirs. Os perfis dos nveis de expresso de vrios miRNAs foram estudados, tendo-se verificado que se alteram durante o processo de carcinognese, podendo actuar directamente como supressores de tumor ou como oncogenes, sendo neste caso denominados de oncomirs. Apesar do miR-363* estar envolvido na regulao da expresso de genes que regulam propriedades das clulas endoteliais e medula ssea, os genes sobre os quais exerce a sua funo ainda no foram identificados.O objectivo do presente estudo a identificao dos genes directamente regulados pelo miR-363* (genes alvo) e a sua relevncia para a disfuno medular e a sua caracterizao nos sndromes mielodisplsicos. A estratgia usada baseou-se na reduo ou aumento forados dos nveis de miR-363* em clulas endoteliais e subsequente anlise da expresso gnica atravs de microarrays de cDNA do genoma humano. A reduo do miR-363* vai implicar o aumento da expresso dos seus genes alvo, assim como o aumento dos nveis do miR-363* vai induzir a degradao e consequente reduo dos seus genes alvos. A interseco dos dados gerados atravs do estudo da expresso com bases de dados que possuem algoritmos para previso de genes alvo directos dos miRNAs (miRBase e MicroCosm Targets) permitiu restringir os genes a analisar a sete genes, nomeadamente BST1, ESAM, FCER1G, IKBKG, SELE, THBS3 e TIMP1. A interaco directa destes candidatos a alvos directos do miR-363* foi posteriormente validada. Para tal, as 3UTR dos genes foram clonadas num vector que contm o gene da luciferase. Uma vez as clonagens realizadas, efectuaram-se ensaios funcionais em clulas endoteliais, nomeadamente HUVEC, nas quais se co-transfectaram os vectores gerados, anti-miRs ou pre-miRs (para diminuir ou aumentar o nvel de miRNA) e o plasmdeo controlo da Renilla para normalizao dos ensaios de luciferase. A variao da luminescncia obtida em presena do aumento ou reduo do miR-363* deu uma forte indicao da regulao directa do miR-363* nesses alvos. No entanto, a confirmao desta interaco directa foi efectuada atravs de ensaios de mutagnese, nos quais de induziram mutaes na 3UTR nos locais de ligao do miRNA, seguidos dos ensaios funcionais como acima descritos. Esta estratgia sugere que o TIMP1, inibidor da metaloprotease-9 (MMP-9), regulado directamente pelo miR-363*. Adicionalmente, os nveis de expresso dos alvos directos do miR-363* foram estudados em 17 amostras de aspirados de medula ssea de doentes com sndromes mielodisplsicos. Os sndromes mielodisplsicos so caracterizados como um grupo heterogneo de condies, que apresentam citopenias (produo deficiente de eritrcitos, leuccitos e/ou megacaricitos) e medula ssea displstica e hipercelular. A escalonagem dos doentes foi feita de acordo com o sistema de prognstico IPSS elaborado pela Organizao Mundial de Sade, e que consiste numa tabela de risco de progresso de sndromes mielodisplsicos para leucemia mielide aguda (LMA) e que agrupa os doentes em baixo risco que compreende os nveis baixo e intermdio 1 e em alto risco que compreende os nveis intermdio 2 e alto. Dos genes regulados pelo miR-363*, o destacam-se o TIMP1, estando aumentando em doentes com mau prognstico, e o THBS3 que apresenta um aumento nos doentes com prognstico intermdio. Em suma, os estudos realizados permitiram a identificao de genes regulados pelo miR-363* e contribuiram para o conhecimento de como o miR-363* contribui para a disfuno medular, particularmente em sndromes mielodisplsicos, pela desregulao das propriedades endoteliais.

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Cancer is a multistage process characterized by three stages: initiation, promotion and progression; and is one of the major killers worldwide. Oxidative stress acts as initiator in tumorigenesis; chronic inflammation promotes cancer; and apoptosis inactivation is an issue in cancer progression. In this study, it was investigated the antioxidant, antiinflammatory and antitumor properties of hexane, ether, chloroform, methanol and water extracts of five species of halophytes: A. macrostachyum, P. coronopus, J. acutus, C. edulis and A. halimus. Antioxidant activity was assessed by DPPH and ABTS+ methods, and the total phenolics content (TPC) was evaluated by the Folin-Ciocalteau method. The anti-inflammatory activity of the extracts was determined by the Griess method, and by evaluating the inhibition of NO production in LPS-stimulated RAW- 264.7 macrophages. The cytotoxic activity of the extracts against HepG2 and THP1 cell lines was estimated by the MTT assay, and the results obtained were further compared with the S17 non-tumor cell line. The induction of apoptosis of J. acutus ether extract was assessed by DAPI staining. The highest antioxidant activities was observed in C. edulis methanol and the J. acutus ether extracts against the DPPH radical; and J. acutus ether and A. halimus ether extracts against the ABTS+ radical. The methanol extracts of C. edulis and P. coronopus, and the ether extract of J. acutus revealed a high TPC. Generally the antioxidant activity had no correlation with the TPC. The A. halimus chloroform and P. coronopus hexane extracts demonstrated ability to reduce NO production in macrophages (> 50%), revealing their anti-inflammatory capacity. The ether extract of J. acutus showed high cytotoxicity against HepG2 cancer cells, with reduced cellular viability even at the lowest concentrations. This outcome was significantly lower than the obtained with the non-tumor cells (S17). This result was complemented by the induction of apoptosis.

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Dissertao de Mestrado, Cincias Biomdicas, Departamento de Cincias Biomdicas e Medicina, Universidade do Algarve, 2016

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Tese de doutoramento, Cincias Biomdicas, Departamento de Cincias Biomdicas e Medicina, Universidade do Algarve, 2015

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Dissertao de Mestrado, Biologia Marinha, Especializao em Biotecnologia Marinha, Faculdade de Cincias do Mar e do Ambiente, Universidade do Algarve, 2008

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Tese de dout., Biologia, Faculdade de Engenharia de Recursos Naturais, Univ. do Algarve, 2003

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Tese de doutoramento, Cincias Biomdicas, Universidade do Algarve, Departamento de Cincias Biomdicas e Medicina, 2014

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Dissertao de Mestrado, Cincias Farmacuticas, Faculdade de Cincias e Tecnologia, Universidade do Algarve, 2015

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Dissertao de Mestrado, Cincias Farmacuticas, Faculdade de Cincias e Tecnologia, Universidade do Algarve, 2015