Bases moléculaires et cellulaires d’un trouble neurodéveloppemental causé par l’haploinsuffisance de SYNGAP1

La déficience intellectuelle est la cause d’handicap la plus fréquente chez l’enfant. De nombreuses évidences convergent vers l’idée selon laquelle des altérations dans les gènes synaptiques puissent expliquer une fraction significative des affections neurodéveloppementales telles que la déficience intellectuelle ou encore l’autisme. Jusqu’à récemment, la majorité des mutations associées à la déficience intellectuelle a été liée au chromosome X ou à la transmission autosomique récessive. D’un autre côté, plusieurs études récentes suggèrent que des mutations de novo dans des gènes à transmission autosomique dominante, requis dans les processus de la plasticité synaptique peuvent être à la source d’une importante fraction des cas de déficience intellectuelle non syndromique. Par des techniques permettant la capture de l’exome et le séquençage de l’ADN génomique, notre laboratoire a précédemment reporté les premières mutations pathogéniques dans le gène à transmission autosomique dominante SYNGAP1. Ces dernières ont été associées à des troubles comportementaux tels que la déficience intellectuelle, l’inattention, des problèmes d’humeur, d’impulsivité et d’agressions physiques. D’autres patients sont diagnostiqués avec des troubles autistiques et/ou des formes particulières d’épilepsie généralisée. Chez la souris, le knock-out constitutif de Syngap1 (souris Syngap1+/-) résulte en des déficits comme l’hyperactivité locomotrice, une réduction du comportement associée à l’anxiété, une augmentation du réflexe de sursaut, une propension à l’isolation, des problèmes dans le conditionnement à la peur, des troubles dans les mémoires de travail, de référence et social. Ainsi, la souris Syngap1+/- représente un modèle approprié pour l’étude des effets délétères causés par l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur le développement de circuits neuronaux. D’autre part, il est de première importance de statuer si les mutations humaines aboutissent à l’haploinsuffisance de la protéine. SYNGAP1 encode pour une protéine à activité GTPase pour Ras. Son haploinsuffisance entraîne l’augmentation des niveaux d’activité de Ras, de phosphorylation de ERK, cause une morphogenèse anormale des épines dendritiques et un excès dans la concentration des récepteurs AMPA à la membrane postsynaptique des neurones excitateurs. Plusieurs études suggèrent que l’augmentation précoce de l’insertion des récepteurs AMPA au sein des synapses glutamatergiques contribue à certains phénotypes observés chez la souris Syngap1+/-. En revanche, les conséquences de l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur les circuits neuronaux GABAergiques restent inconnues. Les enjeux de mon projet de PhD sont: 1) d’identifier l’impact de mutations humaines dans la fonction de SYNGAP1; 2) de déterminer si SYNGAP1 contribue au développement et à la fonction des circuits GABAergiques; 3) de révéler comment l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux circuits GABAergiques affecte le comportement et la cognition. Nous avons publié les premières mutations humaines de type faux-sens dans le gène SYNGAP1 (c.1084T>C [p.W362R]; c.1685C>T [p.P562L]) ainsi que deux nouvelles mutations tronquantes (c.2212_2213del [p.S738X]; c.283dupC [p.H95PfsX5]). Ces dernières sont toutes de novo à l’exception de c.283dupC, héritée d’un père mosaïque pour la même mutation. Dans cette étude, nous avons confirmé que les patients pourvus de mutations dans SYNGAP1 présentent, entre autre, des phénotypes associés à des troubles comportementaux relatifs à la déficience intellectuelle. En culture organotypique, la transfection biolistique de l’ADNc de Syngap1 wild-type dans des cellules pyramidales corticales réduit significativement les niveaux de pERK, en fonction de l’activité neuronale. Au contraire les constructions plasmidiques exprimant les mutations W362R, P562L, ou celle précédemment répertoriée R579X, n’engendre aucun effet significatif sur les niveaux de pERK. Ces résultats suggèrent que ces mutations faux-sens et tronquante résultent en la perte de la fonction de SYNGAP1 ayant fort probablement pour conséquences d’affecter la régulation du développement cérébral. Plusieurs études publiées suggèrent que les déficits cognitifs associés à l’haploinsuffisance de SYNGAP1 peuvent émerger d’altérations dans le développement des neurones excitateurs glutamatergiques. Toutefois, si, et auquel cas, de quelle manière ces mutations affectent le développement des interneurones GABAergiques résultant en un déséquilibre entre l’excitation et l’inhibition et aux déficits cognitifs restent sujet de controverses. Par conséquent, nous avons examiné la contribution de Syngap1 dans le développement des circuits GABAergiques. A cette fin, nous avons généré une souris mutante knockout conditionnelle dans laquelle un allèle de Syngap1 est spécifiquement excisé dans les interneurones GABAergiques issus de l’éminence ganglionnaire médiale (souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+). En culture organotypique, nous avons démontré que la réduction de Syngap1 restreinte aux interneurones inhibiteurs résulte en des altérations au niveau de leur arborisation axonale et dans leur densité synaptique. De plus, réalisés sur des coupes de cerveau de souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+, les enregistrements des courants inhibiteurs postsynaptiques miniatures (mIPSC) ou encore de ceux évoqués au moyen de l’optogénétique (oIPSC) dévoilent une réduction significative de la neurotransmission inhibitrice corticale. Enfin, nous avons comparé les performances de souris jeunes adultes Syngap1+/-, Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ à celles de leurs congénères contrôles dans une batterie de tests comportementaux. À l’inverse des souris Syngap1+/-, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ ne présentent pas d’hyperactivité locomotrice, ni de comportement associé à l’anxiété. Cependant, elles démontrent des déficits similaires dans la mémoire de travail et de reconnaissance sociale, suggérant que l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux interneurones GABAergiques dérivés de l’éminence ganglionnaire médiale récapitule en partie certains des phénotypes cognitifs observés chez la souris Syngap1+/-. Mes travaux de PhD établissent pour la première fois que les mutations humaines dans le gène SYNGAP1 associés à la déficience intellectuelle causent la perte de fonction de la protéine. Mes études dévoilent, également pour la première fois, l’influence significative de ce gène dans la régulation du développement et de la fonction des interneurones. D’admettre l’atteinte des cellules GABAergiques illustre plus réalistement la complexité de la déficience intellectuelle non syndromique causée par l’haploinsuffisance de SYNGAP1. Ainsi, seule une compréhension raffinée de cette condition neurodéveloppementale pourra mener à une approche thérapeutique adéquate.

