Genetic Mechanisms of Tumourigenesis in von Hippel-Lindau-Associated Tumours with the Emphasis on Capillary Hemangioblastoma

The von Hippel-lindau (VHL) disease is a dominantly inherited neoplastic disorder which predisposes patients to multiple tumours including capillary haemangioblastomas (CHBs), pheochromocytomas (PCCs), renal cell carcinomas (RCCs). CHBs are the most common manifestations of VHL disease, occurring sporadically or as a manifestation of VHL disease. Inactivation of the VHL gene at 3p25-26 is believed to cause both familial and sporadic VHL-associated tumours and germ-line mutation of the VHL gene have been detected in 100% of the CHBs studied. However, a limited number of sporadic CHBs, PCCs display VHL inactivation. Other molecular alterations involved in tumourigenesis of sporadic CHBs, PCCs remain largely unknown. The purpose of the present work was to search for genetic alterations, or other mechanisms of inactivation, in addition to the VHL gene, that may be important in the development of VHL-associated tumours. Though less satisfactory than cure, prevention and early detection are the most promising and feasible means reducing cancer morbidity and mortality. This work is based on the view that increasing knowledge about the molecular events underlying tumour development will eventually aid in early detection and lead to improved treatment. We evaluated a large set of VHL-associated patients, searched for a clinical and radiologic signs of the disease. We succesfully performed a germ-line mutation analysis and characterised three patient groups, VHL, suspect VHL and sporadic, a germ-line mutation analysis revealed a 50% mutation rate only in the VHL groups, no sporadic or suspect cases displayed any mutation. We also utilized comparative genomic hybridization (CGH) to screen for DNA copy number changes in both sporadic and VHL-associated CHB. Our analysis revealed (27%) DNA copy number losses. The most common finding was loss of chromosomal arm 6q, seen in (23%) cases, No differences were noted between VHL-associated and sporadic tumours. Furthermore a loss of heterozygosity (LOH) study on chromosome 3p and 6q was done with the purpose to determine allele losses not observable by CGH, and to uncover the location of putative tumour suppressor genes important in CHB and PCC tumourigenesis. We identified loss of chromosome 6q and a minimal deleted area at 6q23-24 in CHBs. We also showed LOH at 6q23-24 in PCCs and identified the ZAC1 (6q24-25) as a candidate gene, ZAC1 is a maternally imprinted tumour suppressor gene with anti proliferative properties. To study further the role of ZAC inactivation in CHBs, we investigated LOH, promoter hypermethylation and expression status of the ZAC1 gene in mainly sporadic CHBs. Our LOH analysis revealed that the majority of the tumours with allele loss. The gene promoter methylation analysis similarly detected predominance of the methylated ZAC sequence in almost all tumours. Immunohistochemistry exhibited a strongly reduced expression of ZAC in stromal cells of all CHBs studied. Our current results indicate that the absence of the unmethylated, ZAC1 promoter sequence was highly concurrent with LOH for the ZAC1 region or 6q loss. This observation together with lack of ZAC expression, points to preferential loss of the non imprinted, expressed ZAC allele in CHB, in summary, our series of studies reveal a new chromosomal region 6q, emphasizes the importance of ZAC1 gene in the development of CHB and PCC, particularly in non-VHL associated cases.

Basement membrane and provisional matrix components (collagen type IV, laminins and von Willebrand factor) in rheumatoid arthritis and Sjögren s syndrome

