70 resultados para Cellules CD34
em Université de Montréal
Resumo:
Lvolution dune cellule tumorale initie une tumeur solide ncessite, chaque tape, un microenvironnement favorable sa survie et sa croissance. Le microenvironnement tumoral est compar un foyer dinflammation chronique dont la composition cellulaire et molculaire est complexe. Les cellules souches msenchymateuses (CSM) reprsentent lun des principaux acteurs cellulaires prsents. Elles migrent vers les sites tumoraux o elles soutiennent linflammation, langiogense et le dveloppement tumoral en activant plusieurs voies de signalisation. Une des voies majeures qui contribuent linflammation est la voie de signalisation NF-B. Linitiation de cette voie provient de la membrane cellulaire entre autres des cavoles. Nous soumettons lhypothse que lune des cavines, protines associes aux cavoles, modulerait le phnotype inflammatoire etou migratoire dans les CSM traites la cytokine TNF- (facteur de ncrose tumorale ) en modulant la voie de signalisation NF-B. En effet, nous avons observ une rgulation la hausse de lexpression de la COX-2 (cyclooxygnase-2) et une diminution de lexpression dIB qui sont synonymes de lactivation de la voie NF-B dans les CSM que nous avons traites au TNF-. Nous avons trouv que le TNF- induit la migration des CSM, et que la rpression gnique de la Cavine-2 augmente significativement la migration des CSM traites par le TNF-. La rpression gnique de la Cavine-2 vient aussi amplifier la tubulogense dans les CSM en rponse au TNF-. Dun point de vue molculaire, la rpression gnique de la Cavine-2 a montr une trs forte amplification de l'expression protique de la COX-2 dans les CSM en rponse au TNF-. Dans ces mmes cellules o la Cavine-2 a t rprime, et suite un traitement au TNF-, le pic de phosphorylation est plus intense et la courbe de phosphorylation est plus prolonge dans le temps. Ces observations nous permettent daffirmer que la Cavine-2 a un rle rpresseur sur lexpression de COX-2. Collectivement, nos rsultats montrent que la Cavine-2 peut tre propose comme un gne suppresseur de tumeur et est de ce fait, une bonne cible thrapeutique dans les CSM qui permettraient dagir des stades prcoces du dveloppement tumoral.
Resumo:
La maladie du greffon contre lhte (GvHD) est un effet secondaire srieux de la transplantation de cellules souches hmatopotiques (HSCT). Cette maladie entraine une haute mortalit et ses symptmes sont dvastateurs. Les traitements actuels de la GvHD comportent plusieurs produits, tels les corticostrodes, mais ces derniers sont immunosuppresseurs et leurs effets secondaires sont aussi trs dommageables pour les patients et leur gurison. Les cellules stromales msenchymateuses (MSC) reprsentent une alternative ou une addition potentielle de traitement pour la GvHD et ces cellules ne semblent pas possder les effets secondaires des traitements classiques. Un nombre important dtudes cliniques faisant lobjet des MSC ont t enregistres. Malgr cet engouement, le mcanisme de leur immunomodulation reste encore lucider. Notre objectif est donc de mieux dfinir ce mcanisme. Nous avons utilis un modle simplifi pour simuler la GvHD in vitro. Ce modle se base sur la stimulation de lymphocytes CD4+ par des cellules dendritiques allogniques. La mesure de la prolifration de ces cellules stimules sert dindicateur de leur ractivit. Selon les rsultats obtenus par la technologie CRISPR de gnie gntique, les MSC exerceraient leur immunosuppression sur les cellules T CD4+ principalement par la scrtion de lenzyme IDO1. Les MSC seraient galement capables dinduire certaines cellules CD4+ en cellules rgulatrices, un processus indpendant de la scrtion dIDO1. Toutefois, ces cellules ne semblent pas correspondre aux cellules Treg conventionnelles.