L'autisme, une autre intelligence: nouveauté ou recul?

Dans ce texte, nous soumettons à examen la conception de l'autisme avancée par Laurent Mottron dans son ouvrage L'autisme : une autre intelligence (Mottron, 2004). Le texte comprend quatre parties. Dans la première partie, nous présentons le cadre paradigmatique de l'auteur en matière de troubles envahissants et l'emphase mise sur une catégorie qu'il tient pour majoritaire bien que négligée dans la littérature scientifique et dans les réseaux de services : les troubles envahissants du développement sans déficienceintellectuelle (TEDSDI). Il assimile ce groupe à un nouvel autisme dominant. Dans la deuxième partie, nous montronsque souscrire à l'idée de l'autisme comme une autre forme d'intelligence ne permet pas une conceptualisation adéquate des capacités ni des déficits des personnes concernées. La troisième partie, aborde le problème du traitement de l'autisme. À l'encontre des propos de Mottron, nous défendons la pertinence de traiter l'autisme, notamment par I'intervention comportementale intensive (lCI) et l'analyse appliquée du comportement et jugeons sa position anachronique. D'autre part, la prépondérance et quasiexclusivité qu'il accorde à TEACCH comme réponse sociopsycho-pédagogique apparaît injustifiée. La quatrième partie constitue une critique de l'analyse des émotions chez les personnes autistes que fait l'auteur à partir d'écrits autobiographiques, un retour vers l'introspection comme méthode de recherche. En conclusion, nous déplorons le ton général du propos, trop dialectique, notamment dans sa dichotomisation entre autistes et non autistes. Le militantisme de Mottron pour les « autistes » sans déficience intellectuelle déçoit, de même que le débordement idéologique de sa théorie en faveur de la reconnaissance d'une culture autistique.

Grito vagabundo : el exilio como alegoría de un trauma histórico en tres novelas latino-canadienses

Cette thèse étudie la façon dont trois romans latino-canadiens utilisent le trope de l’exil comme allégorie d’un trauma historique qui comprend plus que l’expérience individuelle de ses protagonistes : la transition forcée de l’État vers le Marché en Amérique latine effectuée par les dictatures. Cobro revertido (1992) de José Leandro Urbina; Le pavillon des miroirs (1994) Sergio Kokis; et Rojo, amarillo y verde (2003) de Alejandro Saravia, explorent divers aspects de ce processus à travers les exercices de mémoire de leurs personnages. L’exil oblige les protagonistes de ces oeuvres à se confronter aux limites des structures sémiotiques par lesquelles ils essaient de donner un fondement idéologique à leur existence sociale. Ils découvrent ainsi qu’il n’est pas possible de reproduire des hiérarchies, des valeurs, ni des relations de pouvoir de leur pays d’origine dans leur pays d’accueil, non seulement à cause des différences culturelles, mais aussi à cause d’un changement historique qui concerne la relation du sujet avec la collectivité et le territoire. Ces œuvres abordent l’expérience de ce changement par un dialogue avec différents genres littéraires comme le roman de fondation, la méta-fiction historique du Boom, le roman de formation et le testimonio, mis en relation avec divers moments historiques, de la période nationale-populaire aux transitions, en passant par les dictatures. Cela permet aux auteurs de réfléchir aux mécanismes narratifs que plusieurs œuvres latino-américaines du XXème siècle ont utilisé pour construire et naturaliser des subjectivités favorables aux projets hégémoniques des États nationaux. Ces exercices méta-narratifs comprennent le rôle de l’écriture comme support privilégié pour l’articulation d’une identité avec le type de communauté imaginaire qu’est la nation. Ils servent aussi à signaler les limites de l’écriture dans le moment actuel du développement technologique des médias et de l’expansion du capitalisme transnational. Ainsi, les auteurs de ces œuvres cherchent d’autres formes de représentation pour rendre visibles les traces d’autres histoires qui n’ont pas pu être incorporées dans le discours historique officiel.

Relations parents-enfant et fonctions exécutives des enfants à l’âge de l’entrée scolaire : l’importance des pères

De nombreuses études empiriques ont démontré que la qualité des relations parent-enfant est importante pour le développement des fonctions exécutives (FE) des enfants. Cependant, la majorité des études ont porté sur des échantillons de mères ou de pères, mais non des deux. Le présent mémoire contient un article empirique qui poursuit deux buts. Premièrement, l’article a examiné la contribution unique de la qualité des interactions mère-enfant et père-enfant avec leur bambin (toddler) à la prédiction des FE en milieu scolaire. Deuxièmement, l’article a investigué les effets d'interactions entre la qualité des relations mère-enfant et père-enfant. L’étude a été menée auprès de 46 familles intactes (mère-père-enfant). Lorsque les enfants avaient 18 mois, la qualité des interactions mère-enfant et père-enfant a été mesurée par observation de séquences indépendantes de jeu avec le Mutually Responsive Orientation scale. À la maternelle, les problèmes exécutifs des enfants furent rapportés par le professeur à l’aide du Behavior Rating Inventory of Executive Function. Les résultats indiquent que les enfants qui ont des interactions de meilleure qualité avec leur père à 18 mois sont ensuite considérés par leur professeur de maternelle comme ayant moins de déficits exécutifs. Cela suggère que la relation père-enfant peut être un facteur important à considérer en ce qui concerne le développement des FE des enfants. Les implications théoriques et empiriques ainsi que les implications pratiques, notamment celles concernant les professeurs, sont abordées lors de la conclusion de ce mémoire.