The aim of this study was twofold- Firstly, to determine the composition of the type IV collagen which are the major components of the basement membrane (BM), in the synovial lining of the rheumatoid arthritis (RA) patient and in the BM in the labial salivary gland of the Sjögrens syndrome (SS) patient. Secondly, this thesis aimed to investigate the role of the BM component laminin α4 and laminin α5 in the migration of neutrophils from the blood vessels thorough the synovial lining layer into synovial fluid and the presence of vWF in the microvasculature of labial salivary gland in SS. Our studies showed that certain α chains type IV collagen are low in RA compared to control synovial linings, while laminin α5 exhibited a pattern of low expression regions at the synovial lining interface towards the joint cavity and fluid. Also, high numbers of macrophage-like lining cells containing MMP-9 were found in the lining. MMP-9 was also found in the synovial fluid. Collagen α1/2 (IV) mRNA was found to be present in high amount compared to the other α(IV) chains and also showed intense labelling in immunohistochemical staining in normal and SS patients. In healthy glands α5(IV) and α6(IV) chains were found to be continuous around ducts but discontinuous around acini. The α5(IV) and α6(IV) mRNAs were present in LSG explants and HSG cell line, while in SS these chains seemed to be absent or appear only in patches around the ductal BM and tended to be absent around acini in immunohistochemical staining, indicating that their synthesis and/or degradation seemed to be locally regulated around acinar cells. The provisional matrix component vWF serves as a marker of vascular damage. Microvasculature in SS showed signs of focal damage which in turn might impair arteriolar feeding, capillary transudation and venular drainage of blood. However, capillary density was not decreased but rather increased, perhaps as a result of angiogenesis compensatory to microvascular damage. Microvascular involvement of LSG may contribute to the pathogenesis of this syndrome. This twofold approach allows us to understand the intricate relation between the ECM components and the immunopathological changes that occur during the pathogenesis of these inflammatory rheumatic disease processes. Also notably this study highlights the importance of maintaining a healthy ECM to prevent the progression or possibly allow reversal of the disease to a considerable level. Furthermore, it can be speculated that a healthy BM could quarantine the inflamed region or in case of cancer cells barricade the movement of malignant cells thereby preventing further spread to the surrounding areas. This understanding can be further applied to design appropriate drugs which act specifically to maintain a proper BM/BM like intercellular matrix composition.

Dracocephalum moldavica L. and Melissa officinalis L. : Chemistry and Bioactivities Relevant in Alzheimer’s Disease Therapy

Oksidatiivisen stressin eli liiallisen reaktiivisten happiyhdisteiden määrän soluissa on jo pitkään arveltu olevan tärkeä Alzheimerin taudin kehittymiseen ja etenemiseen vaikuttava tekijä. Tämän vuoksi kiinnostus erilaisten antioksidanttien (yhdisteitä, jotka neutraloivat näitä happiradikaaleja soluissa) mahdollisia terapeuttisia ominaisuuksia Alzheimerin taudin hoidossa on tutkittu laajalti. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole vielä onnistuttu löytämään antioksidanttia, joka olisi hyödyksi Alzheimerin taudin hoidossa. Tämän vuoksi on tärkeää pyrkiä löytämään uusia antioksidanttien lähteitä sekä tutkia niistä löytyviä aktiivisia yhdisteitä. Kiinnostus luonnon antioksidantteja kohtaan on kasvanut voimakkaasti viime aikoina. Huomio on kiinnittynyt erityisesti aromaattisista sekä lääkekasveista löytyviin antioksidantteihin. Lamiaceae- perheeseen kuuluvia tuoksuampiaisyrttiä (Dracocephalum moldavica L.) ja sitruunamelissaa (Melissa officinalis L.) on käytetty Iranissa pitkään sekä ruoanlaitossa että lääkinnässä, minkä vuoksi näiden kasvien uutteiden antioksidanttisisältöä päätettiin analysoida käyttäen useaa erilaista in vitro- menetelmää. Näissä kokeissa ilmeni, että uutteilla oli useita antioksidanttisia vaikutuksia. Näistä antioksidanttisista vaikutuksista vastaavia yhdisteitä pyrittiin tunnistamaan käyttäen HPLC-PDA- tekniikkaa, minkä seurauksena niiden havaittiin sisältävän erilaisia polyfenoleita, kuten hydroksyloituneita bentsoeeni- ja cinnamamidihapon johdannaisia sekä flavonoideja. Kummankin kasvin uutteissa runsaimmin esiintynyt yhdiste oli rosmariinihappo. Sitruunamelissaa (M. officinalis) on käytetty antiikin ajoista alkaen kognitiivisten toimintojen häiriöiden hoidossa. Perustuen tietoon kasvin käytöstä perinteisessä lääkinnässä, sen tehoa Alzheimerin taudin hoidossa on tutkittu viime aikoina kliinisin kokein. Sitruunamelissan todettiinkin olevan hyödyksi lievää ja keskivaikeaa Alzheimeimerin tautia sairastavien potilaiden hoidossa. Väitöskirjan osanan olevasta kooste-artikkelista käy ilmi, että tutkimalla lääkekasvien ominaisuuksia voidaan saada arvokkaita suuntaa-antavia vihjeitä Alzheimerin taudin lääkehoidon kehittämiseen. Tämän perusteella päätettiinkin testatata myös sitruunamelissauutteen kykyä estää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) toimintaa, koska tämän entsyymin toiminna estämisen tiedetään olevan hyödyksi Alzheimerin taudin hoidossa. Uute kykeni estämään AChE:n toimintaa, minkä vuoksi uutteen sisältämiä komponentteja päätettiin tutkia terkemmin. Uute jaettiin erilaisiin fraktioihin käyttäen HPLC-menetelmää, minkä jälkeen testattiin jokaisen fraktion kykyä inhiboida AchE. Suurin osa fraktioista kykeni inhiboimaan AChE:n toimintaa selkeästi tehokkaammin, kuin raakauute. Kaikista tehokkainta fraktiota analysoitiin tarkemmin sen aktiivisten yhdisteiden tunnistamiseksi, minkä seurauksena sen sisältämät yhdisteet tunnistettiin cis ja trans-rosmariinihapoiksi. Tässä tutkimuksessa tunnistettujen yhdisteiden hyödyllisyyttä Alzheimerin taudin hoidossa tulisi seuraavaksi tutkia erilaisissa in vivo-malleissa. Lisäksi jäljellä olevien fraktioiden kemiallinen koostumus tulisi selvittää sekä antioksidanttiaktiivisuuden ja AChE:n toiminnan inhiboinnin välistä mahdollista yhteyttä tulisi tutkia tarkemmin. Tämä tutkimus osoittaa tuoksuampiasyrtin (D. moldavica) sekä sitruunamelissan (M. officinalis) sisältävän monenlaisia aktiivisia antioksidantteja. Lisäksi sitruunamelissan sisältämät yhdisteet kykenivät estämään asetyylikoliiniesteraasin (AchE) toimintaa. Nämä tulokset tukevat osaltaan väitöskirjan osana olevan kooste-artikkelin johtopäätöksiä, joiden mukaan etnofarmakologinen kasvitutkimus voi osoittautua erittäin hyödylliseksi kehitettäessä uutta lääkehoitoa Alzheimerin tautiin. Lisäksi tässä väitöskirjassa kuvattu tutkimus osoittaakin, että perinteisesti lääkekasvina käytettyä sitruunamelissaa voidaan mahdollisesti hyödyntää uusien Alzheimerin taudin hoitoon käytettävien lääkkeiden kehityksessä.