Resumo:
Les cellules endothliales (EC) constituent une premire barrire physique la dissmination de virus pliotropiques circulant par voie hmatogne mais leur contribution la dfense inne anti-virale est peu connue. Des dysfonctions des EC de la barrire hmato-encphalique (BMEC) et des sinusodes hpatiques (LSEC) ont t rapportes dans des neuropathologies et des hpatites aigus ou chroniques dorigine virale, suggrant que des atteintes leur intgrit contribuent la pathogense. Les srotypes de coronavirus de lhpatite murine (MHV), se diffrenciant par leur capacit induire des hpatites et des maladies neurologiques de svrit variable et/ou leur tropisme pour les EC, reprsentent des modles viraux privilgis pour dterminer les consquences de linfection des EC sur la pathogense virale. Lors dinfection par voie hmatogne, le srotype MHV3, le plus virulent des MHV, induit une hpatite fulminante, caractrise par une rponse inflammatoire svre, et des lsions neurologiques secondaires alors que le srotype moins virulent, MHV-A59, induit une hpatite modre sans atteintes secondaires du systme nerveux central (SNC). Par ailleurs, le srotype MHV3, la diffrence du MHV-A59, dmontre une capacit stimuler la production de cytokines par la voie TLR2. Les variants attnus du MHV3, les virus 51.6-MHV3 et YAC-MHV3, sont caractriss par un faible tropisme pour les LSEC et induisent respectivement une hpatite modre et subclinique. Compte tenu de limportance des LSEC dans le maintien de la tolrance hpatique et de llimination des pathognes circulants, il a t postul que la svrit de lhpatite et de la rponse inflammatoire lors dinfections par les MHV est associe la rplication virale et laltration des proprits tolrogniques et vasculaires des LSEC. Les dsordres inflammatoires hpatiques pourraient rsulter dune activation diffrentielle du TLR2, plutt que des autres TLR et des hlicases, selon les srotypes. Dautre part, compte tenu du rle des BMEC dans la prvention des infections du SNC, il a t postul que linvasion crbrale secondaire par les coronavirus est relie linfection des BMEC et le bris subsquent de la barrire hmato-encphalique (BHE). laide dinfections in vivo et in vitro par les diffrents srotypes MHV, chez des souris ou des cultures de BMEC et de LSEC, nous avons dmontr, dune part, que linfection in vitro des LSEC par le stotype MHV3, la diffrence des variants 51.6- et YAC-MHV3, altrait la production du facteur vasodilatant NO et renversait leur phnotype tolrognique en favorisant la production de cytokines et de chimiokines inflammatoires. Ces dysfonctions se traduisaient in vivo par une rponse inflammatoire incontrle et une drgulation du recrutement intrahpatique de leucocytes, favorisant la rplication virale et les dommages hpatiques. Nous avons aussi dmontr, laide de souris TLR2 KO et de LSEC dont lexpression du TLR2 a t abroge par des siRNA, que la svrit de lhpatite et de la rponse inflammatoire induite par le srotype MHV3, dpendait en partie de linduction et de lactivation prfrentielle du TLR2 par le virus dans le foie. Dautre part, la svrit de la rplication virale au foie et des dsordres dans le recrutement leucocytaire intrahpatique induits par le MHV3, et non par le MHV-A59 et le 51.6-MHV3, corrlaient avec une invasion virale subsquente du SNC, au niveau de la BHE. Nous avons dmontr que linvasion crbrale du MHV3 tait associe une infection productive des BMEC et laltration subsquente des protines de jonctions serres occludine, VE-cadhrine et ZO-1 se traduisant par une augmentation de la permabilit de la BHE et lentre conscutive du virus dans le cerveau. Dans lensemble, les rsultats de cette tude mettent en lumire limportance du maintien de lintgrit structurale et fonctionnelle des LSEC et des BMEC lors dinfections virales aiges par des MHV afin de limiter les dommages hpatiques associs linduction dune rponse inflammatoire exagre et de prvenir le passage des virus au cerveau suite une dissmination par voie hmatogne. Ils rvlent en outre un nouveau rle aggravant pour le TLR2 dans lvolution de lhpatite virale aige ouvrant la voie de nouvelles avenues thrapeutiques visant moduler lactivit inflammatoire du TLR2.
Resumo:
Les noplasies pulmonaires demeurent la premire cause de dcs par cancer au Qubec reprsentant prs de 6000 dcs par anne. Au cours des dernires annes, la radiothrapie strotaxique dablation (SABR) sest impose comme un traitement alternatif la rsection anatomique pour les patients inoprables atteints dun cancer pulmonaire non petites cellules de stade prcoce. Il sagit dune modalit de traitement qui permet dadministrer des doses leves, typiquement 30-60 Gy en 1-8 fractions, dans le but de cibler prcisment le volume de traitement tout en pargnant les tissus sains. Le Centre Hospitalier de lUniversit de Montral sest muni en 2009 dun appareil de SABR de fine pointe, le CyberKnife (CK), un acclrateur linaire produisant un faisceau de photons de 6 MV dirig par un bras robotis, permettant dadministrer des traitements non-coplanaires avec une prcision infra-millimtrique. Ce mmoire est ddi la caractrisation de certains enjeux cliniques et physiques associs au traitement par CK. Il sarticule autour de deux articles scientifiques revus par les pairs. Dune part, une tude prospective clinique prsentant les avantages de la SABR pulmonaire, une technique qui offre un excellent contrle tumoral long terme et aide au maintien de la qualit de vie et de la fonction pulmonaire. Dautre part, une tude de physique mdicale illustrant les limites de lacquisition dimages tomodensitomtriques en auto-rtention respiratoire lors de la planification de traitement par CK.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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