Socializing toddlers : autonomy-supportive parenting practices and potential risk factors

Selon la théorie de l’auto-détermination, l’autonomie est un besoin universel de base qui, lorsque soutenu, permet aux individus de mieux fonctionner et de vivre plus de bien-être psychologique (p. ex., Deci & Ryan, 2008). Le style parental des parents qui soutiennent l’autonomie de leur enfant est caractérisé par le soutien du fonctionnement autodéterminé de ce dernier. Sa définition traditionnelle inclut des pratiques telles qu’offrir des explications et des choix lors des requêtes, communiquer de l’empathie, et encourager les prises d’initiatives tout en minimisant l’utilisation d’un langage contrôlant (p. ex., Soenens et al., 2007). Les bénéfices d’un style parental qui soutient l’autonomie d’un enfant ont été bien documentés (p. ex., Grolnick, Deci, & Ryan, 1997), toutefois, peu d’études ont été effectuées auprès des bambins. Or, cette thèse visait à enrichir la littérature sur le « parentage » en explorant les pratiques soutenantes qui sont utilisées par des parents de bambins dans un contexte de socialisation (étude 1), ainsi qu’en examinant les facteurs qui peuvent brimer leur mise en pratique (étude 2). La première étude a examiné un grand nombre de pratiques de socialisation que les parents qui favorisent davantage le soutien à l’autonomie (SA) pourraient utiliser plus fréquemment lorsqu’ils font des demandes à leurs bambins. Cette étude nous a permis d’explorer comment les parents manifestent leur SA et si le SA dans ce type de contexte est associé à un plus grand niveau d’internalisation des règles. Des parents (N = 182) de bambins (M âge = 27.08 mois) ont donc été invités à rapporter la fréquence avec laquelle ils utilisent 26 pratiques potentiellement soutenantes lorsqu’ils demandent à leurs bambins de compléter des tâches importantes mais non intéressantes et de rapporter à quel point ils valorisent le SA. Huit pratiques ont été identifiées comme étant soutenantes: quatre façons de communiquer de l’empathie, donner des explications courtes, expliquer pourquoi la tâche est importante, décrire le problème de façon informative et neutre, et mettre en pratique le comportement désiré soi-même. De plus, l’ensemble des huit pratiques corrélait positivement avec le niveau d’internalisation des bambins, suggérant aussi que celles-ci représentent bien le concept du SA. Des études futures pourraient tenter de répliquer ces résultats dans des contextes potentiellement plus chargés ou ébranlants (p. ex., réagir face à des méfaits, avec des enfants souffrant de retard de développement). La deuxième étude a poursuivi l’exploration du concept du SA parental en examinant les facteurs qui influencent la fréquence d’utilisation des stratégies soutenantes dans des contextes de socialisation. Puisque la littérature suggère que le stress parental et le tempérament difficile des bambins (c.-à-d., plus haut niveau d’affectivité négative, plus faible niveau de contrôle volontaire/autorégulation, plus faible niveau de surgency) comme étant des facteurs de risque potentiels, nous avons exploré de quelle façon ces variables étaient associées à la fréquence d’utilisation des stratégies soutenantes. Les buts de l’étude étaient: (1) d’examiner comment le tempérament des bambins et le stress parental influençaient le SA parental, et (2) de vérifier si le stress parental médiait la relation possible entre le tempérament des bambins et le SA parental. Le même échantillon de parents a été utilisé. Les parents ont été invités à répondre à des questions portant sur le tempérament de leur enfant ainsi que sur leur niveau de stress. Les résultats ont démontré qu’un plus grand niveau d’affectivité négative était associé à un plus grand niveau de stress parental, qui à son tour prédisait moins de SA parental. De plus, le stress parental médiait la relation positive entre l’autorégulation du bambin et le SA parental. Des recherches futures pourraient évaluer des interventions ayant pour but d’aider les parents à préserver leur attitude soutenante durant des contextes de socialisation plus difficiles malgré certaines caractéristiques tempéramentales exigeantes des bambins, en plus du stress qu’ils pourraient vivre au quotidien.

Soutenir l'autodétermination des personnes présentant une déficience intellectuelle : contribution de la théorie de l'autodétermination