Da hatte das Pferd die Nüstern voll. Gebrauch und Funktion von Phraseologie im Kinderbuch : Untersuchungen zu Erich Kästner und anderen Autoren

Da hatte das Pferd die Nüstern voll. Gebrauch und Funktion von Phraseologie im Kinderbuch. Untersuchungen zu Erich Kästner und anderen Autoren. [Da hatte das Pferd die Nüstern voll. Fraseologian käyttö ja tehtävä lastenkirjallisuudessa. Tutkimuksia Erich Kästnerin ja muiden kirjailijoiden tuotannossa.] Usein oletetaan, että idiomit ovat lapsille vaikeita ymmärtää, koska niiden merkitystä ei voi kokonaisuudessaan johtaa rakenteeseen kuuluvien yksittäisten sanojen merkityksestä. Silti lastenkirjallisuudessa idiomeja käytetään paljon ja monessa eri tehtävässä. Tässä tutkimuksessa tarkistetaan fraseologian (idiomien ja sanalaskujen) käytön koko skaala saksankielisessä lastenkirjallisuudessa Erich Kästnerin (1899-1976) klassikoista tähän päivään asti. Kolmen eri korpuksen avulla (905 idiomiesimerkkiä kuudesta Kästnerin lastenkirjasta, 333 idiomia kahdesta Kästnerin aikuisromaanista ja 580 esimerkkiä kuudesta eri kirjailijoiden kirjoittamasta lastenkirjasta) pyritään vastamaan mm. seuraaviin kysymyksiin: Kuinka paljon ja minkälaisia idiomeja teksteissä käytetään? Miten idiomit sijoitetaan teksteihin, minkälaisia suhteita kontekstiin rakentuu? Millaisia eroavaisuuksia idiomien käytössä on havaittavissa ensinnäkin saman kirjailijan (Kästnerin) lastenkirjojen ja aikuisille tarkoitettujen kirjojen välillä sekä toisaalta eri kirjailijoiden kirjoittamien lastenkirjojen välillä? Tutkimuksesta käy ilmi, että idiomien käyttö vaihtelee lastenkirjallisuudessa ensisijaisesti kirjailijoittain, joka näkyy erilaisten ’fraseologisten profiilien’ esiintyminä. Parafraasien käyttö (idiomin rinnalle asetetaan synonyyminen ei-idiomaattinen ilmaisu) on varsin yleistä kaikissa tutkituissa lastenkirjoissa. Kästnerin lastenkirjoissa parafraasin käyttö on selvästi yleisempää kuin aikuisromaaneissa. Näyttää siltä, että lastenkirjallisuudessa siis tietoisesti tai tiedostumatta otetaan huomioon lasten rajoitettu fraseologinen kompetenssi.

Das Übersetzen von Texten der Musikgattung Lied : am Beispiel von zehn Liedern aus dem Zyklus Winterreise von Franz Schubert und deren Übersetzungen

Tämän pro gradu -tutkielman tarkoituksena on edistää ja kehittää saksalaisen liedmusiikin suomennosten tutkimusta. Tutkimusaineistona on käytetty kymmentä laulua Franz Schubertin säveltämästä laulusarjasta Winterreise (1827), joka pohjautuu Wilhelm Müllerin runoihin, ja Kyllikki Solanterän suomennoksia (1960) kyseisistä lauluista. Lähtökohtana oli lähtökielinen teksti, johon suomennosta verrattiin. Hypoteesina oli, että tavulukujen merkitys liedmusiikin kääntämisessä on suurempi kuin muiden lingvististen tai semanttisten ominaisuuksien, koska musiikki ja nuotit asettavat tiukat rajat käännökselle, eikä kääntäjä voi muuttaa kappaleen musiikillista rakennetta. Sanatarkan käännöksen sijaan kääntäjän tulee pyrkiä säilyttämään kappaleen semanttinen sisältö ja tunnelma riimejä unohtamatta. Aluksi kerrotaan taustatietoja säveltäjästä, sanoittajasta, teoksesta, liedmusiikista ja kääntäjästä. Teoriaosiossa kartoitetaan, mihin kategorioihin liedtekstien kääntäminen voidaan luokitella kuuluvaksi. Analyysi pohjautuu Wittbrodtin luokitteluun (1995). Teoriaosiossa käsitellään myös ekvivalenssia, adekvaattisuutta, näennäiskäännöksiä, tyyliä, uskollisuutta alkuperäisteokselle, vapaan kääntämisen rajoja ja käännösvirheitä tutkittavasta materiaalista valikoitujen esimerkkien pohjalta. Esimerkkejä edeltää aina teoriaosuus. Varsinainen vertailuosio, jossa vertaillaan lähtö- ja kohdetekstejä, on jaettu kuuteen osioon: säe- ja säkeistöluvut, sanaluvut, tavuluvut, kirjaimien poisjättö, suorat ja epäsuorat kysymykset sekä kappaleiden nimet. Sana- ja tavulukujen eroavaisuuksista esitetään myös taulukot. Sana- ja tavulukujen kohdalla pohditaan, mistä erot johtuvat. Kaiken kaikkiaan pohditaan myös, ovatko käännösratkaisut onnistuneita, ja miten kääntäjä on niihin päätynyt. Laulettavuutta käsittelevässä osiossa esitetään ensin aikaisempia pohdintoja ja tutkimustuloksia kyseisestä aiheesta. Lopuksi teen Mannilan Blueprint-metodin (2005) mukaiset testit. Metriikkatestin teen esimerkinomaisesti yhdelle säkeistölle ja musikaalisen testin teen kaikille kymmenelle laululle. Musikaalisessa testissä analysoidaan tarkemmin lähtökielisiä säkeitä ja niiden suomenkielisiä vastineita, joiden tavuluvut eroavat toisistaan. Loppupäätelmiä edeltävässä luvussa esitetään vielä suomalaisen lauluntekijän ajatuksia sanoittamisesta. Hypoteesi tavuluvuista osoittautui oikeaksi. 146 säkeestä vain viidessä eivät lähtö- ja kohdetekstin tavuluvut olleet identtiset, mikä todistaa sen, että kääntäjä pyrkii säilyttämään kappaleen rytmin. Kääntäjä on myös säilyttänyt kappaleiden riimit, mikä vaikuttaa osaltaan rytmin säilymiseen. Sanalukujen kohdalla taas vain 16 säkeellä oli identtiset sanaluvut, mikä kertoo siitä, että niitä tärkeämpää on säilyttää kappaleen semanttinen sisältö ja tunnelma. Käännösten voidaan katsoa kuuluvan useaan kategoriaan. Kappaleiden käännökset ovat suurimmalta osin ekvivalentteja, mutta osittain ne voidaan luokitella näennäiskäännöksiksi. Tyyli ei ole säilynyt virheettömänä aivan jokaisessa käännöksessä, mutta yhtään kääntäjän puutteellisesta kieli- tai kääntämistaidosta johtuvaa käännösvirhettä kappaleissa ei ole. Suomentaja ei ole tuottanut yhtään täydellisen sanatarkkaa käännöstä, vaikka leksikaalinen ero on osittain vain hiuksenhieno. Tämä osoittaa sen, että vapaan kääntämisen aste on liedmusiikin suomennoksissa suhteellisen korkea. Kaiken kaikkiaan Solanterän käännöksiä voi pitää suhteellisen onnistuneina.