Depuis les années 1980, le développement de l’autodétermination des personnes présentant une déficience intellectuelle (DI) est devenu une priorité dans les interventions qui leur sont offertes. Les agents de socialisation (p.ex., éducateurs, travailleurs sociaux, enseignants, parents, etc.) ont un rôle crucial dans sa promotion de par le soutien qu’ils leur offrent et les apprentissages qu’ils tentent de favoriser chez elles. La façon de communiquer et le type de relation que les agents de socialisation établissent avec la personne présentant une DI ont une influence certaine dans son développement. Pourtant, peu d’études ont jusqu’à ce jour évalué quelles sont les manières optimales de communiquer et d’interagir des agents socialisation pouvant faciliter l’autodétermination des personnes présentant une DI. Ancrée dans la théorie de l’autodétermination (TAD), cette thèse s’intéresse à évaluer, les effets d’un type de soutien spécifique, le soutien à l’autonomie (ou à l’autodétermination; SA, une manière de communiquer et d’être en relation qui satisfait le besoin d’autodétermination), sur la satisfaction du besoin d’autodétermination et la présence de bénéfices comportementaux, motivationnels et affectifs chez les personnes présentant une déficience intellectuelle légère (DIL) dans un contexte d’apprentissage. Deux articles seront présentés dans cette thèse. Le concept d’autodétermination comprend une large littérature et revêt de multiples définitions. Le premier article, de nature théorique, permettra de mieux le comprendre et de l’éclaircir à la lumière de la théorie fonctionnelle de l’autodétermination (TfAD) et de la théorie de l’autodétermination (TAD). Les études portant sur les interventions de promotion de l’autodétermination de la TAD et de la TfAD seront présentées. Dans un deuxième temps, la TAD et la TfAD seront comparées et contrastées l’une avec l’autre ce qui permettra de démontrer leurs différences, leurs similarités et leurs complémentarités tant au niveau théorique que de l’intervention. Enfin, il est proposé que le SA étudié par la TAD puisse constituer une intervention prometteuse, en plus des interventions proposées par la TfAD, afin de favoriser le développement de l’autodétermination et engendrer des bénéfices comportementaux, motivationnels et affectifs chez cette population. La deuxième étude visera à évaluer cette proposition. Par le biais d’une étude expérimentale, il sera évalué si le SA peut satisfaire le besoin d’autonomie/autodétermination des personnes présentant une DIL et peut faciliter l’intériorisation de la valeur d’une tâche, l’engagement et la diminution de l’anxiété lorsqu’ils réalisent une tâche de résolution de problème, une activité d’apprentissage qui est à la fois importante et fastidieuse. Ainsi, l’étude permettra de comparer les effets d’une tâche réalisée avec ou sans SA (condition expérimentale et témoin respectivement). Les participants (N = 51) présentaient tous une DIL et ont été recrutés dans un centre de réadaptation de la région de Montréal, au Québec (Canada). Les résultats démontrent que comparativement à la condition témoin, le SA amène chez les participants une satisfaction plus élevée du besoin d’autodétermination, un plus grand niveau d’engagement, une plus grande diminution de leur anxiété lors de l’activité et facilite l’intériorisation de la valeur de la tâche. La signification et l’interprétation de ces résultats, de même que leurs implications potentielles pour la recherche et les interventions offertes à ces personnes sont finalement discutées.

Pratiques parentales coercitives, anxiété et traitement de la peur chez les jeunes en bonne santé: corrélats neuronaux, biologiques, physiologiques et comportementaux

L’adversité tôt dans la vie est associée au développement de symptômes anxieux pouvant perdurer jusqu’à l’âge adulte (Casey et el, 2010, Pine 2003). Des études chez l’adulte suggèrent que ces liens pourraient être associés à des altérations du « circuit de la peur » qui inclut l’amygdale, l’hippocampe antérieur, l’insula et le cortex préfrontal (Marek, 2013, Etkin & Wager, 2007). Ceci a cependant peu été étudié chez les jeunes. L’objectif principal de cette thèse était de définir les corrélats comportementaux, physiologiques, biologiques et neuronaux du traitement de la peur chez les jeunes en bonne santé, en lien ou non avec un historique d’adversité -- sous la forme de pratiques parentales coercitives -- et d’anxiété. D’abord, puisque nous nous intéressions aux pratiques parentales coercitives chroniques, nous avons examiné leur évolution et facteurs de risque, en nous concentrant sur la période de 17 à 72 mois. Un total de 2045 dyades mère-enfant ont été incluses dans une analyse de courbe de croissance latente. Nous avons démontré que la coercition maternelle suit une évolution non linéaire durant cette période et atteint un sommet à 42 mois. Les facteurs de risque relatifs à l’enfant et à la mère, mesurés à 17 mois, permettent de prédire les niveaux de coercition à 42 mois. Finalement, les prédicteurs relatifs à l’enfant et l’efficacité maternelle prédisent l’évolution des pratiques parentales coercitives entre 17 et 72 mois. Ensuite, afin de définir une méthodologie solide pour étudier le traitement de la peur chez des jeunes, nous avons adapté une tâche développée par Lau et ses collaborateurs (2008), employant des visages féminins comme stimuli. Le sexe des participants et des visages employés comme stimuli pouvant potentiellement moduler le traitement de la peur (Kret & de Gelder, 2012; McClure, 2000), nous avons étudié leurs influences respectives sur les réponses électrodermales et subjectives de peur durant le conditionnement et l’extinction de la peur chez 117 jeunes. Nous avons démontré que les stimuli féminins suscitent des réponses davantage comparables entre les garçons et les filles que les stimuli masculins. De plus, nous avons observé un effet du « même sexe », caractérisé par un conditionnement différentiel uniquement face aux stimuli du même sexe que le participant. Finalement, nous avons exploré les différences individuelles et conjointes associées aux différents niveaux de pratiques parentales coercitives et d’anxiété en termes de réponses de peur et d’activité cérébrale, durant le conditionnement et l’extinction de la peur chez 84 jeunes. Nous avons démontré que la coercition est spécifiquement associée au fonctionnement du lobe temporal médian et aux interactions entre l’amygdale et l’insula, durant le conditionnement. Durant l’extinction, les niveaux d’anxiété étaient associés à des différences spécifiques d’activation du gyrus cingulaire antérieur (GCA) dorsal. Enfin, les pratiques parentales coercitives et l’anxiété interagissent et viennent moduler la connectivité fonctionnelle amygdale - GCA rostral, l’activation d’une sous-région du GCA dorsal et les réponses subjectives de peur. Ces résultats ajoutent une pièce au casse-tête des neurosciences développementales et fournissent des pistes intéressantes pour le développement d’interventions futures.