Übersetzen beim Lernen von Fremdsprachen : Übersetzungsaufgaben der Fremdsprache Deutsch im Lernmaterial und in der Abiturprüfung der finnischen gymnasialen Oberstufe

Pro gradu -tutkielmani käsittelee kääntämistä vieraan kielen opetuksessa nykyään sekä kääntämisen ja käännöstieteen mahdollisuuksia vieraan kielen opetuksen kehittämiseen. Aihe on mielenkiintoinen, sillä siitä ei juurikaan ole tutkimusta, sekä se on myös yhteiskunnallisesti merkittävä. Ennen kaikkea työn on tarkoitus toimia keskustelunavauksen tälle aihepiirille. Materiaalina on käytetty lukion saksan kielen oppimateriaaleja Weitere Wege (A1-kieli), Neue Adresse (B2-kieli) ja Kurz und gut (B3-kieli) sekä saksan ylioppilastutkintoja vuosilta 1998-2005 (sekä pitkä että lyhyt saksa), jotka yhdessä edustavat tämän hetkistä lukion saksan kielen opetusta. Koska lukion oppimateriaalit ja ylioppilastutkinnot eivät ainakaan päällisin puolin eroa eri vieraiden kielten välillä toisistaan, koskevat päätelmät kattavasti koko lukion vieraan kielten opetusta. Materiaalia ja vieraan kielten opetusta tutkitaan tässä työssä pääasiallisesti tehtävien kautta. Oppimateriaalin tehtävät on kategorisoitu yhdeksään tehtävätyyppiin, joista 'kääntäminen' on yksi. Muut tehtävätyypit ovat 'ääneenlukeminen ja ääntäminen', 'maantuntemus ja kulttuuri', 'luetunymmärätäminen', 'kuullunymmärtäminen', 'tekstintuottaminen', 'suulliset harjoitukset', 'sanasto' sekä 'kielioppi ja rakenne'. Ylioppilastutkinnoissa esiintyvät tehtävätyypit 'luetunymmärätäminen', 'kuullunymmärtäminen', 'tekstintuottaminen' sekä 'kielioppi ja rakenne', eikä käännöstehtäviä ole tutkituissa kokeissa lainkaan. Oppimateriaalin ja ylioppilastutkinnon tehtäviin liittyen esitetään kvantitatiivisia tuloksia sekä anlysoidaan niiden kautta vieraan kielen opetuksen nykytilaa. Pääasiallinen analyysi keskittyy käännöstehtävien kvalitatiiviseen tutkimiseen, joilloin voidaan todeta, että nämä tehtävät edustavat oikeastaan merkkien kääntämistä, eivät merkityksen kääntämistä. Nämä käännöstehtävät ovat sisällöiltään luetun ymmärtämisen, tekstintuottamisen, sanaston sekä kieliopin ja rakenteen tehtäviä, eikä niillä ole mitään tekemistä kääntämisen kanssa nykypäivän käännöstieteellisessä merkityksessä. Siten kääntäminen käännösmielessä voisi tarjota vieraan kielen opetukselle uuden oppimismetodin, jossa ennen kaikkea kulttuurien välisen viestinnän aspektit olisivat huomioitu. Kääntämiseen liittyvistä osataidoista, mm. tutkimis- ja analyysitaidoista, voisi olla etua kielten opetukselle tulevaisuudessa.