Development of Imaging Mass Spectrometry Analysis of Lipids in Biological and Clinically Relevant Applications

La spectrométrie de masse mesure la masse des ions selon leur rapport masse sur charge. Cette technique est employée dans plusieurs domaines et peut analyser des mélanges complexes. L’imagerie par spectrométrie de masse (Imaging Mass Spectrometry en anglais, IMS), une branche de la spectrométrie de masse, permet l’analyse des ions sur une surface, tout en conservant l’organisation spatiale des ions détectés. Jusqu’à présent, les échantillons les plus étudiés en IMS sont des sections tissulaires végétales ou animales. Parmi les molécules couramment analysées par l’IMS, les lipides ont suscité beaucoup d'intérêt. Les lipides sont impliqués dans les maladies et le fonctionnement normal des cellules; ils forment la membrane cellulaire et ont plusieurs rôles, comme celui de réguler des événements cellulaires. Considérant l’implication des lipides dans la biologie et la capacité du MALDI IMS à les analyser, nous avons développé des stratégies analytiques pour la manipulation des échantillons et l’analyse de larges ensembles de données lipidiques. La dégradation des lipides est très importante dans l’industrie alimentaire. De la même façon, les lipides des sections tissulaires risquent de se dégrader. Leurs produits de dégradation peuvent donc introduire des artefacts dans l’analyse IMS ainsi que la perte d’espèces lipidiques pouvant nuire à la précision des mesures d’abondance. Puisque les lipides oxydés sont aussi des médiateurs importants dans le développement de plusieurs maladies, leur réelle préservation devient donc critique. Dans les études multi-institutionnelles où les échantillons sont souvent transportés d’un emplacement à l’autre, des protocoles adaptés et validés, et des mesures de dégradation sont nécessaires. Nos principaux résultats sont les suivants : un accroissement en fonction du temps des phospholipides oxydés et des lysophospholipides dans des conditions ambiantes, une diminution de la présence des lipides ayant des acides gras insaturés et un effet inhibitoire sur ses phénomènes de la conservation des sections au froid sous N2. A température et atmosphère ambiantes, les phospholipides sont oxydés sur une échelle de temps typique d’une préparation IMS normale (~30 minutes). Les phospholipides sont aussi décomposés en lysophospholipides sur une échelle de temps de plusieurs jours. La validation d’une méthode de manipulation d’échantillon est d’autant plus importante lorsqu’il s’agit d’analyser un plus grand nombre d’échantillons. L’athérosclérose est une maladie cardiovasculaire induite par l’accumulation de matériel cellulaire sur la paroi artérielle. Puisque l’athérosclérose est un phénomène en trois dimension (3D), l'IMS 3D en série devient donc utile, d'une part, car elle a la capacité à localiser les molécules sur la longueur totale d’une plaque athéromateuse et, d'autre part, car elle peut identifier des mécanismes moléculaires du développement ou de la rupture des plaques. l'IMS 3D en série fait face à certains défis spécifiques, dont beaucoup se rapportent simplement à la reconstruction en 3D et à l’interprétation de la reconstruction moléculaire en temps réel. En tenant compte de ces objectifs et en utilisant l’IMS des lipides pour l’étude des plaques d’athérosclérose d’une carotide humaine et d’un modèle murin d’athérosclérose, nous avons élaboré des méthodes «open-source» pour la reconstruction des données de l’IMS en 3D. Notre méthodologie fournit un moyen d’obtenir des visualisations de haute qualité et démontre une stratégie pour l’interprétation rapide des données de l’IMS 3D par la segmentation multivariée. L’analyse d’aortes d’un modèle murin a été le point de départ pour le développement des méthodes car ce sont des échantillons mieux contrôlés. En corrélant les données acquises en mode d’ionisation positive et négative, l’IMS en 3D a permis de démontrer une accumulation des phospholipides dans les sinus aortiques. De plus, l’IMS par AgLDI a mis en évidence une localisation différentielle des acides gras libres, du cholestérol, des esters du cholestérol et des triglycérides. La segmentation multivariée des signaux lipidiques suite à l’analyse par IMS d’une carotide humaine démontre une histologie moléculaire corrélée avec le degré de sténose de l’artère. Ces recherches aident à mieux comprendre la complexité biologique de l’athérosclérose et peuvent possiblement prédire le développement de certains cas cliniques. La métastase au foie du cancer colorectal (Colorectal cancer liver metastasis en anglais, CRCLM) est la maladie métastatique du cancer colorectal primaire, un des cancers le plus fréquent au monde. L’évaluation et le pronostic des tumeurs CRCLM sont effectués avec l’histopathologie avec une marge d’erreur. Nous avons utilisé l’IMS des lipides pour identifier les compartiments histologiques du CRCLM et extraire leurs signatures lipidiques. En exploitant ces signatures moléculaires, nous avons pu déterminer un score histopathologique quantitatif et objectif et qui corrèle avec le pronostic. De plus, par la dissection des signatures lipidiques, nous avons identifié des espèces lipidiques individuelles qui sont discriminants des différentes histologies du CRCLM et qui peuvent potentiellement être utilisées comme des biomarqueurs pour la détermination de la réponse à la thérapie. Plus spécifiquement, nous avons trouvé une série de plasmalogènes et sphingolipides qui permettent de distinguer deux différents types de nécrose (infarct-like necrosis et usual necrosis en anglais, ILN et UN, respectivement). L’ILN est associé avec la réponse aux traitements chimiothérapiques, alors que l’UN est associé au fonctionnement normal de la tumeur.