Non-reductive Physicalism, Irreducibility of the Mental and the Problem of Mental Causation : A study of Donald Davidson's and Georg Henrik von Wright's positions in the philosophy of mind

In this study I consider what kind of perspective on the mind body problem is taken and can be taken by a philosophical position called non-reductive physicalism. Many positions fall under this label. The form of non-reductive physicalism which I discuss is in essential respects the position taken by Donald Davidson (1917-2003) and Georg Henrik von Wright (1916-2003). I defend their positions and discuss the unrecognized similarities between their views. Non-reductive physicalism combines two theses: (a) Everything that exists is physical; (b) Mental phenomena cannot be reduced to the states of the brain. This means that according to non-reductive physicalism the mental aspect of humans (be it a soul, mind, or spirit) is an irreducible part of the human condition. Also Davidson and von Wright claim that, in some important sense, the mental aspect of a human being does not reduce to the physical aspect, that there is a gap between these aspects that cannot be closed. I claim that their arguments for this conclusion are convincing. I also argue that whereas von Wright and Davidson give interesting arguments for the irreducibility of the mental, their physicalism is unwarranted. These philosophers do not give good reasons for believing that reality is thoroughly physical. Notwithstanding the materialistic consensus in the contemporary philosophy of mind the ontology of mind is still an uncharted territory where real breakthroughs are not to be expected until a radically new ontological position is developed. The third main claim of this work is that the problem of mental causation cannot be solved from the Davidsonian - von Wrightian perspective. The problem of mental causation is the problem of how mental phenomena like beliefs can cause physical movements of the body. As I see it, the essential point of non-reductive physicalism - the irreducibility of the mental - and the problem of mental causation are closely related. If mental phenomena do not reduce to causally effective states of the brain, then what justifies the belief that mental phenomena have causal powers? If mental causes do not reduce to physical causes, then how to tell when - or whether - the mental causes in terms of which human actions are explained are actually effective? I argue that this - how to decide when mental causes really are effective - is the real problem of mental causation. The motivation to explore and defend a non-reductive position stems from the belief that reductive physicalism leads to serious ethical problems. My claim is that Davidson's and von Wright's ultimate reason to defend a non-reductive view comes back to their belief that a reductive understanding of human nature would be a narrow and possibly harmful perspective. The final conclusion of my thesis is that von Wright's and Davidson's positions provide a starting point from which the current scientistic philosophy of mind can be critically further explored in the future.

Wipert von Blücher und Finnland : Alternativpolitik und Diplomatie im 'Dritten Reich'