Étude exploratoire des transitions de milieux de vie en communauté des personnes présentant une déficience intellectuelle

Cette étude exploratoire dresse un portrait des transitions de milieux de vie (MDV) dans des Centres de réadaptation en déficience intellectuelle et en troubles envahissants du développement (CRDITED) de la grande région de Montréal. Elle permet d’identifier 1) les pratiques de transition de MDV des intervenants pivots en CRDITED, 2) les critères de succès de la transition de MDV et les moyens de les évaluer selon les personnes présentant une déficience intellectuelle et les intervenants pivots et 3) l’écart entre les pratiques souhaitées et les pratiques actuelles à partir du point de vue des deux types de participants. Des personnes présentant une déficience intellectuelle (N = 9) et des intervenants pivots (N = 19) se sont exprimés sur leurs expériences de transition de MDV en participant à des entretiens de groupe. Une analyse qualitative de contenu a permis d’identifier une typologie des expériences de transition de MDV du point de vue des intervenants pivots. Un seul type de transition de MDV parmi les cinq identifiés, le type préparée, offre des conditions favorisant la réalisation de la transition dans des conditions satisfaisantes pour les intervenants pivots. Les autres types de transitions (types dernière minute, explosive, clé en main et salle d’attente) offrent peu d’occasions pour la personne présentant une déficience intellectuelle de s’impliquer dans le processus de transition. Les propos des intervenants pivots permettent d’identifier les caractéristiques d’une transition de MDV qu’ils jugent idéale (type comme si c’était moi). Les types de transitions sont comparés entre eux sur deux axes, soit sur l’axe représentant un continuum d’implication de la personne présentant une déficience intellectuelle dans sa propre transition et sur l’axe identifiant les grandes étapes de réalisation de la transition. Les résultats permettent de déceler un écart important entre les transitions actuellement effectuées et les politiques, intentions et engagements de l’offre de service auprès de cette clientèle, notamment au regard de l’implication de la personne présentant une déficience intellectuelle dans les décisions relatives à sa transition de MDV. L’étude permet aussi d’identifier trois dimensions importantes de l’évaluation du succès de la transition selon les perspectives des personnes présentant une déficience intellectuelle et des intervenants pivots. Les dimensions identifiées sont : bien-être psychologique et comportement, santé physique et collaboration. Les propos des intervenants pivots permettent de constater qu’il existe parfois un paradoxe entre leurs perceptions du succès de la transition de MDV et celles des personnes présentant une déficience intellectuelle. L’interprétation des résultats a permis d’élaborer des recommandations afin de favoriser de meilleures pratiques de transition.

Maternal history of early adversity and child emotional development : investigating intervening factors

L’objectif de cette thèse était de contribuer à l’avancement des connaissances quant aux circonstances permettant une transmission intergénérationnelle du risque émanant de l’adversité maternelle et aux mécanismes sous-tendant cette transmission, dans quatre articles empiriques. Le premier visait à explorer la relation entre un historique d’adversité maternelle, la sécurité d’attachement mère-enfant et le tempérament de l’enfant. Les mères ont complété une entrevue semi-structurée portant sur leurs représentations d’attachement avec leurs parents, à 6 mois, et ont évalué le tempérament de leur enfant à 2 ans. La sécurité d’attachement fut également évaluée à 2 ans. Les résultats ont démontré que les enfants dont les mères rapportaient des niveaux supérieurs d’adversité présentaient de moins bons niveaux d’activité comportementale, uniquement lorsqu’ils avaient un attachement sécurisant avec leur mère. Ces résultats suggèrent une transmission intergénérationnelle des effets d’un historique d’adversité maternelle sur le tempérament des enfants. Le deuxième article visait à investiguer si le transporteur de sérotonine (5-HTTLPR) module la transmission de risque intergénérationnelle de l’adversité maternelle sur le tempérament des enfants. L’historique d’adversité maternelle fut évalué en combinant deux mesures auto-rapportées. Les mères ont également évalué le tempérament de leur enfant à 18 et à 36 mois. Le génotype des enfants fut extrait à 36 mois. Les résultats ont révélé un effet d’interaction entre l’adversité maternelle et le génotype de l’enfant sur le tempérament, suggérant une transmission intergénérationnelle des effets de l’adversité maternelle sur le fonctionnement émotionnel des enfants. Le troisième article visait à explorer la relation entre les difficultés d’adaptation psychosociale des mères, la sensibilité maternelle et les symptômes intériorisés de leurs enfants. Les mères ont complété plusieurs questionnaires desquels un score composite de difficultés d’adaptation psychosociale fut extrait. La sensibilité maternelle fut observée à 12 mois. Les symptômes intériorisés des enfants furent évalués par les deux parents à 2 et à 3 ans. Les résultats ont démontré qu’une augmentation des difficultés maternelles d’adaptation psychosociale étaient associée à davantage de symptômes intériorisés chez les enfants, mais seulement chez ceux dont les mères étaient moins sensibles. Ces résultats ont été observés par les mères à 2 ans et par les deux parents à 3 ans. Ces résultats suggèrent que les enfants peuvent être différemment affectés par l’adaptation émotionnelle de leur mère tout en mettant l’emphase sur le rôle protecteur de la sensibilité maternelle. Le quatrième article visait à investiguer les rôles médiateurs de la dépression et de la sensibilité maternelle dans la relation entre un historique d’adversité maternelle et le tempérament de l’enfant. L’historique d’adversité maternelle fut évalué en combinant deux mesures auto-rapportées. Les mères ont également rapporté leurs symptômes dépressifs à 6 mois. La sensibilité maternelle fut évaluée de façon concomitante. Les mères ont évalué le tempérament de leur enfant à 36 mois. Les résultats ont révélé une transmission intergénérationnelle des effets d’un historique d’adversité maternelle à la génération suivante suivant une médiation séquentielle passant d’abord par la dépression maternelle et ensuite par la sensibilité maternelle. Finalement, les résultats des quatre articles ont été intégrés dans la conclusion générale.