This dissertation explores the role of the German minister to Helsinki, Wipert von Blücher (1883-1963), within the German-Finnish relations of the late 1930s and the Second World War. Blücher was a key figure – and certainly one of the constants – within German Finland policy and the complex international diplomacy surrounding Finland. Despite representing Hitler’s Germany, he was not a National Socialist in the narrower sense of the term, but a conservative civil servant in the Wilhelmine tradition of the German foreign service. Along with a significant number of career diplomats, Blücher attempted to restrict National Socialist influence on the exercise of German foreign policy, whilst successfully negotiating a modus vivendi with the new regime. The study of his political biography in the Third Reich hence provides a highly representative example of how the traditional élites of Germany were caught in an cycle of conformity and, albeit tacit, opposition. Above all, however, the biographical study of Blücher and his behaviour offers an hitherto unexplored approach to the history of the German-Finnish relations. His unusually long tenure in Helsinki covered the period leading up to the so-called Winter War, which left Blücher severely distraught by Berlin’s effectively pro-Soviet neutrality and brought him close to resigning his post. It further extended to the German-Finnish rapprochement of 1940/41 and the military cooperation of both countries from mid-1941 to 1944. Throughout, Blücher developed a diverse and ambitious set of policy schemes, largely rooted in the tradition of Wilhelmine foreign policy. In their moderation and commonsensical realism, his designs – indeed his entire conception of foreign policy – clashed with the foreign political and ideological premises of the National Socialist regime. In its theoretical grounding, the analysis of Blücher’s political schemes is built on the concept of alternative policy and indebted to A.J.P. Taylor’s definition of dissent in foreign policy. It furthermore rests upon the assumption, introduced by Wolfgang Michalka, that National Socialist foreign policy was dominated by a plurality of rival conceptions, players, and institutions competing for Hitler’s favour (‘Konzeptionen-Pluralismus’). Although primarily a study in the history of international relations, my research has substantially benefited from more recent developments within cultural history, particularly research on nobility and élites, and the renewed focus on autobiography and conceptions of the self. On an abstract level, the thesis touches upon some of the basic components of German politics, political culture, and foreign policy in the first half of the 20th century: national belonging and conflicting loyalties, self-perception and representation, élites and their management of power, the modern history of German conservatism, the nature and practice of diplomacy, and, finally, the intricate relationship between the ethics of the professional civil service and absolute moral principles. Against this backdrop, the examination of Blücher’s role both within Finnish politics and the foreign policy of the Third Reich highlights the biographical dimension of the German-Finnish relationships, while fathoming the determinants of individual human agency in the process.

Pain in juvenile idiopathic arthritis : parents and children as agents of disease management

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a severe childhood disease usually characterized by long-term morbidity, unpredictable course, pain, and limitations in daily activities and social participation. The disease affects not only the child but also the whole family. The family is expected to adhere to an often very laborious regimen over a long period of time. However, the parental role is incoherently conceptualized in the research field. Pain in JIA is of somatic origin, but psychosocial factors, such as mood and self-efficacy, are critical in the perception of pain and in its impact on functioning. This study examined the factors correlating and possibly explaining pain in JIA, with a special emphasis on the mutual relations between parent- and patient-driven variables. In this patient series pain was not associated with the disease activity. The degree of pain was on average fairly low in children with JIA. When the children were clustered according to age, anxiety and depression, four distinguishable cluster groups significantly associated with pain emerged. One of the groups was described by concept vulnerability because of unfavorable variable associations. Parental depressive and anxiety symptoms accompanied by illness management had a predictive power in discriminating groups of children with varying distress levels. The parent’s and child’s perception of a child’s functional capability, distress, and somatic self-efficacy had independent explanatory power predicting the child’s pain. Of special interest in the current study was self-efficacy, which refers to the belief of an individual that he/she has the ability to engage in the behavior required for tackling the disease. In children with JIA, strong self-efficacy was related to lower levels of pain, depressive symptoms and trait anxiety. This suggests strengthening a child’s sense of self-efficacy, when helping the child to cope with his or her disease. Pain experienced by a child with JIA needs to be viewed in a multidimensional bio-psycho-social context that covers biological, environmental and cognitive behavioral mechanisms. The relations between the parent-child variables are complex and affect pain both directly and indirectly. Developing pain-treatment modalities that recognize the family as a system is also warranted.

Semantic Fluency in Mild and Moderate Alzheimer's Disease

Alzheimer's disease (AD) is characterized by an impairment of the semantic memory responsible for processing meaning-related knowledge. This study was aimed at examining how Finnish-speaking healthy elderly subjects (n = 30) and mildly (n=20) and moderately (n = 20) demented AD patients utilize semantic knowledge to performa semantic fluency task, a method of studying semantic memory. In this task subjects are typically given 60 seconds to generate words belonging to the semantic category of animals. Successful task performance requires fast retrieval of subcategory exemplars in clusters (e.g., farm animals: 'cow', 'horse', 'sheep') and switching between subcategories (e.g., pets, water animals, birds, rodents). In this study, thescope of the task was extended to cover various noun and verb categories. The results indicated that, compared with normal controls, both mildly and moderately demented AD patients showed reduced word production, limited clustering and switching, narrowed semantic space, and an increase in errors, particularly perseverations. However, the size of the clusters, the proportion of clustered words, and the frequency and prototypicality of words remained relatively similar across the subject groups. Although the moderately demented patients showed a poor eroverall performance than the mildly demented patients in the individual categories, the error analysis appeared unaffected by the severity of AD. The results indicate a semantically rather coherent performance but less specific, effective, and flexible functioning of the semantic memory in mild and moderate AD patients. The findings are discussed in relation to recent theories of word production and semantic representation. Keywords: semantic fluency, clustering, switching, semantic category, nouns, verbs, Alzheimer's disease

Impulsivity, health-related behaviour and disease : A prospective study

In clinical settings impulsivity refers to a symptom of psychiatric disorder, but nonclinically oriented research treats impulsivity as a personality and temperament dimension. This prospective study examined whether impulsivity predicts adverse health-related behaviour and increased risk of health problems in a large, nonclinical sample of 5433 subjects working in 12 Finnish hospitals. The data were collected using two questionnaire surveys at a 2-year interval. After controlling for alcohol use at baseline, higher impulsivity predicted increased alcohol consumption at follow-up in both genders (p < .01) and was associated with increased likelihood of becoming a heavy drinker or taking up smoking (p < .05). Impulsivity also predicted an increased number of cigarettes smoked per day in the follow-up among women (p < .001), but not among men, although adjustment for the number of cigarettes smoked at baseline attenuated these associations (p = .08 for women). In men, higher impulsivity was associated with shorter sleep duration and waking up several times per night independent of baseline characteristics (p < .01), whereas in women, higher impulsivity predicted difficulty in falling asleep and waking up feeling tired after the usual amount of sleep (p < .05). In women, these associations became nonsignificant after adjustment for pre-existing somatic and psychiatric diseases. Finally, higher impulsivity was associated with an increased 2-year incidence of physician-diagnosed peptic ulcer disease (adjusted odds ratio (OR) = 2.42, 95% confidence interval (CI) = 1.21 - 4.82) and onset of depression (OR = 1.95, 95% CI = 1.28 - 2.97) after adjustment for a variety of baseline covariates. In conclusion, this study shows that in a nonclinical population, impulsivity appears to be a risk factor for various unhealthy behaviour and health problems.

Neural stem cell characteristics affected by oncogenic pathways and in a human motoneuron disease

Neural stem cell characteristics affected by oncogenic pathways and in a human motoneuron disease Stem cells provide the self-renewing cell pool for developing or regenerating organs. The mechanisms underlying the decisions of a stem or progenitor cell to either self-renew and maintain multipotentiality or alternatively to differentiate are incompletely understood. In this thesis work, I have approached this question by investigating the role of the proto-oncogene Myc in the regulatory functions of neural progenitor cell (NPC) self-renewal, proliferation and differentiation. By using a retroviral transduction technique to create overexpression models in embryonic NPCs cultured as neurospheres, I show that activated levels of Myc increase NPC self-renewal. Furthermore, several mechanisms that regulate the activity of Myc were identified. Myc induced self-renewal is signalled through binding to the transcription factor Miz-1 as shown by the inhibited capacity of a Myc mutant (MycV394D), deficient in binding to Miz-1, to increase self-renewal in NPCs. Furthermore, overexpression of the newly identified proto-oncogene CIP2A recapitulates the effects of Myc overexpression in NPCs. Also the expression levels and in vivo expression patterns of Myc and CIP2A were linked together. CIP2A stabilizes Myc protein levels in several cancer types by inhibiting its degradation and our results suggest the same function for CIP2A in NPCs. Our results also support the conception of self-renewal and proliferation being two separately regulated cellular functions. Finally, I suggest that Myc regulates NPC self-renewal by influencing the way stem and progenitor cells react to the environmental cues that normally dictate the cellular identity of tissues containing self-renewing cells. Neurosphere cultures were also utilised in order to characterise functional defects in a human disease. Neural stem cell cultures obtained post-mortem from foetuses of lethal congenital contracture syndrome (LCCS) were used to reveal possible cell autonomous differentiation defects of patient NPCs. However, LCCS derived NPCs were able to differentiate normally in vitro although several transcriptional differences were identified by using microarray analysis. Proliferation rate of the patient NPCs was also increased as compared to NPCs of age-matched control foetuses.