Étude de la reconstitution de l’immunité spécifique au cytomégalovirus et au virus de la varicelle suite à la transplantation de sang de cordon ombilical

La transplantation de sang de cordon ombilical (TSCO) constitue un traitement de choix pour une multitude de pathologies hématologiques malignes et non malignes chez l’enfant et dans certains cas l’adulte. La TSCO est associée à certaines complications, dont une reconstitution immunitaire plus lente et une incidence élevée d’infections opportunistes, notamment celles reliées au cytomégalovirus (CMV) et au virus varicella-zoster (VZV). Dans le cadre de ce travail, nous nous sommes intéressés dans un premier temps à la caractérisation de la reconstitution immunitaire spécifique au CMV et au VZV. Nos résultats ont démontré que la reconstitution de l’immunité cellulaire ne requiert ni un statut séropositif pré-transplantation ni le développement de la maladie. De plus, des reconstitutions spontanées ont été détectées chez certains patients séronégatifs vis-à-vis du CMV ou du VZV. Outre le fait qu’elle se manifeste surtout à partir de 6 mois post-transplantation, ladite reconstitution mérite le qualificatif de « protectrice » en termes de réactivations virales et du développement de signes cliniques lorsqu’une fréquence de 150 cellules produisant l’IFN-γ/million est dépassée. Toutefois, moins de 5% des patients développent une réponse T anti-VZV et anti-CMV au cours 100 premiers jours suivant la TSCO. Il est donc possible que les lymphocytes CD8+ T provenant du SCO, comparativement à leurs homologues provenant de la moelle osseuse (MO), présentent un défaut de fonctionnalité, communément appelé « épuisement clonal ». La caractérisation du répertoire de récepteurs inhibiteurs exprimés par les cellules T CD8+ suivant la TSCO ou la transplantation de moelle osseuse (TMO) a révélé une augmentation significative de la fréquence des cellules exprimant PD-1 tôt suivant la transplantation. Cette population, caractérisée majoritairement par un phénotype effecteur-mémoire (EM), démontre une perte significative de la capacité proliférative et exprime moins d'IFN-γ, d'IL-2, de TNF-α et de CD107a. Une meilleure caractérisation de la reconstitution immunitaire après TSCO permettrait, d'une part de sélectionner des biomarqueurs en vue d’une meilleure gestion des patients à risques de développer des infections virales et/ou de rechuter, et d'autre part d'améliorer leur pronostic.

Réactions des bébés au chant et à la parole : impacts sur l’attention et l’affect

Les parents à travers le monde chantent et parlent à leurs bébés. Ces deux types de vocalisations aux enfants préverbaux partagent plusieurs similarités de même que des différences, mais leurs conséquences sur les bébés demeurent méconnues. L’objectif de cette thèse était de documenter l’efficacité relative du chant et de la parole à capter l’attention des bébés sur de courtes périodes de temps (Étude 1) ainsi qu’à réguler l’affect des bébés en maintenant un état de satisfaction sur une période de temps prolongée (Étude 2). La première étude a exploré les réactions attentionnelles des bébés exposés à des enregistrements audio non familiers de chant et de parole. Lors de l’expérience 1, des bébés de 4 à 13 mois ont été exposés à de la parole joyeuse s’adressant au bébé (séquences de syllabes) et des berceuses fredonnées par la même femme. Ils ont écouté significativement plus longtemps la parole, qui contenait beaucoup plus de variabilité acoustique et d’expressivité que les berceuses. Dans l’expérience 2, des bébés d’âges comparables n’ont montré aucune écoute différentielle face à une version parlée ou chantée d’une chanson pour enfant turque, les deux versions étant exprimées de façon joyeuse / heureuse. Les bébés de l’expérience 3, ayant entendu la version chantée de la chanson turque ainsi qu’une version parlée de façon affectivement neutre ou s’adressant à l’adulte, ont écouté significativement plus longtemps la version chantée. Dans l’ensemble, la caractéristique vocale joyeuse plutôt que le mode vocal (chanté versus parlé) était le principal déterminant de l’attention du bébé, indépendamment de son âge. Dans la seconde étude, la régulation affective des bébés a été explorée selon l’exposition à des enregistrements audio non familiers de chant ou de parole. Les bébés ont été exposés à du chant ou de la parole jusqu’à ce qu’ils rencontrent un critère d’insatisfaction exprimée dans le visage. Lors de l’expérience 1, des bébés de 7 à 10 mois ont écouté des enregistrements de paroles s’adressant au bébé, de paroles s’adressant à l’adulte ou du chant dans une langue non familière (turque). Les bébés ont écouté le chant près de deux fois plus longtemps que les paroles avant de manifester de l’insatisfaction. Lors de l’expérience 2, des bébés ont été exposés à des enregistrements de paroles ou de chants issus d’interactions naturelles entre la mère et son bébé, dans une langue familière. Comme dans l’expérience 1, le chant s’adressant au bébé était considérablement plus efficace que les paroles pour retarder l’apparition du mécontentement. La construction temporelle du chant, avec notamment son rythme régulier, son tempo stable et ses répétitions, pourrait jouer un rôle important dans la régulation affective, afin de soutenir l’attention, rehausser la familiarité ou promouvoir l’écoute prédictive et l’entraînement. En somme, les études présentées dans cette thèse révèlent, pour la première fois, que le chant est un outil parental puissant, tout aussi efficace que la parole pour capter l’attention et plus efficace que la parole pour maintenir les bébés dans un état paisible. Ces découvertes soulignent l’utilité du chant dans la vie quotidienne et l’utilité potentielle du chant dans des contextes thérapeutiques variés impliquant des bébés.

Theory of mind after mild TBI in preschool children : a longitudinal perspective

Les enfants d’âge préscolaire (≤ 5 ans) sont plus à risque de subir un traumatisme crânio-cérébral (TCC) que les enfants plus agés, et 90% de ces TCC sont de sévérité légère (TCCL). De nombreuses études publiées dans les deux dernières décennies démontrent que le TCCL pédiatrique peut engendrer des difficultés cognitives, comportementales et psychiatriques en phase aigüe qui, chez certains enfants, peuvent perdurer à long terme. Il existe une littérature florissante concernant l'impact du TCCL sur le fonctionnement social et sur la cognition sociale (les processus cognitifs qui sous-tendent la socialisation) chez les enfants d'âge scolaire et les adolescents. Or, seulement deux études ont examiné l'impact d'un TCCL à l'âge préscolaire sur le développement social et aucune étude ne s'est penchée sur les répercussions socio-cognitives d'un TCCL précoce (à l’âge préscolaire). L'objectif de la présente thèse était donc d'étudier les conséquences du TCCL en bas âge sur la cognition sociale. Pour ce faire, nous avons examiné un aspect de la cognition sociale qui est en plein essor à cet âge, soit la théorie de l'esprit (TE), qui réfère à la capacité de se mettre à la place d'autrui et de comprendre sa perspective. Le premier article avait pour but d'étudier deux sous-composantes de la TE, soit la compréhension des fausses croyances et le raisonnement des désirs et des émotions d'autrui, six mois post-TCCL. Les résultats indiquent que les enfants d'âge préscolaire (18 à 60 mois) qui subissent un TCCL ont une TE significativement moins bonne 6 mois post-TCCL comparativement à un groupe contrôle d'enfants n'ayant subi aucune blessure. Le deuxième article visait à éclaircir l'origine de la diminution de la TE suite à un TCCL précoce. Cet objectif découle du débat qui existe actuellement dans la littérature. En effet, plusieurs scientifiques sont d'avis que l'on peut conclure à un effet découlant de la blessure au cerveau seulement lorsque les enfants ayant subi un TCCL sont comparés à des enfants ayant subi une blessure n'impliquant pas la tête (p.ex., une blessure orthopédique). Cet argument est fondé sur des études qui démontrent qu'en général, les enfants qui sont plus susceptibles de subir une blessure, peu importe la nature de celle-ci, ont des caractéristiques cognitives pré-existantes (p.ex. impulsivité, difficultés attentionnelles). Il s'avère donc possible que les difficultés que nous croyons attribuables à la blessure cérébrale étaient présentes avant même que l'enfant ne subisse un TCCL. Dans cette deuxième étude, nous avons donc comparé les performances aux tâches de TE d'enfants ayant subi un TCCL à ceux d'enfants appartenant à deux groupes contrôles, soit des enfants n'ayant subi aucune blessure et à des pairs ayant subi une blessure orthopédique. De façon générale, les enfants ayant subi un TCCL ont obtenu des performances significativement plus faibles à la tâche évaluant le raisonnement des désirs et des émotions d'autrui, 6 mois post-blessure, comparativement aux deux groupes contrôles. Cette étude visait également à examiner l'évolution de la TE suite à un TCCL, soit de 6 mois à 18 mois post-blessure. Les résultats démontrent que les moindres performances sont maintenues 18 mois post-TCCL. Enfin, le troisième but de cette étude était d’investiguer s’il existe un lien en la performance aux tâches de TE et les habiletés sociales, telles qu’évaluées à l’aide d’un questionnaire rempli par le parent. De façon intéressante, la TE est associée aux habiletés sociales seulement chez les enfants ayant subi un TCCL. Dans l'ensemble, ces deux études mettent en évidence des répercussions spécifiques du TCCL précoce sur la TE qui persistent à long terme, et une TE amoindrie seraient associée à de moins bonnes habiletés sociales. Cette thèse démontre qu'un TCCL en bas âge peut faire obstacle au développement sociocognitif, par le biais de répercussions sur la TE. Ces résultats appuient la théorie selon laquelle le jeune cerveau immature présente une vulnérabilité accrue aux blessures cérébrales. Enfin, ces études mettent en lumière la nécessité d'étudier ce groupe d'âge, plutôt que d'extrapoler à partir de résultats obtenus avec des enfants plus âgés, puisque les enjeux développementaux s'avèrent différents, et que ceux-ci ont potentiellement une influence majeure sur les répercussions d'une blessure cérébrale sur le fonctionnement sociocognitif.

Patrimoine – vol.24 n.1, automne 2016

En 2003, L’Université de Montréal fondait la société du Patrimoine afin de regrouper, honorer et remercier les donateurs qui ont prévu un don planifié ainsi que les représentants des successions des donateurs qui ont fait un legs dans le passé. La société regroupe plus de 150 individus et successions. Pour toute demande de reproduction de contenu se trouvant dans cette publication, communiquer avec le Bureau du développement et des relations avec les diplômés de l’UdeM.

Démocratie et justice sociale : Arrow-Harsanyi- Rawls-Sen, un quatuor dissonant

Full Text / Article complet